Глиальный шрам - Glial scar

Глиальный шрам
Реактивные астроциты - lfb - high mag.jpg
Микрофотография поверхностного кора головного мозга показывающий потерю нейронов и реактивные астроциты у человека, перенесшего Инсульт. Окраска H & E-LFB.
СпециальностьПатология
ПричиныТравма

Глиальный шрам формирование (глиоз ) - это реактивный клеточный процесс с участием астроглиоз что происходит после травмы Центральная нервная система. Как и с рубцевание в других органах и тканях глиальный рубец - это механизм организма, который защищает нервную систему и начинает процесс заживления.

Было показано, что в контексте нейродегенерации образование глиального рубца имеет как положительные, так и отрицательные эффекты. В частности, многие нервно-эволюционные ингибитор Молекулы секретируются клетками рубца, которые препятствуют полному физическому и функциональному восстановлению центральной нервной системы после травмы или болезни.[нужна цитата ] С другой стороны, отсутствие глиального рубца было связано с нарушениями восстановления гематоэнцефалический барьер.[1]

Компоненты рубца

Глиальный рубец состоит из нескольких компонентов, кратко обсуждаемых ниже.

Реактивные астроциты

Реактивный астроциты являются основным клеточным компонентом глиального рубца.[2] После травмы астроциты претерпевают морфологические изменения, удлиняют свои отростки и повышают синтез глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP). GFAP - важный промежуточная нить белок, который позволяет астроцитам начать синтез большего количества поддерживающих структур цитоскелета и расширить псевдоподия. В конечном итоге астроциты образуют плотную сеть расширений своей плазматической мембраны, которая заполняет пустое пространство, создаваемое мертвыми или умирающими нейронными клетками (процесс, называемый астроглиозом). Сильное разрастание астроцитов также изменяет внеклеточный матрикс окружают поврежденную область, секретируя множество молекул, включая ламинин, фибронектин, тенасцин C, и протеогликаны.[3][4] Эти молекулы являются важными модуляторами роста нейронов. Соответственно, их наличие после травмы способствует торможению регенерации.[5][6]

Еще одно важное предостережение относительно реакции астроцитов на повреждение ЦНС - это его неоднородность. В частности, реакция астроцитов на травму варьируется в зависимости от таких факторов, как природа травмы и микросреда в месте травмы.[7][8] Кроме того, реактивные астроциты в непосредственной близости от повреждения увеличивают экспрессию генов, таким образом усугубляя реакцию других астроцитов и внося вклад в гетерогенность. В частности, астроциты, ближайшие к поражению, обычно секретируют больше ингибирующих молекул во внеклеточный матрикс.[2]

Микроглия

Микроглия являются вторым по значимости типом клеток, присутствующим в глиальном рубце. Они являются аналогом иммунной системы нервной системы. макрофаги. Микроглия быстро активируется рядом с травмой и выделяет несколько цитокины, биоактивные липиды, факторы свертывания, реактивные кислородные промежуточные соединения и нейротрофические факторы.[9] Экспрессия этих молекул зависит от расположения микроглиальных клеток относительно повреждения, при этом клетки, наиболее близкие к повреждению, секретируют наибольшее количество таких биологически активных молекул.[нужна цитата ]

Эндотелиальные клетки и фибробласты

Различные биологически активные молекулы, секретируемые микроглией, стимулируют и привлекают эндотелиальные клетки и фибробласты. Эти клетки помогают стимулировать ангиогенез и секреция коллагена в травмированную область. В конечном итоге количество капилляров, распространяющихся в поврежденную область, в два раза больше, чем в неповрежденных областях центральной нервной системы.[10]

Базальная мембрана

Базальная мембрана - это гистопатологический внеклеточный матрикс особенность, которая формируется в центре повреждения и частично покрывает астроцитарные отростки. Он состоит из трех слоев с базальная пластинка как заметный слой. Молекулярно базальная мембрана создается протомерами гликопротеина и протеогликана. Кроме того, две независимые сети образуются внутри базальной мембраны посредством коллаген IV и ламинин для структурной опоры. Другие молекулярные компоненты базальной мембраны включают: фибулин -1, фибронектин, энтактин, и гепаринсульфат, протеогликан, перлекан. В конечном итоге астроциты прикрепляются к базальной мембране, и комплекс окружает кровеносные сосуды и нервную ткань, образуя первоначальное покрытие раны.[2]

Благотворное влияние рубца

Конечная функция глиального рубца - восстановить физическую и химическую целостность ЦНС. Это достигается путем создания барьера через поврежденную область, который герметизирует границу нервной / ненервной ткани. Это также позволяет восстановить селективный барьер для предотвращения дальнейших микробных инфекций и распространения клеточного повреждения. Кроме того, глиальный рубец стимулирует реваскуляризация кровеносных капилляров для увеличения питательной, трофической и метаболической поддержки нервной ткани.[2]

Вредные эффекты шрама

Глиальный рубец также предотвращает повторный рост нейронов. После травмы ЦНС аксоны начинают прорастать и пытаются пройти через место повреждения, чтобы восстановить поврежденные области. Однако рубец предотвращает расширение аксонов физическими и химическими средствами. Астроциты образуют густую сеть из щелевые соединения что создает физический барьер для возобновления роста аксонов. Кроме того, астроциты секретируют несколько молекул, ингибирующих рост, которые химически предотвращают удлинение аксонов. Более того, ожидается, что компонент базальной мембраны будет создавать дополнительный физический и химический барьер для удлинения аксонов.[2]

Молекулярные индукторы первичного рубца

Формирование глиального рубца - сложный процесс. Было идентифицировано несколько основных классов молекулярных медиаторов глиоза, которые кратко обсуждаются ниже.

Трансформирующий фактор роста β

Два нейронно важных подкласса трансформирующий фактор роста Семейство молекул представляет собой TGFβ-1 и TGFβ-2, которые непосредственно стимулируют астроциты, эндотелиальные клетки и макрофаги. Было обнаружено, что TGFβ-1 увеличивается сразу после повреждения центральной нервной системы, тогда как экспрессия TGFβ-2 происходит медленнее вблизи места повреждения. Кроме того, было показано, что TGFβ-2 стимулирует ингибирование роста протеогликаны астроцитами.[11] Было показано, что экспериментальное снижение TGFβ-1 и TGFβ-2 частично снижает глиальное рубцевание.[12]

Интерлейкины

Интерлейкины являются еще одним потенциальным семейством вызывающих рубцы клеточных мессенджеров. В частности, интерлейкин-1, белок, продуцируемый одноядерными фагоциты, помогает инициировать воспалительную реакцию в астроцитах, приводящую к реактивному астроглиозу и образованию глиального рубца.[13][14]

Цитокины

В цитокин Семейство индукторов глиальных рубцов включает интерферон-γ (IFNγ) и фактор роста фибробластов 2 (FGF2). Было показано, что IFNγ вызывает пролиферацию астроцитов и увеличивает степень глиального рубцевания на моделях поврежденного мозга.[15] Кроме того, продукция FGF2 увеличивается после повреждения головного и спинного мозга. Также было показано, что FGF2 увеличивает пролиферацию астроцитов. in vitro.[16][17]

Цилиарный нейротрофический фактор

Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) - это цитозольный белок, который не секретируется. Было показано, что CNTF способствует выживанию культур нейронов. in vitro, а также может выступать в качестве дифференциатора и трофический фактор на глиальных клетках. Кроме того, ранее было показано, что CNTF влияет на дифференцировку глиальных клеток-предшественников. in vitro; однако влияние CNTF в in vivo настройка была определена только недавно. Зима и другие. использовали трансгенных мышей со сверхэкспрессией CNTF, а также контрольных мышей дикого типа, у которых уровни CNTF были искусственно повышены с помощью инъекции, были подвергнуты повреждению нейронов с использованием ZnSO4 (известный нейрональный дегенеративный фактор), который вводили интраназально в обонятельный эпителий. В обонятельная луковица затем оценивалась на предмет выражения GFAP мРНК - общий маркер глиального рубца. Было установлено, что мыши с повышенными уровнями CNTF увеличивали экспрессию мРНК GFAP в два раза. Эти данные предполагают, что CNTF может опосредовать формирование глиального рубца после повреждения ЦНС.[18]

Повышающая регуляция белка промежуточных филаментов нестина

Нестин является промежуточная нить (IF) белок, который способствует полимеризации IF и стабильности макромолекул. Промежуточные филаменты являются неотъемлемой частью клеточной подвижности, необходимой для любой крупной миграции или клеточной реакции. Нестин обычно присутствует во время развития (ЦНС) и реактивируется после незначительных нагрузок на нервную систему. Однако Фризен и другие. определил, что нестин также усиленный во время сильных стрессов, например, при поражениях, связанных с образованием глиального рубца. Поражения среднего отдела грудного отдела спинного мозга, Зрительный нерв поражения, но не поражения седалищный нерв, показали заметное увеличение экспрессии нестина в течение первых 48 часов после травмы. Кроме того, было показано, что активация нестина продолжается до 13 месяцев после травмы. Эти данные предполагают, что активация нестина может быть связана с глиальным рубцеванием ЦНС.[19]

Подавление образования глиальных рубцов

Было разработано несколько методов, препятствующих образованию рубцов. Такие техники можно комбинировать с другими методы нейрорегенерации чтобы помочь с функциональным восстановлением.

Olomoucine

Оломоуцин, производное пурина, представляет собой циклин-зависимая киназа (CDK) ингибитор. CDK - это белок, стимулирующий клеточный цикл, который наряду с другими белками, способствующими росту, аномально активируется во время образования глиального рубца.[нужна цитата ] Такие белки могут увеличивать пролиферацию астроцитов, а также могут приводить к смерть клетки, тем самым усугубляя клеточное повреждение в месте поражения. Прием оломоуцина перитонеально было показано, что подавляет функцию CDK. Кроме того, было показано, что оломоуцин снижает гибель нейрональных клеток, снижает пролиферацию астроглиоза (и, следовательно, снижает астроглиоз) и увеличивает экспрессию GAP-43, полезного белкового маркера роста нейритов. Более того, снижение пролиферации астроцитов снижает экспрессию хондроитинсульфат протеогликаны (CSPG), главные молекулы внеклеточного матрикса, связанные с ингибированием нейрорегнерирования после травмы ЦНС.[20]

Недавние исследования также показали, что оломоуцин подавляет микроглиаль распространение внутри глиального рубца. Это особенно важно, потому что микроглия играет важную роль во вторичном повреждении ЦНС после поражения во время образования рубца. Клетки микроглии активируются различными провоспалительными цитокинами (некоторые из них обсуждались выше). Модели повреждения спинного мозга у крыс показали заметные улучшения после введения оломоуцина. Через час после введения оломоуцин подавлял пролиферацию микроглии, а также уменьшал количество тканей. отек обычно присутствует на ранних стадиях формирования глиального рубца. Кроме того, через 24 часа после введения наблюдается снижение концентрации интерлейкин-1β наблюдалось. Кроме того, было показано, что введение оломоуцина снижает нейрональную смерть клетки.[21]

Ингибирование фосфодиэстеразы 4 (PDE4)

Фосфодиэстераза 4 входит в состав фосфодиэстераза семейство белков, которые расщепляют фосфодиэфир облигации. Это важный шаг к деградации циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), основная внутриклеточная сигнальная молекула; наоборот, блокирование PDE4 увеличивает цАМФ. Ранее было показано, что повышенные уровни внутриклеточного цАМФ в нейронах вызывают рост аксонов.[22] В 2004 году Никулина и другие. показал, что администрация ролипрам, ингибитор PDE4, может повышать уровень цАМФ в нейронах после повреждение спинного мозга. Частично это возможно, потому что ролипрам достаточно мал, чтобы проходить через гематоэнцефалический барьер и сразу же начинают катализировать реакции в нейронах. 10-дневное введение ролипрама грызунам с травмой спинного мозга привело к значительному росту аксонов, связанному с уменьшением глиальных рубцов через 2 недели после травмы. Механизм этого уменьшения глиального рубцевания в настоящее время неизвестен, но возможные механизмы включают удлинения аксонов, которые физически предотвращают пролиферацию реактивных астроцитов, а также химические сигнальные события для уменьшения реактивного астроглиоза.[23]

Рибавирин

Рибавирин представляет собой аналог пуринового нуклеозида, который обычно используется в качестве противовирусного лекарства. Однако также было показано, что он снижает количество реактивных астроцитов. Было показано, что ежедневное введение в течение по крайней мере пяти дней после травмы мозга значительно снижает количество реактивных астроцитов.[24]

Антисмысловой ретровирус GFAP

Антисмысловой ретровирус GFAP (PLBskG) для снижения GFAP мРНК экспрессия была реализована в подавлении роста и остановке астроцитов в фазе G1 клеточного цикла. Однако основным предостережением при клиническом применении ретровирусов является недискриминационное воздействие PLBskG на нормальные, а также на поврежденные астроциты. Дальше in vivo необходимы исследования для определения системных эффектов администрации PLBskG.[25]

Рекомбинантное моноклональное антитело к трансформирующему фактору роста-β2

Как отмечалось в предыдущем разделе, трансформирующий фактор роста-β2 (TGFβ2) является важным стимулятором глиального рубца, который напрямую влияет на пролиферацию астроцитов. Логан и другие. разработали моноклональные антитела к TGFβ2, церебральные раны были образованы в головном мозге крыс, и антитела вводили через желудочки ежедневно в течение 10 дней. Последующий анализ показал заметное уменьшение глиальных рубцов. В частности, отложение белка внеклеточного матрикса (ламинин, фибронектин, и хондроитинсульфат протеогликаны ) был ближе к исходному уровню (уровни экспрессии белка у неповрежденного животного). Кроме того, уменьшение количества астроцитов и микроглии, а также уменьшение воспаления и ангиогенез, наблюдались.[26]

Рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) считается молекулярным медиатором образования глиальных рубцов. Было показано, что он способствует дифференциации нервные стволовые клетки в астроциты.[нужна цитата ] Моноклональное антитело MR16-1 было использовано для нацеливания и блокирования рецепторов IL-6 в моделях повреждения спинного мозга крыс. В исследовании Окады и другие., мышам внутрибрюшинно вводили однократную дозу MR16-1 сразу после повреждения спинного мозга. Блокада рецепторов IL-6 уменьшала количество астроцитов, присутствующих в поражении спинного мозга, и это уменьшение было связано с уменьшением глиальных рубцов.[27]

Лечение или удаление глиальных рубцов

Было показано, что хондроитиназа ABC разрушает глиальные рубцы.[28] [29] Было показано, что разрушение глиального рубца с помощью хондроитиназы способствует восстановлению после травмы спинного мозга.[30] особенно в сочетании с другими методами, такими как нервные проводники, трансплантаты шванновских клеток,[31] и аутотрансплантаты периферических нервов.[32]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Фолкнер Дж. Р., Херрманн Дж. Э., Ву М. Дж., Танси К. Э., Доан Н. Б., Софронев М. В. (март 2004 г.). «Реактивные астроциты защищают ткани и сохраняют функцию после травмы спинного мозга». J. Neurosci. 24 (9): 2143–55. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3547-03.2004. PMID  14999065.
  2. ^ а б c d е Stichel CC, Müller HW (октябрь 1998 г.). «Рубец поражения ЦНС: новые перспективы на старом регенерационном барьере». Клеточная ткань Res. 294 (1): 1–9. Дои:10.1007 / s004410051151. PMID  9724451.
  3. ^ Джонс Л.Л., Марголис РУ, Тушинский М.Х. (август 2003 г.). «Хондроитинсульфат протеогликаны нейрокан, бревикан, фосфакан и версикан по-разному регулируются после повреждения спинного мозга». Exp. Neurol. 182 (2): 399–411. Дои:10.1016 / S0014-4886 (03) 00087-6. PMID  12895450.
  4. ^ 14561854
  5. ^ Дэвис SJ, Fitch MT, Memberg SP, Hall AK, Raisman G, Silver J (1997). «Регенерация взрослых аксонов в трактах белого вещества центральной нервной системы». Природа. 390 (6661): 680–3. Дои:10.1038/37776. PMID  9414159.
  6. ^ Сильвер, Джерри (2004). «Регенерация за пределами глиального шрама». Обзоры природы Неврология. 5 (2): 146–156. Дои:10.1038 / nrn1326. PMID  14735117.
  7. ^ Дэвид С., Несс Р. (1993). «Неоднородность реактивных астроцитов». В: Fedoroff S (ред.) Биология и патология взаимодействий астроцитов и нейронов. Plenum Press, Нью-Йорк, стр. 303–312.
  8. ^ Ферно-Эспиноза I, Ньето-Сампедро Н., Боволента П. (1993). «Дифференциальная активация микроглии и астроцитов в анизо- и изоморфной глиотической ткани». Глия 8: 277-291.
  9. ^ Элькабес С., ДиЧикко-Блум Э.М., Блэк И.Б. (1996). «Микроглия / макрофаги мозга экспрессируют нейротрофины, которые избирательно регулируют пролиферацию и функцию микроглии», Журнал неврологии 16: 2508–2521
  10. ^ Jaeger CB, Blight AR (1997). «Компрессионное повреждение позвоночника у морских свинок: структурные изменения эндотелия и его периваскулярных клеточных ассоциаций после разрушения и восстановления гематоэнцефалического барьера». Экспериментальная неврология 144: 381-399.
  11. ^ Ашер Р.А., и другие. (2000). «Нейрокан активируется в поврежденном мозге и в астроцитах, обработанных цитокинами». Журнал Neurosciemce 20, 2427–2438.
  12. ^ Мун LDF, Фосетт JW. (2001). «Уменьшение образования рубцов в ЦНС без сопутствующего увеличения регенерации аксонов после обработки мозга взрослых крыс комбинацией антител к TGFβ1 и β2». Европейский журнал нейробиологии 14, 1667–1677.
  13. ^ Джулиан Д, и другие. (1988). «Интерлейкин-1, вводимый в мозг млекопитающих, стимулирует астроглиоз и неоваскуляризацию». Журнал неврологии 8, 2485–2490.
  14. ^ Сильвер Дж., Миллер Дж. (2004). «Регенерация за пределами глиального шрама». Обзоры природы Неврология. 5(2): 146-156.
  15. ^ Yong VW и другие. (1991). «γ-Интерферон способствует пролиферации астроцитов взрослого человека. in vitro и реактивный глиоз в мозге взрослых мышей in vivo." PNAS США 88, 7016–7020.
  16. ^ Посадочный модуль C, и другие. (1997). «Семейство зависимых от активности протеогликанов хондроитинсульфата на поверхности нейрональных клеток в зрительной коре головного мозга кошек». Журнал неврологии 17, 1928–1939.
  17. ^ Моккетти I, и другие. (1996). «Повышенная экспрессия основного фактора роста фибробластов после контузионного повреждения спинного мозга». Экспериментальная неврология 141, 154–164.
  18. ^ Вингер, CG, и другие. (1995). «Роль цилиарного нейротрофического фактора как индуктора реактивного глиоза, глиального ответа на повреждение центральной нервной системы», Proc. Natl. Акад. Sci, США, 92, 5865 - 5869.
  19. ^ Фризен, Дж. (1995). «Быстрая, широко распространенная и продолжительная индукция нестина способствует образованию глиальной рубцовой ткани после повреждения ЦНС», Журнал клеточной биологии 131(2): 453-464.
  20. ^ Тиан Д, и другие. (2006). «Подавление образования астроглиальных рубцов и усиление регенерации аксонов, связанное с функциональным восстановлением в модели травмы спинного мозга у крыс с помощью ингибитора клеточного цикла оломоуцина», Журнал неврологических исследований 84: 1053-1063.
  21. ^ Тиан Д., и другие. (2007). «Ингибирование клеточного цикла ослабляет вызванную микроглией воспалительную реакцию и уменьшает гибель нейрональных клеток после повреждения спинного мозга у крыс». Исследование мозга 1135: 177-185.
  22. ^ Нойман, С., и другие. (2002). «Регенерация сенсорных аксонов в поврежденном спинном мозге, вызванная интраганглионарным подъемом цАМФ». Нейрон 34, 885–893.
  23. ^ Никулина, Э. и другие. (2004). «Ингибитор фосфодиэстеразы ролипрам, вводимый после поражения спинного мозга, способствует регенерации аксонов и функциональному восстановлению», Proc Natl Acad Sci USA 101(23): 8786–8790.
  24. ^ Пекович, С., и другие. (2006). «Снижение регуляции глиального рубцевания после травмы головного мозга», Летопись Нью-Йоркской академии наук 1048(1): 296-310.
  25. ^ Хуанг QL, Цай WQ, Чжан KC. (2000). «Влияние контроля пролиферации астроцитов на образование глиальных рубцов антисмысловым ретровирусом GFAP», Китайский научный бюллетень 45(1): 38-44.
  26. ^ Логан А, и другие. (1999). «Ингибирование глиального рубца в поврежденном мозгу крысы рекомбинантным человеческим моноклональным антителом к ​​трансформирующему фактору роста-β2», Европейский журнал нейробиологии 11: 2367-2374.
  27. ^ Окада С, и другие. (2004). «Блокада рецептора интерлейкина-6 подавляет реактивный астроглиоз и улучшает функциональное восстановление при экспериментальной травме спинного мозга», Журнал неврологических исследований 76: 265-276.
  28. ^ Брэдбери, Элизабет Дж. (2002). «Хондроитиназа ABC способствует функциональному восстановлению после травмы спинного мозга». Природа. 416 (6881): 636–640. Дои:10.1038 / 416636a. PMID  11948352.
  29. ^ «Модернизированный фермент может помочь обратить вспять повреждение спинного мозга и инсульта». 24 августа 2020.
  30. ^ Брэдбери, Элизабет Дж. (2011). «Манипулирование глиальным рубцом: хондроитиназа ABC как терапия травмы спинного мозга». Бюллетень исследований мозга. 84 (4–5): 306–316. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2010.06.015. PMID  20620201.
  31. ^ Фуад, Карим; Лиза Шнелл; Мэри Б. Бандж; Мартин Э. Шваб; Томас Либшер; Дэмиен Д. Пирс (2 февраля 2005 г.). «Объединение Шванн клеток Мосты и обоняния-оболочечная глия трансплантаты с хондроитиназой Содействуют Локомоторная Восстановление после полной перерезки спинного мозга». Журнал неврологии. 25 (5): 1169–1178. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3562-04.2005. PMID  15689553.
  32. ^ Алилейн, Уоррен Дж. (2011). «Функциональная регенерация дыхательных путей после травмы спинного мозга». Природа. 475 (7355): 196–200. Дои:10.1038 / природа10199. ЧВК  3163458. PMID  21753849.

внешняя ссылка

Классификация