HAVCR2 - HAVCR2

HAVCR2
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыHAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIM3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3, CD366, клеточный рецептор 2 вируса гепатита А, SPTCL
Внешние идентификаторыOMIM: 606652 MGI: 2159682 ГомолоГен: 129541 Генные карты: HAVCR2
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человек)[1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение HAVCR2
Геномное расположение HAVCR2
Группа5q33.3Начните157,085,832 бп[1]
Конец157,142,869 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE HAVCR2 gnf1h00938 в формате fs.png

PBB GE HAVCR2 gnf1h00940 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

84868

171285

Ансамбль

ENSG00000135077

ENSMUSG00000020399

UniProt

Q8TDQ0

Q8VIM0

RefSeq (мРНК)

NM_032782

NM_134250

RefSeq (белок)

NP_116171

NP_599011

Расположение (UCSC)Chr 5: 157.09 - 157.14 МбChr 11: 46.45 - 46.48 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Клеточный рецептор 2 вируса гепатита А (HAVCR2), также известный как Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен, содержащий -3 (ТИМ-3), это белок что у людей кодируется HAVCR2 ген. HAVCR2 был впервые описан в 2002 году как молекула клеточной поверхности, экспрессируемая на IFNγ производство CD4 + Чт1 и CD8 + Tc1 клетки.[5][6] Позже экспрессия была обнаружена в клетках Th17,[7] регуляторные Т-клетки,[8] и клетки врожденного иммунитета (дендритные клетки, NK-клетки, моноциты ).[9]

Структура

HAVCR2 принадлежит к белкам рецепторов клеточной поверхности семейства TIM. Эти белки имеют сходную структуру, в которой внеклеточная область состоит из дистального мембранного единственного вариабельного домена иммуноглобулина (IgV) и гликозилированного муцинового домена переменной длины, расположенного ближе к мембране.[10] Внутриклеточный домен HAVCR2 называется С-концевым цитоплазматическим хвостом. Он содержит пять консервативных остатков тирозина, которые взаимодействуют с несколькими компонентами Рецептор Т-клеток (TCR) комплекс[11][12] и отрицательно регулирует его функцию.[13]

Функция

HAVCR2 - это иммунный контрольно-пропускной пункт и вместе с другими ингибирующими рецепторами, включая белок запрограммированной гибели клеток 1 (ПД-1) и белок гена активации лимфоцитов 3 (LAG3) опосредуют CD8 + Истощение Т-клеток.[14] HAVCR2 также был показан как CD4 + Th1-специфический белок клеточной поверхности, который регулирует активацию макрофагов и увеличивает тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей.[5]

HAVCR2 в первую очередь активируется галектин-9.[15] Взаимодействие приводит к стимуляции притока кальция во внутриклеточное пространство и индукции запрограммированной гибели клеток. апоптоз.[16] Как следствие, происходит подавление ответов Th1 и Th17 и индукция иммунной толерантности. Помимо галектина-9, была идентифицирована пара других лигандов, таких как фосфатидилсерин (PtdSer),[17] Белок группы высокой мобильности 1 (HMGB1 )[18] и молекула адгезии клеток, связанных с карциноэмбриональным антигеном 1 (CEACAM1 ).[19] Было показано, что связывание PtdSer вызывает захват апоптотических клеток и снижает перекрестную презентацию ассоциированных с умирающими клетками антигенов дендритными клетками.[20] Связывание HMGB1 может препятствовать стимуляции нуклеиновой кислотой и подавлять активацию врожденного иммунного ответа.[18] Роль участия CEACAM1 все еще не ясна.

Клиническое значение

Иммуногистохимический анализ HAVCR2 в залитой парафином ткани карциномы легкого человека.

Экспрессия HAVCR2 активируется в лимфоциты, инфильтрирующие опухоль в легкое,[8] желудочный,[21] рак головы и шеи,[22] шваннома,[23] меланома[24] и фолликулярная B-клеточная неходжкинская лимфома.[25]

Путь HAVCR2 может взаимодействовать с ПД-1 путь в дисфункциональный CD8+ Т-клетки и Tregs при раке.[26][8] HAVCR2 в основном экспрессируется на активированном CD8.+ Т-клетки и подавляют активацию макрофагов после ингибирования PD-1.[27] Повышенная регуляция наблюдалась в опухолях, прогрессирующих после терапии анти-PD-1.[28] Похоже, это форма адаптивного сопротивления иммунотерапии. Многофазные 1/2 клинических испытаний с моноклональными антителами против HAVCR2 (LY3321367,[29] «Эли Лилли и компания»; MBG453,[30] Novartis Pharmaceuticals; ТСР-022,[31] Tesaro, Inc.) в сочетании с терапией против PD-1 или против PD-L1.

Роль HAVCR2 в дисфункции Т-клеток была исследована при хронических вирусных инфекциях.[32]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000135077 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020399 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Монни Л., Сабатос К.А., Гаглия Д.Л., Рю А., Вальднер Х., Чернова Т., Мэннинг С., Гринфилд Е.А., Койл А.Дж., Собел Р.А., Фриман Г.Дж., Кучру В.К. (январь 2002 г.). «Th1-специфический белок клеточной поверхности Tim-3 регулирует активацию макрофагов и тяжесть аутоиммунного заболевания». Природа. 415 (6871): 536–41. Дои:10.1038 / 415536a. PMID  11823861. S2CID  4403803.
  6. ^ «Ген Entrez: клеточный рецептор 2 вируса гепатита A HAVCR2».
  7. ^ Гастингс В.Д., Андерсон Д.Е., Кассам Н., Когучи К., Гринфилд Е.А., Кент С.К., Чжэн XX, Стром Т.Б., Хафлер Д.А., Кучру В.К. (сентябрь 2009 г.). «TIM-3 экспрессируется на активированных CD4 + Т-клетках человека и регулирует цитокины Th1 и Th17». Европейский журнал иммунологии. 39 (9): 2492–501. Дои:10.1002 / eji.200939274. ЧВК  2759376. PMID  19676072.
  8. ^ а б c Гао Х, Чжу И, Ли Г, Хуанг Х, Чжан Г, Ван Ф, Сунь Дж, Ян Цюй, Чжан Х, Лу Б. (2012). «Экспрессия TIM-3 характеризует регуляторные Т-клетки в опухолевых тканях и связана с прогрессированием рака легких». PLOS ONE. 7 (2): e30676. Дои:10.1371 / journal.pone.0030676. ЧВК  3281852. PMID  22363469.
  9. ^ Глисон М.К., Ленвик Т.Р., Маккаллар В., Фелисес М., О'Брайен М.С., Кули С.А. и др. (Март 2012 г.). «Tim-3 представляет собой индуцибельный рецептор естественных клеток-киллеров человека, который увеличивает выработку гамма-интерферона в ответ на галектин-9». Кровь. 119 (13): 3064–72. Дои:10.1182 / кровь-2011-06-360321. ЧВК  3321868. PMID  22323453.
  10. ^ Цао Э, Занг Х, Рамагопал У.А., Мухопадхая А, Федоров А., Федоров Э., Зенчек В. Д., Лари Дж. У., Коул Дж. Л., Дэн Х., Сяо Х., Дилоренцо Т. П., Эллисон Дж. П., Натенсон С. Г., Альмо СК (март 2007 г.). «Кристаллическая структура Т-клеточного иммуноглобулина муцина-3 выявляет галектин-9-независимую поверхность, связывающую лиганд». Иммунитет. 26 (3): 311–21. Дои:10.1016 / j.immuni.2007.01.016. PMID  17363302.
  11. ^ Ли Дж., Су Е. В., Чжу С., Хайнлайн С., Фуах Дж., Мароко Дж. А., Smithgall TE, Kuchroo VK, Kane LP (октябрь 2011 г.). «Фосфотирозин-зависимое связывание Tim-3 с сигнальными путями Т-клеточного рецептора». Молекулярная и клеточная биология. 31 (19): 3963–74. Дои:10.1128 / MCB.05297-11. ЧВК  3187355. PMID  21807895.
  12. ^ ван де Вейер PS, Muehlfeit M, Klose C, Bonventre JV, Walz G, Kuehn EW (декабрь 2006 г.). «Высококонсервативный тирозин Tim-3 фосфорилируется при стимуляции его лигандом галектином-9». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 351 (2): 571–6. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.10.079. PMID  17069754.
  13. ^ Томкович Б., Уолш Е., Котти А., Верона Р., Сабинс Н., Каплан Ф., Сантулли-Маротто С., Чин С. Н., Муни Дж., Лингхэм Р. Б., Насо М., МакКейб Т. (2015). «TIM-3 подавляет индуцированную анти-CD3 / CD28 активацию TCR и экспрессию IL-2 через сигнальный путь NFAT». PLOS ONE. 10 (10): e0140694. Дои:10.1371 / journal.pone.0140694. ЧВК  4619610. PMID  26492563.
  14. ^ Блэкберн С.Д., Шин Х., Хайнинг В.Н., Зоу Т., Уоркман С.Дж., Полли А., Беттс М.Р., Фриман Г.Дж., Виньяли Д.А., Уэрри Э.Д. (январь 2009 г.). «Коррекция истощения CD8 + Т-клеток множеством ингибирующих рецепторов во время хронической вирусной инфекции». Иммунология природы. 10 (1): 29–37. Дои:10.1038 / ni.1679. ЧВК  2605166. PMID  19043418.
  15. ^ Вада Дж., Канвар Ю.С. (февраль 1997 г.). «Идентификация и характеристика галектина-9, нового связывающего бета-галактозид лектина млекопитающих». Журнал биологической химии. 272 (9): 6078–86. Дои:10.1074 / jbc.272.9.6078. PMID  9038233.
  16. ^ Чжу С., Андерсон А.С., Шубарт А., Сюн Х., Имитола Дж., Хури С.Дж., Чжэн ХХ, Стром Т.Б., Кучру В.К. (декабрь 2005 г.). «Лиганд Tim-3 галектин-9 отрицательно регулирует иммунитет Т-хелперов 1 типа». Иммунология природы. 6 (12): 1245–52. Дои:10.1038 / ni1271. PMID  16286920. S2CID  24886582.
  17. ^ ДеКрюфф Р.Х., Бу Икс, Баллестерос А., Сантьяго С., Чим Ю.Л., Ли Х.Х., Карисола П., Пичавант М., Каплан Г.Г., Умецу Д.Т., Фриман Г.Дж., Казасновас Дж.М. (февраль 2010 г.). «Т-клеточные / трансмембранные аллельные варианты, Ig и муцин-3 по-разному распознают фосфатидилсерин и опосредуют фагоцитоз апоптотических клеток». Журнал иммунологии. 184 (4): 1918–30. Дои:10.4049 / jimmunol.0903059. ЧВК  3128800. PMID  20083673.
  18. ^ а б Chiba S, Baghdadi M, Akiba H, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Fujioka Y, Ohba Y, Gorman JV, Colgan JD, Hirashima M, Uede T, Takaoka A, Yagita H, Jinushi M (сентябрь 2012 г.) . «Проникающие в опухоль DC подавляют опосредованные нуклеиновой кислотой врожденные иммунные ответы посредством взаимодействия между рецептором TIM-3 и сигналом HMGB1». Иммунология природы. 13 (9): 832–42. Дои:10.1038 / ni.2376. ЧВК  3622453. PMID  22842346.
  19. ^ Хуанг YH, Чжу С., Кондо Y, Андерсон А.С., Ганди А., Рассел А., Дуган С.К., Петерсен Б.С., Мелум Э., Пертел Т., Клейтон К.Л., Рааб М., Чен К., Бошемин Н., Язаки П.Дж., Пизик М., Островски М.А. , Glickman JN, Rudd CE, Ploegh HL, Franke A, Petsko GA, Kuchroo VK, Blumberg RS (январь 2015 г.). «CEACAM1 регулирует опосредованную TIM-3 толерантность и истощение». Природа. 517 (7534): 386–90. Дои:10.1038 / природа13848. ЧВК  4297519. PMID  25363763.
  20. ^ Накаяма М., Акиба Х., Такеда К., Кодзима Ю., Хасигути М., Адзума М., Ягита Х., Окумура К. (апрель 2009 г.). «Tim-3 опосредует фагоцитоз апоптотических клеток и перекрестную презентацию». Кровь. 113 (16): 3821–30. Дои:10.1182 / кровь-2008-10-185884. PMID  19224762.
  21. ^ Лю X, Ян Л., Яо Д., Ву Х, Ли Дж., Лю Х, Дэн Л., Хуан С., Ван И, Ли Д., Лю Дж. (Март 2017 г.). «Опухолевые антиген-специфические CD8 + Т-клетки отрицательно регулируются PD-1 и Tim-3 при раке желудка человека». Клеточная иммунология. 313: 43–51. Дои:10.1016 / j.cellimm.2017.01.001. PMID  28110884.
  22. ^ Шаян Г., Шривастава Р., Ли Дж., Шмитт Н., Кейн Л.П., Феррис Р.Л. (2017). «Адаптивная резистентность к терапии анти-PD1 путем активации Tim-3 опосредуется путем PI3K-Akt при раке головы и шеи». Онкоиммунология. 6 (1): e1261779. Дои:10.1080 / 2162402X.2016.1261779. ЧВК  5283618. PMID  28197389.
  23. ^ Ли З, Лю Х, Го Р, Ван П (май 2017 г.). «TIM-3 играет более важную роль, чем PD-1, в функциональных нарушениях цитотоксических Т-клеток злокачественных шванном». Биология опухоли. 39 (5): 1010428317698352. Дои:10.1177/1010428317698352. PMID  28475007.
  24. ^ Фуркад Дж., Сунь З., Беналлауа М., Гийом П., Люшер И.Ф., Сандер С., Кирквуд Дж. М., Кучро В., Зарур Х. М. (сентябрь 2010 г.). «Повышение экспрессии Tim-3 и PD-1 связано с опухолевой антиген-специфической дисфункцией CD8 + Т-клеток у пациентов с меланомой». Журнал экспериментальной медицины. 207 (10): 2175–86. Дои:10.1084 / jem.20100637. ЧВК  2947081. PMID  20819923.
  25. ^ Ян З.З., Гроте Д.М., Зисмер С.К., Ники Т., Хирасима М., Новак А.Дж., Витциг Т.Э., Анселл С.М. (апрель 2012 г.). «IL-12 усиливает экспрессию TIM-3 и вызывает истощение Т-лимфоцитов у пациентов с фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомой». Журнал клинических исследований. 122 (4): 1271–82. Дои:10.1172 / JCI59806. ЧВК  3314462. PMID  22426209.
  26. ^ Андерсон AC (май 2014 г.). «Тим-3: новая цель в области иммунотерапии рака». Исследования в области иммунологии рака. 2 (5): 393–8. Дои:10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0039. PMID  24795351.
  27. ^ Демпке В.К., Фенчел К., Уцеховски П., Дейл С.П. (2017). «Препараты второго и третьего поколения для лечения иммуноонкологии - чем больше, тем лучше?». Европейский журнал рака. 74: 55–72. Дои:10.1016 / j.ejca.2017.01.001. PMID  28335888.
  28. ^ Кояма С., Акбай Е.А., Ли Ю.Й., Хертер-Спри Г.С., Бучковски К.А., Ричардс В.Г. и др. (Февраль 2016). «Адаптивная устойчивость к терапевтической блокаде PD-1 связана с активацией альтернативных иммунных контрольных точек». Nature Communications. 7: 10501. Дои:10.1038 / ncomms10501. ЧВК  4757784. PMID  26883990.
  29. ^ Номер клинического исследования NCT03099109 для "Исследование LY3321367 отдельно или с LY3300054 у участников с прогрессирующими рецидивирующими / рефрактерными солидными опухолями" на ClinicalTrials.gov
  30. ^ Номер клинического исследования NCT02608268 за «Безопасность и эффективность MBG453 в качестве единственного агента и в комбинации с PDR001 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями» на ClinicalTrials.gov
  31. ^ Номер клинического исследования NCT02817633 для «Исследование TSR-022, моноклонального антитела против TIM-3, у пациентов с развитыми солидными опухолями» в ClinicalTrials.gov
  32. ^ Джин Х.Т., Андерсон А.К., Тан В.Г., Вест Э.Э., Ха С.Дж., Араки К., Фриман Г.Дж., Кучру В.К., Ахмед Р. (август 2010 г.). «Взаимодействие Tim-3 и PD-1 в истощении CD8 Т-клеток при хронической вирусной инфекции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (33): 14733–8. Дои:10.1073 / pnas.1009731107. ЧВК  2930455. PMID  20679213.