Анионный канал с регулируемым объемом - Volume-regulated anion channel

Базовая схема VRAC в RVD.
Основная роль VRAC в RVD и клеточном апоптозе. Эта модель является упрощенной, поскольку она не учитывает различные белковые субъединицы LRRC8, которые составляют VRAC. Это было установлено Planells-Cases et al. этот различный состав субъединиц учитывает специфичность VRAC (2015). Этот показанный процесс предназначен для RVD, но VRAC также активен в наблюдаемом сжатии клеток, которое происходит перед апоптозом за счет того же высвобождения анионов и органических осмолитов.

Анионные каналы с регулируемым объемом (VRAC) имеют решающее значение для регулирования размера клеток за счет транспортировки ионов хлорида и различных органических осмолиты, Такие как таурин или же глутамат, через плазматическая мембрана,[1] и это не единственная функция, с которой связаны эти каналы. Некоторые исследования также показали, что VRAC также могут быть водопроницаемыми.[2]

Регулирование объема клеток необходимо не только для предотвращения набухания или усадки, вызванных изменением окружающей среды клетки, но и на всех этапах жизни клетки. Изменение объема клетки, будь то набухание или сжатие, обычно происходит без серьезных изменений, таких как внедрение экзоцитов или извлечение эндоцитов плазматической мембраны.[1] Напротив, регулирование объема в основном происходит за счет транспорта калия, натрия, хлорида и органических веществ. осмолиты через мембрану.[1] Разветвления клеток, неспособных регулировать размер своего объема по отношению к окружающей среде, велики, поскольку набухание приводит к лизис, а сокращение в конечном итоге приводит от обезвоживания к апоптоз.[3] Конкретная роль, которую VRACs играют в регуляции клеточного объема, - это регуляторное уменьшение объема (RVD) клеток.[1]

Исследования VRACs привели некоторых к выводу, что они широко экспрессируются в клетках млекопитающих и даже могут экспрессироваться повсеместно.[4] Также было показано, что VRAC участвуют в фундаментальных клеточных процессах, помимо основной регуляции объема, таких как распространение клеток, миграция, и апоптоз.[5][6]

Устройство и механизм

Хотя научное сообщество давно знает о VRAC,[7] только недавно был открыт молекулярный состав каналов. Они состоят из LRRC8 белок гетеромеры, из которых существует пять вариаций.[8] Однако специфический состав LRRC8A, LRRC8B, LRRC8C, LRRC8D, и LRRC8E необходимые для правильного функционирования VRAC неизвестны. Один только LRRC8A может образовывать гексамерный VRAC, для которого структура cyro-EM была определена в его версиях для мышей и людей.[9][10][11]

Исследования также показали, что вариации в составе субъединиц приводят к вариациям в способности VRAC транспортировать определенные метаболиты.[12] Например, субъединица LRRC8D участие в составе VRAC было тесно связано с транспортировкой таурин вместе со специфическими противораковыми препаратами.[12] Благодаря таким экспериментам мы знаем, что белки LRRC8, вероятно, также создают поры VRAC.

Что касается механизма действия VRAC, недавние исследования показали, что они активируются, когда происходит снижение внутриклеточной ионной силы, что означает, что VRAC могут также действовать как сенсоры, а также влиять на регуляцию клеточного объема.[13] Однако исследователи не смогли найти никаких внутриклеточных сигнальных механизмов, которые играют доминирующую роль в активации VRAC.[3]

Трансмембранная часть белков LRRC8 аналогична таковой в Паннексины.[14]

Роли в нейронах

VRAC имеют решающее значение для транспортировки не только хлоридов, но и таурин, глутамат, и аспартат.[3][1] Эти органические осмолиты важны не только для регуляции клеточного объема, поскольку они также очень важны для внеклеточной передачи сигналов. Чтобы подготовить почву для роли VRAC во внеклеточной передаче сигналов, мы должны обсудить некоторые последствия того, что высвобождение глутамат и таурин от VRACs на окружающих нейроны соответственно.

За глутамат, когда возбуждающий нейротрансмиттеры освобождаются и активируют каналы на окружающих нейроны, это приводит к сверхактивной деполяризации и увеличению количества ионов кальция и, в конечном итоге, клеточного апоптоз.[3] Это обычно называется эксайтотоксичностью и обычно приводит к набуханию нейронов.[6] Выпуск органических осмолиты в ответ на это набухание и приток ионов, скорее всего, помогает предотвратить нейрон от разрыва, поскольку высвобождение неорганических соединений из клетки было связано только с уменьшением клеточного объема примерно на 20-30%.[15] Тем не менее, помимо предотвращения лизис для нейрона высвобождение таурин и глутамат также продолжит распространение эксайтотоксичность влияние на соседние нейроны. Наиболее важные клетки для изучения роли VRAC и их реакции на эксайтотоксичность находятся астроциты. Это связано с их ролью как сторонников нейронной коммуникации в головном мозге, тем фактом, что они, как было доказано, содержат VRAC, и тем фактом, что они были обнаружены в опухшем состоянии в ответ на патологии, связанные с эксайтотоксичность.[3] Как мы заявляли, усиление стимуляции нейрона приводит к эксайтотоксичность, и глутамат один из нейротрансмиттеры что в избытке может вызвать этот нейрональный ответ. Есть много патологий, связанных с этим клеточным ответом, в том числе: Инсульт и гипогликемия среди прочего.[16] Например, несколько исследований показали, что астроциты активация клеточного VRAC может быть связана с увеличением количества таких веществ, как АТФ.[17] Эксперименты показали, что ингибиторы VRAC способны снижать высвобождение возбуждающих веществ при инсульте. нейротрансмиттеры в головном мозге;[6] это означает, что VRAC, вероятно, активируются увеличением клеточного АТФ и других молекул в астроциты, и выпуск глутамат этими клетками вызывает нейроны вокруг них, чтобы стать деполяризованным, увеличить концентрацию ионов кальция и подвергнуться апоптоз.[6]

Другой органический осмолит связанные с VRAC, таурин, также выполняет множество внеклеточных сигнальных функций. В частности, считается, что выпуск таурин из глия by VRACs связан с регуляцией системного объема в осмосенсорном супраоптическом ядре (SON).[18] Сначала исследователи думали, что нейроны обнаруженные в SON, не могут пройти RVD, но позже было обнаружено, что они в конечном итоге развивают ток хлорид-ионов через определенное время.[18] Астроциты были снова изучены в связи с этим открытием, и они обнаружили, что клетки легко реагируют на гипертонический среда, выпуская таурин через каналы, подобные VRAC.[18] В свою очередь, таурин активирует хлоридные каналы глицинового рецептора на соседних нейронах SON, что заставляет их гиперполяризовать.[18] Поскольку нейроны SON сжимаются и деполяризуются в гипертонический среда,[18] это взаимодействие между астроциты действует как ингибитор секреции вазопрессин пользователя SON.

На основании этих исследований роли VRAC в обоих эксайтотоксичность условий и регуляции осмочувствительного супраоптического ядра (SON), есть большое значение для фактического влияния этого канала на повседневную нейронную активность. Вероятно, что VRAC играют большую роль в регуляции нейронов; однако исследователям трудно сузить диапазон их эффектов. Еще один важный аспект нейроны Следует иметь в виду, что котранспортеры хлорида калия (KCC) - это другие белки, которые также являются частью процесса RVD и активируются, когда клетки подвергаются набуханию.[3][1] Это важно иметь в виду, потому что VRAC - не единственные присутствующие молекулы, которые помогают в регулировании объема клеток, и недавние исследования показали, что вероятность того, что эти два канала работают совместно, высока.[3]

Медицинские связи

В дополнение к связям, представленным в обсуждении многих ролей VRAC в нейроны, исследования показали, что сокращение клеток в значительной степени предшествует их гибели (известному как AVD - уменьшение апоптического объема),[19] и были исследования, которые показали, что VRAC играют роль в этом процессе.[5] Вполне вероятно, что ингибирование сжатия клеток связано с ингибиторами VRAC или с общим нарушением белков LRRC8.[5][19] Это ингибирование или нарушение в конечном итоге приводит к подавлению лекарственно-индуцированного апоптоз. Следовательно, VRAC могут играть роль в лекарственной устойчивости при определенных типах рака.

Родственные гены

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Jentsch TJ (май 2016 г.). «VRAC и другие ионные каналы и переносчики в регуляции объема клеток и за его пределами». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 17 (5): 293–307. Дои:10.1038 / nrm.2016.29. PMID  27033257.
  2. ^ Нилиус Б. (январь 2004 г.). "Является ли анионный канал VRAC с регулируемым объемом" водопроницаемым "каналом?". Нейрохимические исследования. 29 (1): 3–8. Дои:10.1023 / B: NERE.0000010430.23137.be. PMID  14992260.
  3. ^ а б c d е ж грамм Монгин А.А. (март 2016 г.). «Анионный канал с регулируемым объемом - заклятый враг в мозгу». Pflügers Archiv. 468 (3): 421–41. Дои:10.1007 / s00424-015-1765-6. ЧВК  4752865. PMID  26620797.
  4. ^ Нилиус Б., Серер Дж., Виана Ф., Де Греф С., Рэймакерс Л., Эггермонт Дж., Друкманс Дж. (Октябрь 1994 г.). «Объемно-активированные токи Cl- в различных типах невозбудимых клеток млекопитающих». Pflügers Archiv. 428 (3–4): 364–71. Дои:10.1007 / BF00724520. PMID  7816559.
  5. ^ а б c Эггермонт Дж, Труэ Д., Картонная коробка I, Нилиус Б. (декабрь 2001 г.). «Функционирование клеток и контроль анионных каналов с регулируемым объемом». Биохимия и биофизика клетки. 35 (3): 263–74. Дои:10.1385 / CBB: 35: 3: 263. PMID  11894846.
  6. ^ а б c d Иноуэ Х., Окада Й. (февраль 2007 г.). «Роль объемно-чувствительного хлоридного канала в эксайтотоксическом повреждении нейронов». Журнал неврологии. 27 (6): 1445–55. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4694-06.2007. ЧВК  6673589. PMID  17287519.
  7. ^ Нилиус Б., Эггермонт Дж., Воетс Т., Буйсе Дж., Манолопулос В., Дроогманс Дж. (1997). «Свойства регулируемых по объему анионных каналов в клетках млекопитающих». Прогресс в биофизике и молекулярной биологии. 68 (1): 69–119. Дои:10.1016 / S0079-6107 (97) 00021-7. PMID  9481145.
  8. ^ Voss FK, Ullrich F, Münch J, Lazarow K, Lutter D, Mah N, Andrade-Navarro MA, von Kries JP, Stauber T, Jentsch TJ (май 2014 г.). «Идентификация гетеромеров LRRC8 как важного компонента регулируемого по объему анионного канала VRAC» (PDF). Наука. 344 (6184): 634–8. Bibcode:2014Наука ... 344..634V. Дои:10.1126 / science.1252826. PMID  24790029.
  9. ^ Денека, Д; Савицкая, М; Лам, АКМ; Паулино, C; Дутцлер, Р. (июнь 2018 г.). «Структура регулируемого по объему анионного канала семейства LRRC8». Природа. 558 (7709): 254–259. Bibcode:2018Натура.558..254D. Дои:10.1038 / s41586-018-0134-у. PMID  29769723.
  10. ^ Kefauver, JM; Саотомэ, К; Дубин А.Е .; Pallesen, J; Коттрелл, Калифорния; Cahalan, SM; Цю, Z; Hong, G; Кроули, CS; Whitwam, T; Ли, WH; Уорд, AB; Патапутян, А (10 августа 2018 г.). «Структура анионного канала человека с регулируемым объемом». eLife. 7. Дои:10.7554 / eLife.38461. ЧВК  6086657. PMID  30095067.
  11. ^ Kasuya, G; Накане, Т; Ёкояма, Т; Цзя, Y; Иноуэ, М; Ватанабэ, К. Накамура, Р. Нисидзава, Т; Кусакидзако, Т; Цуцуми, А; Янагисава, H; Dohmae, N; Хаттори, М; Ichijo, H; Ян, З; Киккава, М; Широузу, М; Ishitani, R; Нуреки, О (сентябрь 2018 г.). "Крио-ЭМ структуры регулируемого объема анионного канала человека LRRC8". Структурная и молекулярная биология природы. 25 (9): 797–804. Дои:10.1038 / с41594-018-0109-6. PMID  30127360.
  12. ^ а б Planells-Cases R, Lutter D, Guyader C, Gerhards NM, Ullrich F, Elger DA, Kucukosmanoglu A, Xu G, Voss FK, Reincke SM, Stauber T, Blomen VA, Vis DJ, Wessels LF, Brummelkamp TR, Borst P, Роттенберг С., Йенч Т.Дж. (декабрь 2015 г.). «Субъединичный состав каналов VRAC определяет субстратную специфичность и клеточную устойчивость к противораковым препаратам на основе Pt». Журнал EMBO. 34 (24): 2993–3008. Дои:10.15252 / embj.201592409. ЧВК  4687416. PMID  26530471.
  13. ^ Love L (ноябрь 1977 г.). «Окно просмотра». Медицинский журнал Иллинойса. 152 (5): 5298–5303. PMID  21858.
  14. ^ Abascal, F; Зардоя, Р. (июль 2012). «Белки LRRC8 имеют общего предка с паннексинами и могут образовывать гексамерные каналы, участвующие в межклеточной коммуникации». BioEssays: новости и обзоры в области молекулярной, клеточной биологии и биологии развития. 34 (7): 551–60. Дои:10.1002 / bies.201100173. HDL:10261/124027. PMID  22532330.
  15. ^ Модель MA (март 2014 г.). «Возможные причины уменьшения апоптотического объема: попытка количественного обзора». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 306 (5): C417–24. Дои:10.1152 / ajpcell.00328.2013. PMID  24196536.
  16. ^ Цой DW (октябрь 1988 г.). «Нейротоксичность глутамата и заболевания нервной системы». Нейрон. 1 (8): 623–34. Дои:10.1016/0896-6273(88)90162-6. PMID  2908446.
  17. ^ Hyzinski-García MC, Рудковская А., Монгин А.А. (ноябрь 2014 г.). «Белок LRRC8A незаменим для активированного набуханием и АТФ-индуцированного высвобождения возбуждающих аминокислот в астроцитах крыс». Журнал физиологии. 592 (22): 4855–62. Дои:10.1113 / jphysiol.2014.278887. ЧВК  4259531. PMID  25172945.
  18. ^ а б c d е Кац Р.С., Бейкер Д.Х. (сентябрь 1975 г.). «Токсичность метионина у цыплят: последствия для питания и метаболизма». Журнал питания. 105 (9): 1168–75. Дои:10.1111 / j.1469-7793.1997.609bj.x. ЧВК  1159532. PMID  9279812.
  19. ^ а б Маэно Э, Ишизаки Ю., Канасеки Т., Хазама А., Окада Ю. (август 2000 г.). «Уменьшение нормотонических клеток из-за нарушения регуляции объема является ранней предпосылкой апоптоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (17): 9487–92. Дои:10.1073 / pnas.140216197. ЧВК  16891. PMID  10900263.