Атропоизомер - Atropisomer

Атропоизомеры 6,6'-динитро-2,2'-дифеновой кислоты были впервые экспериментально описаны Кристи и Кеннером (1922).

Атропоизомеры находятся стереоизомеры возникающий из-за затрудненного вращения вокруг одинарная облигация, куда энергия различия из-за стерическое напряжение или другие участники создают барьер для вращения это достаточно высоко, чтобы изолировать отдельные конформеры.[1][2]

Этимология и история

Слово атропоизомер (Греч., Άτροπος, atropos, что означает «без поворота») был придуман в применении к теоретической концепции немецким биохимиком Ричардом Куном для Карл Фройденберг основополагающий Стереохимия том 1933 г.[3] Атропоизомерия впервые была экспериментально обнаружена в тетразамещенном бифенил, а двухосновная кислота Джорджа Кристи и Джеймса Кеннера в 1922 году.[4] Мичинори Оки дополнительно уточнил определение атропоизомеров с учетом температурной зависимости, связанной с взаимопревращением конформеров, указав, что атропоизомеры взаимно превращаются период полураспада не менее 1000 секунд при данной температуре, что соответствует энергетическому барьеру 93 кДж моль−1 (22 ккал моль −1) при 300 К (27 ° С).[5][6]

Энергетика

Стабильность индивидуальных атропоизомеров обеспечивается отталкивающими взаимодействиями, которые ингибируют вращение. Свой вклад вносят как стерический объем, так и, в принципе, длина и жесткость связи, соединяющей две субъединицы.[1][6] Обычно атропоизомерию исследуют динамическим методом. ядерный магнитный резонанс спектроскопии, поскольку атропоизомерия - это форма текучесть.[6]Выводы из теория и результаты реакции, исходы и урожайность также вносят свой вклад.[7]

Атропоизомеры проявляют осевая хиральность (плоская хиральность ). Когда барьер для рацемизации высок, как показано БИНАП лигандов, явление приобретает практическое значение при асимметричном синтезе.

Стереохимическое присвоение

Определение стереохимии атропоизомеров, в которых заместитель A имеет приоритет перед заместителем B

Определение аксиальной стереохимии биарилатропоизомеров может быть выполнено с использованием Проекция Ньюмана вдоль оси затрудненного вращения. В орто, а в некоторых случаях мета заместителям в первую очередь назначается приоритет на основе Правила приоритета Кана – Ингольда – Прелога. Одна схема номенклатуры основана на представлении о спиральности, определяемой этими группами.[8] Начиная с заместителя с наивысшим приоритетом в ближайшем кольце и двигаясь по кратчайшему пути к заместителю с наивысшим приоритетом в другом кольце, назначается абсолютная конфигурация п или Δ для часовой стрелки и M или Λ против часовой стрелки.[1] С другой стороны, все четыре группы могут быть ранжированы по правилам приоритета Кана – Ингольда – Прелога, при этом общий приоритет предоставляется группам на «переднем» атоме проекции Ньюмана. Две конфигурации называются ра и Sа по аналогии с традиционным р/S для традиционного тетраэдрического стереоцентра.[9]

Синтез

Два примера синтеза атропоизомера

Аксиально хиральные биарильные соединения получают реакциями сочетания, например, Муфта Ульмана, Реакция Сузуки – Мияуры или катализируемое палладием арилирование аренов.[10] После синтеза рацемический биарил разделяется классическими методами. Диастереоселективное сцепление может быть достигнуто за счет использования хирального мостика, который связывает две арильные группы, или использования хирального вспомогательного соединения в одном из положений, проксимальных к осевому мостику. Энантиоселективное связывание может быть достигнуто за счет использования хиральной уходящей группы на одном из биарилов или в окислительных условиях, в которых используются хиральные амины для задания осевой конфигурации.[1]

Индивидуальные атропоизомеры могут быть выделены кристаллизацией рацематов с затравкой. Таким образом, 1,1'-бинафтил кристаллизуется из расплава в виде индивидуальных энантиомеров.[11][12][13]

Объем

Передача асимметрии переходных атропоизомеров
Структуры BINAP, BINOL, QUINAP
Пример использования лиганда P, N для асимметричного катализа

В одном приложении асимметрия в атропоизомере передается в результате химической реакции на новый стереоцентр.[14] Атропоизомер представляет собой йодарильное соединение, синтезируемое, исходя из (S) -валин и существует как изомер (M, S) и изомер (P, S). Барьер между ними составляет 24,3. ккал /моль (101.7 кДж / моль). Изомер (M, S) можно получить исключительно из этой смеси путем перекристаллизация из гексаны. Группа йода гомолитически удален, чтобы сформировать арильный радикал по гидрид трибутилолова / триэтилбор / кислород, как в Реакция Бартона – Маккомби. Хотя теперь в арильном радикале устранено затрудненное вращение, внутримолекулярная реакция с алкен намного быстрее, чем вращение связь углерод-азот что стереохимия сохраняется. Таким образом, изомер (M, S) дает (S, S) дигидроиндолон.

Наиболее важным классом атропоизомеров являются биарилы Такие как дифеновая кислота, которая является производной от бифенил с полным набором орто заместители. Также существуют гетероароматические аналоги бифенильных соединений, в которых вращение затруднено вокруг связи углерод-азот или азот-азот.[6] Остальные - димеры нафталин производные, такие как 1,1'-би-2-нафтол. Аналогичным образом алифатические кольцевые системы, такие как циклогексаны связанные одинарной связью могут проявлять атропоизомерию при условии, что объемные заместители присутствуют. Использование аксиально хиральных биарильных соединений, таких как БИНАП, QUINAP и БИНОЛ, было обнаружено, что они полезны в области асимметричного катализа в качестве хиральных лигандов.

Их способность обеспечивать стереоиндукцию привела к использованию в реакциях гидрирования, эпоксидирования, присоединения и аллильного алкилирования, катализируемых металлами.[1] Другими реакциями, которые можно катализировать с помощью хиральных биарильных соединений, являются: Реакция Гриньяра, Реакция Ульмана, а Сузуки реакция.[15] В недавнем примере в области хирального биарилсимметричного катализа используется пятичленный имидазол как часть атропоизомерного каркаса. Было показано, что этот специфический фосфорный азот-лиганд выполняет энантиоселективную активность A3-связь.[16]

Натуральные продукты, дизайн лекарств

Атропоизомерный Натуральные продукты

  • Мастигофорена А

  • (–)-N-Ацетилаллоколхинол

Многие атропоизомеры встречаются в природе, а некоторые применяются при разработке лекарственных препаратов. Было обнаружено, что натуральный продукт мастигофорен А способствует росту нервов.[1][17]Другие примеры встречающихся в природе атропоизомеров включают: ванкомицин изолированы от Actinobacterium, и книфолон, который находится в корнях Книфофия фолиоза семьи Asphodelaceae. Сложность структуры ванкомицина значительна, поскольку он может связываться с пептидами из-за сложности его стереохимии, которая включает в себя несколько стереоцентров, две хиральные плоскости в его стереогенной биарильной оси. Книфолон с его аксиальной хиральностью встречается в природе и, как было показано, обладает хорошими противомалярийными и противоопухолевыми свойствами, особенно в М-форме.[1]

Использование атропоизомерных препаратов дает лекарствам дополнительный способ иметь стереохимические вариации и специфичность в дизайне.[18] Один из примеров: (-) -N-ацетилаллоколхинол, лекарство, которое было обнаружено для помощи в химиотерапевтическом лечении рака.[18][19]

Телензепин атропоизомерен в конформации своего центрального тиенобензодиазепин звенеть. Два энантиомера были разделены, и было обнаружено, что (+) - изомер, который примерно в 500 раз более активен, чем (-) - изомер в отношении мускариновых рецепторов в коре головного мозга крысы.[20] Однако дизайну лекарств не всегда помогает атропоизомерия. В некоторых случаях изготовление лекарств из атропоизомеров является сложной задачей, поскольку изомеры могут преобразовываться быстрее, чем ожидалось. Атропоизомеры также могут по-разному взаимодействовать в организме, как и другие типы стереоизомеры, важно изучить эти свойства перед введением лекарств пациентам.[20]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Брингманн G, Мортимер AJ, Келлер PA, Gresser MJ, Garner J, Breuning M (2005). «Атропоселективный синтез аксиально хиральных биарильных соединений». Angewandte Chemie International Edition. 44 (34): 5384–5427. Дои:10.1002 / anie.200462661. PMID  16116589.
  2. ^ Анслин и Догерти, Современная физико-органическая химия, University Science Books, 2006 г., ISBN  978-1-891389-31-3
  3. ^ Кун Ричард (1933). «Молекуларе асимметрия». Стереохимия (Карк Фройденберг, Ред.). Лейпциг-Вена: Franz-Deutike. С. 803–824.
  4. ^ Кристи, Джордж Халлатт; Кеннер, Джеймс (1 января 1922 г.). "LXXI. Молекулярные конфигурации полиядерных ароматических соединений. Часть I. Разделение 6: 6'-динитро- и 4: 6: 4 ': 6'-тетранитро-дифеновых кислот на оптически активные компоненты". Журнал химического общества, Сделки. 121: 614–620. Дои:10.1039 / CT9222100614.
  5. ^ Ki, Michinori (1983) Последние достижения в области атропоизомерии, в Темы стереохимии, Vol. 14 (Н. Л. Аллинджер, Э. Л. Элиэль и С. Х. Вилен, ред.), Хобокен, штат Нью-Джерси: John Wiley & Sons, стр. 1-82; опубликовано в Интернете в 2007 г., Дои:10.1002 / 9780470147238.ch1, видеть [1] и [2][постоянная мертвая ссылка ], по состоянию на 12 июня 2014 г.
  6. ^ а б c d Алькорта, Ибон; Хосе Эльгеро; Кристиан Руссель; Николас Вантуйн; Патрик Пирас (2012). Атропоизомерия и аксиальная хиральность в гетероароматических соединениях. Достижения в химии гетероциклов. 105. С. 1–188. Дои:10.1016 / B978-0-12-396530-1.00001-2. HDL:10261/62060. ISBN  9780123965301.
  7. ^ LaPlante, Стивен Р .; Эдвардс, Пол Дж .; Фейдер, Ли Д .; Джакалиан, Араз; Хак, Оливер (7 марта 2011 г.). «Выявление аксиальной хиральности атропизомера в открытии лекарств». ChemMedChem. 6 (3): 505–513. Дои:10.1002 / cmdc.201000485. PMID  21360821.
  8. ^ ИЮПАК, Сборник химической терминологии, 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Исправленная онлайн-версия: (2006–) "спиральность ". Дои:10.1351 / goldbook.H02763
  9. ^ ИЮПАК, Сборник химической терминологии, 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Исправленная онлайн-версия: (2006–) "осевая хиральность ". Дои:10.1351 / goldbook.A00547
  10. ^ Чепанец, Ивица (2004). Синтез биарилов (1-е изд.). Амстердам: Эльзевир. ISBN  978-0080444123.
  11. ^ Wilson, Keith R .; Пинкок, Ричард Э. (март 1975). «Термоиндуцированное разделение рацемического 1,1'-бинафтила в твердом состоянии». Журнал Американского химического общества. 97 (6): 1474–1478. Дои:10.1021 / ja00839a033.
  12. ^ Эйнхорн, Кэти; Дуриф, Андре; Авербух, Мария-Тереза; Эйнхорн, Жак (18 мая 2001 г.). «Твердотельная изомеризация атроподиастереомеров: эффективный диастереоселекция посредством полиморфных превращений». Angewandte Chemie International Edition. 40 (10): 1926–1929. Дои:10.1002 / 1521-3773 (20010518) 40:10 <1926 :: AID-ANIE1926> 3.0.CO; 2-3.
  13. ^ Пу, Лин (1998). «1,1'-Бинафтилдимеры, олигомеры и полимеры: молекулярное распознавание, асимметричный катализ и новые материалы». Химические обзоры. 98 (7): 2405–2494. Дои:10.1021 / cr970463w. PMID  11848968.
  14. ^ Пети, Марк (2005). "Ретрансляция асимметрии переходных атропоизомеров о-йоданилидов радикальными циклизациями". Журнал Американского химического общества. 127: 14994–14995. Дои:10.1021 / ja055666d.
  15. ^ Коцци, Пьер Джорджио; Энрико Эмер; Андреа Гуаланди (2011). «Атропоселективный органокатализ». Энгью. Chem. Int. Эд. 50 (17): 3847–3849. Дои:10.1002 / anie.201008031. PMID  21448867.
  16. ^ Cardoso, Flavio S.P .; Abboud, Khalil A .; Апоник, Аарон (2 октября 2013 г.). «Разработка, приготовление и реализация хирального биарил-P, N-лиганда на основе имидазола для асимметричного катализа». Журнал Американского химического общества. 135 (39): 14548–14551. Дои:10.1021 / ja407689a. PMID  24044433.
  17. ^ Фукуяма, Ёсиясу; Асакава, Ёсинори (1991). «Новые нейротрофные димеры сесквитерпена изокупаранового типа, мастигофорены A, B, C и D, выделенные из печеночника Mastigophora diclados». Журнал химического общества, Perkin Transactions 1 (11): 2737. Дои:10.1039 / p19910002737.
  18. ^ а б Заск, Арье; Джон Мерфи; Джордж Эллестад (2013). «Биологическая стереоселективность атропоизомерных натуральных продуктов и лекарств». Хиральность. 25 (5): 265–274. Дои:10.1002 / chir.22145. PMID  23620262.
  19. ^ Жонкур, А; Декор А; Торет S; Кьярони А; Баудуан О. (2006). «Биарильная ось как стереохимическое реле для энантиоселективного синтеза антимикротрубочковых агентов». Энгью. Chem. Int. Эд. 45 (25): 4149–4152. Дои:10.1002 / anie.200600451. PMID  16688690.
  20. ^ а б Clayden, J .; Moran, W. J .; Эдвардс, П. Дж .; ЛаПанте, С. Р. (2009). «Проблема атропоизомерии в открытии лекарств». Энгью. Chem. Int. Эд. 48 (35): 6398–6401. Дои:10.1002 / anie.200901719. PMID  19637174.

дальнейшее чтение