Гиподисфибриногенемия - Hypodysfibrinogenemia

Гиподисфибриногенемия
Другие именаВрожденная гиподисфибриногенемия
СпециальностьГематология

Гиподисфибриногенемия, также называемый врожденная гиподисфибриногенемия, является редким наследственным нарушение фибриногена вызвано мутациями в одном или нескольких генах, которые кодируют фактор, критический для свертывание крови, фибриноген. Эти мутации приводят к выработке и циркуляции сниженных уровней фибриногена, по крайней мере, некоторые из которых являются дисфункциональными.[1] Гиподисфибриногенемия проявляется пониженная пенетрантность, т.е. только у некоторых членов семьи с мутированным геном развиваются симптомы.[2][3]

Расстройство похоже на форму дисфибриногенемия называется врожденной дисфибриногенемией. Однако врожденная дисфибриногенемия отличается от гиподисфибриногенемии по четырем параметрам. Врожденная дисфибриногенемия включает: нормальное кровообращение фибриногена, по крайней мере, часть которого является дисфункциональной; другой набор причинных мутаций генов; несколько иное сочетание клинических симптомов; и гораздо более низкий уровень пенетрантности.[2][3]

Гиподисфибриногенемия вызывает эпизоды патологического кровотечения и тромбоза не только из-за низкого уровня циркулирующего фибриногена, но и из-за дисфункции части циркулирующего фибриногена. Расстройство может привести к очень сильному кровотечению даже во время незначительных хирургических процедур, и женщины, страдающие этим расстройством, часто страдают значительным кровотечением во время и после родов, более высокой частотой выкидышей и меноррагия, т.е. аномально сильное кровотечение вовремя менструальный период.[1]

Презентация

В исследовании 32 человек с диагнозом гиподисфибриногенемия у 41% наблюдались эпизодические кровотечения, у 43% - эпизодический тромбоз, а у 16% - бессимптомные симптомы, которые были обнаружены с помощью аномальных анализов крови.[2] Кровотечение и тромбоз обычно начинаются в зрелом возрасте, при этом средний возраст на момент обращения и постановки диагноза составляет 32 года. Кровотечение более частое и сильное у женщин детородного возраста; у этих женщин могут быть выкидыши, менометроррагия, и чрезмерное кровотечение во время родов и / или послеродовой период. Обильное кровотечение после серьезной или незначительной операции, включая удаление зубов, возникает как у женщин, так и у мужчин с этим заболеванием. Тромботические осложнения заболевания часто (~ 50%) рецидивируют и могут поражать центральные и периферические артерии, глубокие и поверхностные вены. Тромботические явления могут быть серьезными и включать окклюзию церебральная артерия ведущий к Инсульт, тромбоз внутренних вен, и тромбоз легких предположительно вторичный по отношению к глубокие венозные тромбы.[1]

Фибриноген

Циркулирующий фибриноген - это гликопротеин из двух тримеры каждая из которых состоит из трех полипептидных цепей, Aα (также называемый α), кодируемый FGA ген, Bβ (также называемый β), кодируемый FGB ген, а γ кодируется FGG ген. Все три гена расположены на длинном или q плече хромосомы 4 человека (на позиции 4q31.3, 4q31.3 и 4q32.1 соответственно) и являются сайтами, где происходят мутации, кодирующие дисфункциональный фибриноген и / или сниженные уровни фибриногена, которые являются причиной врожденной гиподисфибриногенемии.[4][5]

Патофизиология

Врожденная гиподисфибриногенемия передается по наследству как аутосомно-доминантный расстройство, вызванное как минимум 32 различными типами одиночных мутаций. Десять из этих мутаций находятся в FGA ген, 5 в FGB ген и 17 в гене FGG. Мутации в основном миссенс-мутации с ерунда и Мутации сдвига рамки каждый встречается в 12,5% случаев.[1] Причины двух аномалий фибриногена, которые характеризуют гиподисфибриногенемию, то есть циркуляция при пониженных уровнях фибриногена, по крайней мере, некоторые из которых являются дисфункциональными, отражают различные молекулярные механизмы:[4]

  1. А гетерозиготный мутации в одной из двух копий либо FGA, FGB, или же FGG ген приводит к выработке фибриногена, который является дисфункциональным и плохо секретируется в кровоток, например фибриноген Флиссинген, фибриноген Филадельфия и фибриноген Фрайбург.
  2. А гомозиготный Мутация в обеих копиях одного из указанных генов приводит к продукции фибриногена, который является как дисфункциональным, так и плохо секретируемым в кровоток, например фибриноген Otago, фибриноген Marburg и фибриноген Sfax.
  3. Две разные мутации (см. Составная гетерозиготность ) встречаются в каждой из двух копий одного из указанных генов, при этом одна мутация кодирует сниженное образование функционально нормального циркулирующего фибриногена, а вторая мутация кодирует циркуляцию дисфункционального фибриногена, например фибриноген Лейпциг.
  4. Две разные мутации встречаются в одной копии указанных генов, одна мутация вызывает гипофибриногенемию, а другая мутация кодирует дисфункциональный фибриноген, например фибриноген Кеокук.

В следующей таблице добавлена ​​дополнительная информация о только что приведенных примерах гиподисфибриногенемии. В таблице приведены: а) тривиальное название каждого мутировавшего белка; б) мутировавший ген (т.е. FGA, FGB, или же FGG), его сайт мутации (т.е. пронумерованный нуклеотид в клонированный ген), и название нуклеотидов (т.е. C, Т, А, грамм ) на этих сайтах до> после мутации; в) название измененного пептида фибриногена (Aα, Bβ или λ) и аминокислот (используя стандартные сокращения ) происходящие до и после мутации в пронумерованных сайтах аминокислот в циркулирующем мутировавшем фибриногене; г) то патофизиология для неправильного (ых) функционирования мутировавшего фибриногена; и д) клинические последствия мутации. Если не указано удаление (del) или сдвиг кадра (fs), все мутации промах или же бессмысленные мутации.[1][4] А бессмысленная мутация вызывая преждевременное стоп-кодон и, таким образом, укороченная полипептидная цепь помечается знаком X (PSC) после измененного аминокислотного кодона.

Банальное имяГен: мутацияПолипептидная цепь: мутацияПатофизиологияКлиническое расстройство
фибриноген ОтагоFGA: c.858_859incCAα: Arg268Gln, за которым следует fsнарушение секреции; дефектный полимеризацияпослеоперационный и пост-родить кровотечение, рецидивирующее выкидыши
фибриноген МарбургFGA: c.1438A> TAα: Lys461X (PSC)дефектный полимеризацияпочтовый-родить кровотечение, рецидивирующий венозный тромбоз
фибриноген КеокукFGA: c.510 +1 G> T; FGA ок. 1039C> T (PSC)Aα: мутация сплайсинга; Aα: Gln321X (PSC)нарушение сборки фибриногена, плохой лизис фибринового сгустка, дефектная полимеризациярецидивирующие венозные и артериальные тромбозы
фибриноген SfaxFGB: c.679T> CBβ: Cys197Argнарушение агрегации фибринапослеоперационный и послеродовой кровотечение метроррагия во время беременности
фибриноген ФлиссингенFGG: c.1033_1038delγ: delAsn319-Asp-320нарушение секреции, нарушение связывания кальция, неправильная полимеризациявенозный тромбоз
фибриноген ФиладельфияFGG: c.1210T> Cγ: Ser378Proнарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризацияпослеоперационное, послеродовое и посттравматическое кровотечение
фибриноген ФрайбургFGG: c.103C> Tγ: Arg16Cysнарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризациярецидивирующие венозные и артериальные тромбозы
фибриноген Лейпциг IIFGG: c.323C> G и FGG c.1129G> Аγ: Ala108Gly и λ: Gly377Serнарушение сборки внутриклеточного фибриногена, дефектная полимеризациярецидивирующие венозные и артериальные тромбозы

Диагностика

Гиподисфибриногенемия обычно диагностируется у лиц, которые: имеют в анамнезе аномальные кровотечения или тромбозы или являются близкий кровный родственник такого человека. Первоначальные лабораторные данные включают снижение уровня массы фибриногена в сыворотке, измеренное с помощью иммуноанализ плюс уменьшение образования индуцируемых сгустков крови, так что отношение массы функционально обнаруженного фибриногена (т.е. обнаруженного в индуцированных сгустках) к массе фибриногена, обнаруженной иммуноанализом, является аномально низким, т.е. <0,7. Это контрастирует с индивидуумами с врожденной дисфибриногенемией, которые демонстрируют нормальные уровни фибриногена, измеренные иммуноанализом, но низкие соотношения масс фибриногена, обнаруженные функционально и обнаруживаемым иммуноанализом, то есть <0,7. По возможности, специализированные лаборатории могут проводить исследования для определения точных мутаций гена и аномалий фибриногена, лежащих в основе заболевания.[1][2][6]

Уход

Кровные родственники пробанд Случай следует оценить на предмет наличия гиподисфибриногенемии. Людей с заболеванием необходимо проинформировать о его наследовании, осложнениях и профилактических мерах, которые можно предпринять, чтобы избежать кровотечения и / или тромбоза. Поскольку у> 80% людей могут развиться кровотечения или тромбозные осложнения заболевания, бессимптомных пациентов с диагнозом гидпосифибриногенемия лучше всего лечить в специализированном центре, чтобы получить пользу от мультидисциплинарного лечения.[2]

Меры по предотвращению и / или лечению осложнений гиподисфибриногенемии должны быть адаптированы к личному и семейному анамнезу пациента в специализированном центре. Считается, что люди с личным или семейным анамнезом кровотечений имеют низкий риск кровотечения, если их функциональные уровни фибриногена составляют> 1 грамм / литр для серьезной операции,> 0,5 грамм / литр для небольшой операции,> от 0,5 до 1-2 граммов / литр при спонтанном кровотечении (в зависимости от его тяжести), от> 0,5 до> 1 грамм / литр в течение первых двух триместров беременности и от> 1 до <2 грамм / литр в последнем триместре беременности и в послеродовом периоде. Функциональный фибриноген ниже этих уровней следует лечить предпочтительно концентратом фибриногена или, если он недоступен, богатым фибриногеном. криопреципитат или в плазме для достижения низкого уровня риска функционального фибриногена.[2] Антифибринолитик наркотики, такие как транексамовая кислота или (ε-аминокапроновая кислота) может рассматриваться в качестве альтернативного профилактического или терапевтического лечения в случаях незначительной хирургии, удаления зубов, кровотечения из слизистой оболочки или других эпизодов легкого кровотечения.[2][4] У лиц с личным или семейным анамнезом тромбозов следует рассмотреть возможность долгосрочного лечения. антикоагулянтные препараты Такие как низкомолекулярный гепарин, кумадин, или же ривароксабан.[2]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Casini A, Brungs T, Lavenu-Bombled C, Vilar R, Neerman-Arbez M, de Moerloose P (2017). «Генетика, диагностика и клинические особенности врожденной гиподисфибриногенемии: систематический обзор литературы и отчет о новой мутации». Журнал тромбоза и гемостаза. 15 (5): 876–888. Дои:10.1111 / jth.13655. PMID  28211264.
  2. ^ а б c d е ж грамм час Казини А, де Морлоуз П., Неерман-Арбез М (2016). «Клинические особенности и лечение врожденного дефицита фибриногена». Семинары по тромбозу и гемостазу. 42 (4): 366–74. Дои:10.1055 / с-0036-1571339. PMID  27019462.
  3. ^ а б Caimi G, Canino B, Lo Presti R, Urso C, Hopps E (2017). «Клинические состояния, ответственные за гипервязкость и осложнения кожных язв» (PDF). Клиническая гемореология и микроциркуляция. 67 (1): 25–34. Дои:10.3233 / CH-160218. HDL:10447/238851. PMID  28550239.
  4. ^ а б c d Neerman-Arbez M, de Moerloose P, Casini A (2016). «Лабораторные и генетические исследования мутаций, вызывающих врожденные нарушения фибриногена». Семинары по тромбозу и гемостазу. 42 (4): 356–65. Дои:10.1055 / с-0036-1571340. PMID  27019463.
  5. ^ Дюваль К., Ариэнс РА (2017). «Вариации сплайсинга фибриногена и перекрестное связывание: влияние на структуру / функцию фибрина и роль фибриногена γ 'как тромбомобулина II» (PDF). Матричная биология. 60-61: 8–15. Дои:10.1016 / j.matbio.2016.09.010. PMID  27784620.
  6. ^ Казини А, Неерман-Арбез М, Ариенс Р.А., де Мёрлоуз П. (2015). «Дисфибриногенемия: от молекулярных аномалий до клинических проявлений и лечения». Журнал тромбоза и гемостаза. 13 (6): 909–19. Дои:10.1111 / jth.12916. PMID  25816717.