Ингибиторы пути ежа - Hedgehog pathway inhibitors

Ингибиторы пути ежа представляют собой небольшие молекулы, которые подавляют активность компонента Сигнальный путь ежа. Из-за роли аберрантной передачи сигналов Hedgehog в опухоль прогресс[1][2][3][4][5][6] и раковые стволовые клетки поддержание[7][8][9] через рак типов, ингибирование сигнального пути Hedgehog может быть полезной стратегией для ограничения роста опухоли и предотвращения рецидива заболевания после операции, после операции.лучевая терапия, или пост-химиотерапия. Таким образом, ингибиторы пути Hedgehog представляют собой важный класс противораковых препаратов.[10][11][12]По крайней мере, три ингибитора пути Hedgehog были одобрены Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рака.[12] К ним относятся Vismodegib[13] и Эрисмодегиб,[14] оба ингибитора Сглаженный (SMO), которые используются для лечения базально-клеточная карцинома. Триоксид мышьяка, ингибитор ГЛИ факторы транскрипции, используется для лечения острый промиелоцитарный лейкоз.[15] Кроме того, многие другие ингибиторы пути Hedgehog находятся на разных этапах клинических испытаний.[12]

Обзор сигнального пути Hedgehog

Классический сигнальный путь Hedgehog включает гликопротеины которые секретируются клетками в межклеточное пространство. Было охарактеризовано несколько таких гликопротеинов: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) и Desert Hedgehog (Dhh).[16] Среди них Shh - самый мощный. Он связывает и инактивирует трансмембранный белок Patched1 (PTCH1). В отсутствие Shh PTCH1 ингибирует активность Smoothened (SMO), другого трансмембранного белка. После инактивации PTCH1 Shh, глиома -ассоциированный (GLI) факторы транскрипции введите ядро и активируйте выражение нескольких гены в том числе Мой с, Bcl-2, NANOG, и SOX2. Мишени GLI включают гены, участвующие в пролиферации клеток, апоптоз, ангиогенез, эпителиально-мезенхимальный переход, и самообновление стволовые клетки.[17][18][19]

Помимо канонического пути, описанного выше, также сообщалось о некоторых альтернативных путях, связанных с передачей сигналов Shh. Одним из примеров является активация SMO без последующего проникновения факторов транскрипции GLI в ядро. Другой, лучше охарактеризованный путь - это активация GLI, независимая от Shh или PTCH1 / SMO. Этот альтернативный способ запуска активности GLI распространен в раковых клетках. Онкогены такие как KRAS может активировать GLI в отсутствие передачи сигналов Shh.[20] Транскрипционная активность GLI также активируется при нокдауне p53, ген-супрессор опухоли часто теряется при прогрессировании рака.[21]

Роль передачи сигналов ежа при раке

Как упоминалось выше, мишени сигнального пути Hedgehog включают гены, участвующие в пролиферации клеток, апоптоз, ангиогенез, эпителиально-мезенхимальный переход, и самообновление стволовые клетки. Сообщалось о нарушении регуляции всех этих клеточных процессов при разных типах рака. Аномальный контроль этих процессов в раковых клетках часто является следствием нарушения регуляции передачи сигналов Shh.

Первым крупным прорывом в понимании роли передачи сигналов Shh в прогрессировании рака стало открытие, что мутации в ПТЧ1 ген, который кодирует белок PTCH1, отвечает за Синдром Горлина.[22][23] Синдром Горлина - это аутосомно-доминантное заболевание характеризуется аномалиями развития и повышенным риском развития базально-клеточная карцинома или медуллобластома.[24][25] Мутации в ПТЧ1 ген может привести к аномальной активации транскрипционной активности GLI, которая, в свою очередь, способствует развитию и прогрессированию опухоли. Сообщалось о сверхэкспрессии лиганда Shh при нескольких типах рака, включая рак поджелудочной железы, колоректальный,[26] простата,[27] и глиомы.[28] Это может привести к активации транскрипционной активности GLI в клетке, сверхсекретирующей Shh (аутокринная сигнализация ) или в соседних ячейках (паракринная передача сигналов ). Кроме того, лиганды Shh могут стимулировать продукцию факторов роста стромальными клетками, присутствующими в микроокружении опухоли. Эти факторы роста, в свою очередь, способствуют росту, выживанию и распространению раковых клеток.[29]

Передача сигналов Aberrant Shh также участвует в поддержании раковые стволовые клетки (CSC). В хронический миелоидный лейкоз и рак молочной железы было показано, что ингибирование передачи сигналов Shh снижает размножение и обновление стволовых клеток.[8][9] При раке поджелудочной железы и колоректального рака передача сигналов Shh в CSC управляет эпителиально-мезенхимальный переход и, в конечном итоге, рак метастаз.[30][31] РСК демонстрируют повышенный потенциал к самообновлению, дифференцировке и запуску вторичных опухолей в удаленных участках органов. CSC также демонстрируют механизмы, которые вызывают сопротивление химиотерапия и лучевая терапия. В результате пока химиотерапия и лучевая терапия часто успешно устраняют основную часть опухоли (которая состоит из не-ОСК), оставшиеся ОСК могут привести к рецидиву опухоли.[32][33] Таким образом, благодаря своей роли в поддержании CSC, передача сигналов Shh способствует неэффективности противораковой терапии.

Механизм действия ингибиторов пути ежа

Учитывая роль передачи сигналов Shh в стимулировании прогрессирования опухоли и в неэффективности противораковой терапии, путь передачи сигналов Hedgehog является важной терапевтической мишенью для ограничения прогрессирования опухоли и предотвращения рецидива заболевания после лечения. Различные части сигнального пути Hedgehog могут быть нацелены на отмену активации путей, которые способствуют прогрессированию опухоли.

Ингибиторы SMO

Ингибирование трансмембранного белка Сглаженный (SMO) предотвращает индукцию транскрипционной активности GLI при воздействии на раковые клетки лигандов Shh. Потеря индукции GLI при активации передачи сигналов Shh ингибирует способность передачи сигналов Shh способствовать прогрессированию опухоли и поддержанию раковых стволовых клеток. Следовательно, SMO был основной целью при разработке ингибиторов пути Hedgehog. Два таких ингибитора, Сонидегиб и Висмодегиб, были одобрены Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения базально-клеточная карцинома. Многие другие ингибиторы SMO проходят активные клинические испытания.

GDC-0449 (Висмодегиб / Эриведж)

Vismodegib был создан Рош / Genentech / Курис. Он напрямую связывается с SMO, предотвращая активацию GLI.[13] В январе 2012 года он стал первым ингибитором пути Hedgehog, одобренным FDA для лечения любого рака. Висмодегиб в настоящее время используется для лечения метастазов. базально-клеточная карцинома (BCC) у взрослых. Он также используется для лечения пациентов с местнораспространенным BCC, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию.[34] Однако было показано, что раковые клетки у пациентов с BCC могут развить устойчивость к Vismodegib через мутации в белке SMO, который предотвращает связывание препарата с SMO.[35][36][37] Эффективность Висмодегиба в качестве монотерапии и в комбинации с другими препаратами. химиотерапия в настоящее время проходит несколько клинических испытаний для разных типов рака, включая медуллобластома, мелкоклеточный рак легких, панкреатический рак, внутричерепной менингиома, повторяющийся глиобластома, и острый миелоидный лейкоз.[12]

LDE-225 (Эрисмодегиб / Сонидегиб / Одомзо)

Erismodegib был создан Новартис. Это SMO антагонист что может вызвать арест деление клеток и продвигать апоптоз в раковых клетках.[14] Эрисмодегиб оказался эффективным в ограничении инвазивного потенциала нескольких типов рака, включая глиобластома,[38] рак простаты,[39] и карцинома почек.[40] Он получил одобрение FDA в июле 2015 года и используется для лечения BCC, который повторяется после операции или после лучевой терапии. Эрисмодегиб также можно использовать у пациентов с ОЦК, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию. Эффективность этого препарата при других типах рака, включая гематологические злокачественные новообразования, в настоящее время проходит множество клинических испытаний.[12]

Другие ингибиторы SMO, которые в настоящее время проходят клинические испытания, включают IPI-926 (Саридегиб),[41] BMS-833923 / XL139 (разработано Бристоль-Майерс Сквибб / Exelexis ),[42] PF-04449913 (Glasdegib; разработан Pfizer ),[43] и LY2940680 (Taladegib; разработано Эли Лилли и компания ).[44][12]

Ингибиторы GLI

GLI факторы транскрипции являются конечными эффекторами сигнального пути Hedgehog. Таким образом, ингибирование GLI отменяет способность передачи сигналов Hedgehog запускать процессы, которые способствуют прогрессированию и рецидиву опухоли. Поскольку транскрипционная активность GLI может быть активирована альтернативными путями, независимо от SMO, GLI являются важной терапевтической мишенью при разработке ингибиторов пути Hedgehog для лечения рака.

GANTs

GANT, или ингибиторы GLI, были обнаружены в Национальный институт рака.[45] Было показано, что GANT-58 и GANT-61 ингибируют GLI-опосредованную активацию генов. GANT-61 эффективно уменьшил ДНК аффинность связывания GLI1 и GLI2 в нескольких линиях раковых клеток, включая рабдомиосаркома,[46] остеосаркома,[47] нейробластома,[48] и рак яичников.[49]

Триоксид мышьяка (ATO)

Триоксид мышьяка (ATO) напрямую связывается с GLI1 и GLI2 и подавляет экспрессию генов-мишеней сигнального пути Hedgehog, тем самым способствуя апоптозу раковых клеток и уменьшая рост раковых клеток.[15][50] ATO был одобрен FDA для лечения острый промиелоцитарный лейкоз. Кроме того, было показано, что он эффективен в ограничении роста злокачественный плевральный мезотелиома,[51] злокачественный рабдосаркома,[52] рак простаты,[53] и рак толстой кишки[54] Сотовые линии. Также было показано, что ATO подавляет раковые стволовые клетки обслуживание в панкреатический рак.[55] В настоящее время проводится несколько клинических испытаний, от фазы I до фазы IV, чтобы проверить эффективность ATO как при солидных опухолях, так и при гематологических злокачественных новообразованиях.[12]

Ингибиторы Shh

Sonic Hedgehog (Shh) - самый мощный из трех лигандов Hedgehog. Таким образом, ингибирование экспрессии и активности Shh может быть эффективным способом ограничения опухолевого прогрессирования, опосредованного передачей сигналов Hedgehog. RU-SKI 43 подавляет активность SHHat, фермент это катализирует то пальмитоилирование Тссс.[56] С пальмитоилирование необходим для деятельности Шш,[57] ингибирование SHHat посредством RU-SKI 43 подавляет передачу сигналов Shh в раковых клетках.[58][59] 5Е1, а моноклональное антитело против Shh, было показано, что ингибирует медуллобластома рост в моделях мышей.[60] 5E1 также ограничивает распространение панкреатический рак клетки у мышей.[61] Хотя эффективность обоих ингибиторов Shh доказана в лабораторных условиях, они еще не прошли испытания на людях.

Рекомендации

  1. ^ Берман Д.М., Кархадкар С.С., Халлахан А.Р., Причард Дж. И., Эберхарт К. Г., Уоткинс Д. Н., Чен Дж. К., Купер М.К., Тайпале Дж., Олсон Дж. М., Бичи, штат Пенсильвания. Торможение роста медуллобластомы за счет блокады пути ежа. Наука. 2002 30 августа; 297 (5586): 1559-61.
  2. ^ Санчес П., Эрнандес А.М., Стекка Б., Калер А.Дж., ДеГуэме А.М., Баррет А., Бейна М., Датта М.В., Датта С., Альтаба А.Р. Подавление пролиферации рака простаты путем вмешательства в передачу сигналов SONIC HEDGEHOG-GLI1. Труды Национальной академии наук. 2004, 24 августа; 101 (34): 12561-6.
  3. ^ Тайер С.П., ди Мальяно М.П., ​​Хайзер П.В., Нильсен С.М., Робертс Д.Д., Лауэрс Г.Ю., Ци Ю.П., Гайсин С., Фернандес-дель-Кастильо С., Яджник В., Антониу Б. Ежик является одним из ранних и поздних посредников онкогенеза рака поджелудочной железы. Природа. Октябрь 2003 г .; 425 (6960): 851.
  4. ^ Тодзё М., Кийосава Х., Ивацуки К., Канеко Ф. Экспрессия преобразователя сигнала sonic hedgehog, белка, взаимодействующего с hedgehog, базально-клеточной карциномой человека. Британский журнал дерматологии. 2002 Янв; 146 (1): 69-73.
  5. ^ Уоткинс Д. Н., Берман Д. М., Буркхолдер С. Г., Ван Б., Бичи П. А., Бейлин С. Б.. Передача сигналов Hedgehog в предшественниках эпителия дыхательных путей и при мелкоклеточном раке легкого. Природа. Март 2003; 422 (6929): 313.
  6. ^ Юань З., Гетц Дж. А., Сингх С., Огден С. К., Петти В. Дж., Блэк СС, Мемоли В. А., Дмитровский Е., Роббинс Д. Д.. Частая потребность в передаче сигналов hedgehog при немелкоклеточной карциноме легкого. Онкоген. 2007 Февраль; 26 (7): 1046.
  7. ^ Диркс С., Бейги Р., Гуо Г.Р., Зирлик К., Стегерт М.Р., Мэнли П., Трасселл К., Шмитт-Графф А., Ландверлин К., Велкен Х., Вармут М. Экспансия Bcr-Abl-положительных лейкемических стволовых клеток зависит от пути Hedgehog. активация. Раковая клетка. 2008 9 сентября; 14 (3): 238-49.
  8. ^ а б Лю С., Донту Г., Mantle ID, Патель С., Ан Н.С., Джексон К.В., Сури П., Вича МС. Передача сигналов Hedgehog и Bmi-1 регулируют самообновление нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека. Исследования рака. 15 июня 2006 г .; 66 (12): 6063-71.
  9. ^ а б Zhao C, Chen A, Jamieson CH, Fereshteh M, Abrahamsson A, Blum J, Kwon HY, Kim J, Chute JP, Rizzieri D, Munchhof M. Передача сигналов ежа важна для поддержания раковых стволовых клеток при миелоидном лейкозе. Природа. 2009 Апрель; 458 (7239): 776.
  10. ^ Рубин Л.Л., де Соваж ФЖ. Нацеленность на путь Hedgehog при раке. Обзоры природы Открытие лекарств. 2006 декабрь; 5 (12): 1026.
  11. ^ Пойкерт С., Миллер-Мослин К. Низкомолекулярные ингибиторы пути передачи сигналов hedgehog как терапевтические средства против рака. ChemMedChem: химия, способствующая открытию лекарств. 6 апреля 2010; 5 (4): 500-12.
  12. ^ а б c d е ж грамм Римкус Т., Карпентер Р., Касем С., Чан М., Ло Х.В. Ориентация на сигнальный путь sonic hedgehog: обзор сглаженных ингибиторов и ингибиторов GLI. Раки. 2016 Февраль; 8 (2): 22.
  13. ^ а б Робардж К.Д., Брантон С.А., Кастанедо Г.М., Цуй Й., Дина М.С., Голдсмит Р., Гулд С.Е., Гишерт О., Гунзнер Дж. Л., Халладей Дж., Цзя В. GDC-0449 - мощный ингибитор пути ежа. Письма по биоорганической и медицинской химии. 2009 1 октября; 19 (19): 5576-81.
  14. ^ а б Pan S, Wu X, Jiang J, Gao W, Wan Y, Cheng D, Han D, Liu J, Englund NP, Wang Y, Peukert S. Открытие NVP-LDE225, мощного и избирательного сглаженного антагониста. Письма ACS по медицинской химии. 2010 16 марта; 1 (3): 130-4.
  15. ^ а б Список A, Беран М., ДиПерсио Дж., Слэк Дж., Вей Н., Розенфельд К.С., Гринберг П. Возможности Trisenox® (триоксида мышьяка) в лечении миелодиспластических синдромов. Лейкемия. 2003 Август; 17 (8): 1499.
  16. ^ Варьосало М., Тайпале Дж. Ежик: функции и механизмы. Гены и развитие. 2008 15 сентября; 22 (18): 2454-72.
  17. ^ Хуэй С.С., Анже С. Белки Gli в развитии и болезни. Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 2011 10 ноября; 27: 513-37.
  18. ^ Весы SJ, de Sauvage FJ. Механизмы активации пути Hedgehog при раке и значение для терапии. Направления фармакологических наук. 2009 июн 1; 30 (6): 303-12.
  19. ^ Стекка Б., Руис и Алтаба А. Контекстно-зависимая регуляция кода GLI при раке с помощью сигналов HEDGEHOG и не-HEDGEHOG. Журнал молекулярной клеточной биологии. 2010 апр 1; 2 (2): 84-95.
  20. ^ Раджуркар М., Де Жезус-Монж В.Е., Дрисколл Д.Р., Эпплман В.А., Хуанг Х., Коттон Д.Л., Климстра Д.С., Чжу Л.Дж., Симин К., Сюй Л., МакМахон А.П. Активность факторов транскрипции Gli важна для индуцированного Kras онкогенеза поджелудочной железы. Труды Национальной академии наук. 2012 24 апреля; 109 (17): E1038-47.
  21. ^ Stecca B, я Altaba AR. Петля, ингибирующая GLI1-p53, контролирует количество нервных стволовых клеток и опухолевых клеток. Журнал EMBO. 2009 18 марта; 28 (6): 663-76.
  22. ^ Астербаум М., Ротман А., Фишер М., Се Дж., Бонифас Дж. М., Чжан Х, Эпштейн-младший Э. Х., Джонсон Р. Л., Скотт М. П.. Идентификация мутаций в гене PATCHED человека при спорадических базальноклеточных карциномах и у пациентов с синдромом базальноклеточного невуса. Журнал исследовательской дерматологии. 1998, 1 июня; 110 (6): 885-8.
  23. ^ Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulos PG, Gailani MR, Shanley S, Chidambaram A, Vorechovsky I, Holmberg E, Unden AB, Gillies S, Negus K. Мутации человеческого гомолога Drosophila, залатанные в синдроме невоидной базально-клеточной карциномы. Клетка. 14 июня 1996 г .; 85 (6): 841-51.
  24. ^ Горлин Р.Дж., Гольц Р.В. Множественная невоидная базально-клеточная эпителиома, кисты челюсти и раздвоение ребер: синдром. Медицинский журнал Новой Англии. 1960 5 мая; 262 (18): 908-12.
  25. ^ Кимонис В.Е., Гольдштейн А.М., Пастакия Б., Ян М.Л., Касе Р., ДиДжиованна Д.Дж., Бейл А.Е., Бейл С.Дж. Клинические проявления у 105 человек с синдромом невоидной базальноклеточной карциномы. Американский журнал медицинской генетики. 1997 31 марта; 69 (3): 299-308.
  26. ^ Варнат Ф, Дюке А, Малерба М, Збинден М, Мас С, Герваз П., и Алтаба АР. Эпителиальные клетки рака толстой кишки человека несут активную передачу сигналов HEDGEHOG-GLI, которая необходима для роста опухоли, рецидива, метастазирования, выживания и размножения стволовых клеток. EMBO молекулярная медицина. 2009 28 сентября; 1 (6-7): 338-51.
  27. ^ Кархадкар С.С., Бова Г.С., Абдаллах Н., Дхара С., Гарднер Д., Майтра А., Айзекс Дж. Т., Берман Д.М., Бичи, штат Пенсильвания. Передача сигналов Hedgehog при регенерации простаты, неоплазии и метастазировании. Природа. 2004 Октябрь; 431 (7009): 707.
  28. ^ Карпентер Р.Л., Лапа I, Чжу Х., Сиркисон С., Син Ф., Ватабэ К., Дебински В., Ло Х.В. Фактор транскрипции GLI1 TGLI1 усиливает экспрессию VEGF-C и TEM7, способствуя ангиогенезу глиобластомы. Oncotarget. 2015 8 сентября; 6 (26): 22653.
  29. ^ Яуч Р.Л., Гулд С.Е., Весы SJ, Тан Т., Тиан Х., Ан С.П., Маршалл Д., Фу Л., Януарио Т., Каллоп Д., Наннини-Пепе М. Паракринная потребность в передаче сигналов ежа при раке. Природа. 2008 сентябрь; 455 (7211): 406.
  30. ^ Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, Bedja D, Beaty R, Mullendore M, Karikari C, Alvarez H, Iacobuzio-Donahue C, Jimeno A, Gabrielson KL. Блокада передачи сигналов hedgehog подавляет инвазию и метастазы рака поджелудочной железы: новая парадигма комбинированной терапии при солидном раке. Исследования рака. 2007 1 марта; 67 (5): 2187-96.
  31. ^ Rasheed ZA, Yang J, Wang Q, Kowalski J, Freed I, Murter C, Hong SM, Koorstra JB, Rajeshkumar NV, He X, Goggins M. Прогностическое значение онкогенных клеток с мезенхимальными особенностями при аденокарциноме поджелудочной железы. Журнал Национального института рака. 2010 3 марта; 102 (5): 340-51.
  32. ^ Прието-Вила М., Такахаши РУ, Усуба В., Кохама И., Очия Т. Устойчивость к лекарствам, обусловленная раковыми стволовыми клетками и их нишей. Международный журнал молекулярных наук. 2017 1 декабря; 18 (12): 2574.
  33. ^ Phi LT, Sari IN, Yang YG, Lee SH, Jun N, Kim KS, Lee YK, Kwon HY. Раковые стволовые клетки (CSC) при лекарственной устойчивости и их терапевтическое значение при лечении рака. Стволовые клетки международные. 2018; 2018.
  34. ^ Секулич А., Мигден М. Р., Оро А. Е., Дирикс Л., Льюис К. Д., Хейнсворт Д. Д., Соломон Д. А., Ю С., Аррон С. Т., Фридлендер П. А., Мармур Э. Эффективность и безопасность висмодегиба при распространенной базально-клеточной карциноме. Медицинский журнал Новой Англии. 2012 июн 7; 366 (23): 2171-9.
  35. ^ Рудин С.М., Ханн К.Л., Латерира Дж., Яух Р.Л., Каллахан К.А., Фу Л., Холкомб Т., Стинсон Дж., Гулд С.Е., Коулман Б., ЛоРуссо П.М. Лечение медуллобластомы ингибитором хэджхог-пути GDC-0449. Медицинский журнал Новой Англии. 2009, 17 сентября; 361 (12): 1173-8.
  36. ^ Яух Р.Л., Дейкграаф Г.Дж., Алике Б., Джануарио Т., Ан С.П., Холкомб Т., Пуджара К., Стинсон Дж., Каллахан К.А., Тан Т., Базан Дж.Ф. Сглаженная мутация придает устойчивость к ингибитору пути Hedgehog в медуллобластоме. Наука. 2009 октября 23; 326 (5952): 572-4.
  37. ^ Меткалф К., де Соваж Ф.Дж. Hedgehog дает отпор: механизмы приобретенного сопротивления антагонистам Smoothened. Исследования рака. 2011, 1 августа; 71 (15): 5057-61.
  38. ^ Fu J, Rodova M, Nanta R, Meeker D, Van Veldhuizen PJ, Srivastava RK, Shankar S. NPV-LDE-225 (Erismodegib) ингибирует эпителиальный мезенхимальный переход и самообновление инициирующих клеток глиобластомы, регулируя miR-21, miR- 128 и miR-200. Нейроонкология. 2013 12 марта; 15 (6): 691-706.
  39. ^ Нанта Р., Кумар Д., Микер Д., Родова М., Ван Велдхёйзен П.Дж., Шанкар С., Шривастава Р.К. NVP-LDE-225 (Erismodegib) ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход и рост стволовых клеток рака простаты человека у мышей NOD / SCID, не содержащих IL2Rγ, путем регулирования Bmi-1 и микроРНК-128. Онкогенез. 2013 Апрель; 2 (4): e42.
  40. ^ Д'Амато С., Роза Р., Марчиано Р., Д'Амато В., Формизано Л., Наппи Л., Раймондо Л., Ди Мауро С., Серветто А., Фульчинити Ф, Сиполлетта А. Ингибирование передачи сигналов Hedgehog с помощью NVP-LDE225 (Эрисмодегиб) мешает с ростом и инвазией клеток почечно-клеточной карциномы человека. Британский журнал рака. 2014 сентябрь; 111 (6): 1168.
  41. ^ Tremblay MR, Lescarbeau A, Grogan MJ, Tan E, Lin G, Austad BC, Yu LC, Behnke ML, Nair SJ, Hagel M, White K. Обнаружение сильнодействующего и активного орально активного антагониста пути ежа (IPI-926). Журнал медицинской химии. 12 июня 2009 г .; 52 (14): 4400-18.
  42. ^ Gendreau SB, Hawkins D, Ho CP, Lewin A, Lin T, Merchant A, Rowley RB, Wang Q, Matsui W., Fargnoli J. Abstract B192: Доклиническая характеристика BMS ‐ 833923 (XL139), ингибитора пути ежа (HH) в ранней клинической разработке.
  43. ^ Munchhof MJ, Li Q, Shavnya A, Borzillo GV, Boyden TL, Jones CS, LaGreca SD, Martinez-Alsina L, Patel N, Pelletier K, Reiter LA. Открытие PF-04449913, мощного и перорального биодоступного ингибитора сглаживания. Письма ACS по медицинской химии. 2011 21 декабря; 3 (2): 106-11.
  44. ^ Бендер MH, Hipskind PA, Capen AR, Cockman M, Credille KM, Gao H, Bastian JA, Clay JM, Lobb KL, Sall DJ, Thompson ML. Идентификация и характеристика нового сглаженного антагониста для лечения рака с нарушением регуляции передачи сигналов hedgehog.
  45. ^ Лаут М., Бергстрём Å, Шимокава Т., Тофтгорд Р. Ингибирование GLI-опосредованной транскрипции и роста опухолевых клеток низкомолекулярными антагонистами. Труды Национальной академии наук. 2007 15 мая; 104 (20): 8455-60.
  46. ^ Srivastava RK, Kaylani SZ, Edrees N, Li C, Talwelkar SS, Xu J, Palle K, Pressey JG, Athar M. Ингибитор GLI GANT-61 уменьшает рост эмбриональной и альвеолярной рабдомиосаркомы путем ингибирования оси Shh / AKT-mTOR. Oncotarget. 2014 декабрь; 5 (23): 12151.
  47. ^ Шахи М.Х., Холт Р., Ребхун РБ. Блокирование передачи сигналов на уровне GLI регулирует экспрессию нижележащих генов и подавляет пролиферацию клеток остеосаркомы собак. PLOS ONE. 2014 8 мая; 9 (5): e96593.
  48. ^ Викстрём М., Дайберг С., Шимокава Т., Милошевич Дж., Барявно Н., Фускевог О.М., Ларссон Р., Когнер П., Зафиропулос П.Г., Йонсен Дж. Нацеливание на путь передачи сигнала hedgehog на уровне GLI ингибирует рост клеток нейробластомы in vitro и in vivo. Международный журнал рака. 2013 г., 1 апреля; 132 (7): 1516-24.
  49. ^ Chen Q, Xu R, Zeng C, Lu Q, Huang D, Shi C, Zhang W, Deng L, Yan R, Rao H, Gao G. Снижение регуляции фактора транскрипции Gli приводит к подавлению миграции и вторжению в яичники. раковые клетки посредством передачи сигналов FAK, опосредованной интегрином β4. PLOS ONE. 2014 12 февраля; 9 (2): e88386.
  50. ^ Beauchamp EM, Ringer L, Bulut G, Sajwan KP, Hall MD, Lee YC, Peaceman D, Özdemirli M, Rodriguez O, Macdonald TJ, Albanese C. Триоксид мышьяка подавляет рост раковых клеток человека и развитие опухолей у мышей, блокируя Hedgehog / GLI путь. Журнал клинических исследований. 2011, 4 января; 121 (1): 148-60.
  51. ^ Ю М., Варона-Сантос Дж., Сингх С., Роббинс Д. Д., Саварадж Н., Нгуен Д. М.. Нацеливание на путь передачи сигнала Hedgehog подавляет выживание злокачественных клеток мезотелиомы плевры in vitro. Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии. 2014 1 января; 147 (1): 508-16.
  52. ^ Kerl K, Moreno N, Holsten T., Ahlfeld J, Mertins J, Hotfilder M, Kool M, Bartelheim K, Schleicher S, Handgretinger R, Schüller U. Триоксид мышьяка подавляет рост опухолевых клеток в злокачественных рабдоидных опухолях in vitro и in vivo путем нацеливания сверхэкспрессирует Gli1. Международный журнал рака. 2014 15 августа; 135 (4): 989-95.
  53. ^ Bansal N, Фарли NJ, Wu L, Lewis J, Youssoufian H, Bertino JR. Даринапарсин подавляет инициирующие опухоль простаты клетки и ксенотрансплантаты Du145 и является ингибитором передачи сигналов Hedgehog. Молекулярная терапия рака. 2015 1 января; 14 (1): 23-30.
  54. ^ Cai X, Yu K, Zhang L, Li Y, Li Q, Yang Z, Shen T, Duan L, Xiong W, Wang W. Синергетическое ингибирование роста клеток карциномы толстой кишки ингибитором Hedgehog-Gli1 триоксидом мышьяка и ингибитором фосфоинозитид-3-киназы LY294002. ОнкоЦели и терапия. 2015; 8: 877.
  55. ^ Хан Дж. Б., Сан Ф, Чанг Дж. Дж., Хуа Й. К., Ши В. Д., Тан Л. Х., Лю Л. М.. Триоксид мышьяка подавляет жизнеспособность стволовых клеток рака поджелудочной железы в культуре и в модели ксенотрансплантата посредством связывания с SHH-Gli. ОнкоЦели и терапия. 2013; 6: 1129.
  56. ^ Петрова Е, Риос-Эстевес Дж, Уэрфелли О, Гликман Дж.Ф., Реш MD. Ингибиторы ацилтрансферазы Hedgehog блокируют передачу сигналов Sonic Hedgehog. Природа химическая биология. 2013 Апрель; 9 (4): 247.
  57. ^ Буглино Я.А., Реш МД. Hhat представляет собой пальмитоилацилтрансферазу, специфичную для N-пальмитоилирования Sonic Hedgehog. Журнал биологической химии. 8 августа 2008 г .; 283 (32): 22076-88.
  58. ^ Матевосян А, Реш МД. Ацилтрансфераза Hedgehog как мишень в клетках рака молочной железы, положительных по рецепторам эстрогена, амплифицированных HER2 и резистентных к тамоксифену. Молекулярный рак. 2015 декабрь; 14 (1): 72.
  59. ^ Петрова Е, Матевосян А, Реш МД. Ацилтрансфераза Hedgehog как мишень при аденокарциноме протока поджелудочной железы. Онкоген. 2015 Янв; 34 (2): 263.
  60. ^ Coon V, Laukert T, Pedone CA, Laterra J, Kim KJ, Fults DW. Молекулярная терапия, направленная на Sonic hedgehog и передачу сигналов фактора роста гепатоцитов на мышиной модели медуллобластомы. Молекулярная терапия рака. 2010 сентябрь 1; 9 (9): 2627-36.
  61. ^ Чанг Кью, Фольц В.Д., Чаудари Н., Хилл Р.П., Хедли Д.В. Взаимодействие опухоль-строма в ортотопических ксенотрансплантатах первичного рака поджелудочной железы во время ингибирования пути hedgehog. Международный журнал рака. 2013 июл; 133 (1): 225-34.