Мезотелин - Mesothelin

MSLN
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMSLN, MPF, SMRP, мезотелин
Внешние идентификаторыOMIM: 601051 MGI: 1888992 ГомолоГен: 4249 Генные карты: MSLN
Расположение гена (человек)
Хромосома 16 (человек)
Chr.Хромосома 16 (человек)[1]
Хромосома 16 (человек)
Геномное расположение MSLN
Геномное расположение MSLN
Группа16p13.3Начинать760,734 бп[1]
Конец768,865 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10232

56047

Ансамбль

ENSG00000102854

ENSMUSG00000063011

UniProt

Q13421

Q61468

RefSeq (мРНК)

NM_001177355
NM_005823
NM_013404

NM_018857
NM_001356286
NM_001374653

RefSeq (белок)

NP_001170826
NP_005814
NP_037536

NP_061345
NP_001343215

Расположение (UCSC)Chr 16: 0,76 - 0,77 МбChr 17: 25,75 - 25,75 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Мезотелин, также известный как MSLN, это белок что у людей кодируется MSLN ген.[5][6]

Функция

Мезотелин - 40 кДа белок, который выражается в мезотелиальный клетки.[7] Белок был впервые идентифицирован по его реакционной способности с моноклональным антителом K1.[8] Последующие исследования клонирования показали, что ген мезотелина кодирует белок-предшественник, который обрабатывается с образованием мезотелина, который прикрепляется к клеточной мембране посредством гликофосфатидилинозитол связь и фрагмент сбрасывания 31 кДа, названный мегакариоцит -потенцирующий фактор (MPF). Хотя было высказано предположение, что мезотелин может участвовать в клеточная адгезия, его биологическая функция неизвестна.[9][10] А нокаутирующая мышь линия, в которой отсутствует мезотелин, нормально воспроизводится и развивается.[11]

Мезотелин сверхэкспрессируется в нескольких опухолях человека, включая мезотелиома, рак яичников, поджелудочная железа аденокарцинома,[7] аденокарцинома легкого,[12] и холангиокарцинома.[13][10] Мезотелин связывает MUC16 (также известный как CA125), что указывает на то, что взаимодействие мезотелина и MUC16 может способствовать имплантации и перитонеальный распространение опухолей клеточная адгезия.[14] Область (остатки 296-359), состоящая из 64 аминокислот на N-конце мезотелина клеточной поверхности, была идентифицирована как функциональный связывающий домен (названный IAB) для MUC16 / CA125, предполагая механизм действия мезотелина в качестве функционального партнера MUC16 / CA125 в развитии рака.[15]

Модель структуры белка мезотелина человека и сайтов связывания MUC16 (CA125) и антител.[16]

Медицинские приложения

Мезотелин - антиген дифференцировки опухоли, который обычно присутствует на мезотелиальный ячейки, выстилающие плевра, брюшина и перикард.[7] Поскольку мезотелин сверхэкспрессируется при некоторых формах рака и иммуногенный белок может быть использован в качестве онкомаркера или антигенной мишени терапевтической противораковой вакцины.[9][17] Обзор 2016 года показывает, что некоторые иммунотерапевтические стратегии показали обнадеживающие результаты на ранних этапах клинических испытаний.[18]Повышение уровня мезотелина в сыворотке крови, специфичного для больных раком яичников и других пациентов, может быть измерено с помощью ELISA анализы.[19] Растворимый мезотелин идентифицируется как внеклеточный домен связанного с мембраной мезотелина, выделяемого из опухолевых клеток, согласно масс-спектрометрическому анализу растворимого мезотелина, очищенного из супернатанта клеточной культуры.[20] Были разработаны анализы на переносимый с кровью мезотелин и MPF для диагностики опухолей, особенно применительно к мезотелиоме, связанной с асбестом.[21] Повышенный уровень мезотелина в сыворотке был обнаружен у большинства пациентов с мезотелиомой (71%) и раком яичников (67%).[22] Уровни MPF и мезотелина в крови коррелировали с умеренной точностью для злокачественной мезотелиомы плевры и рака легких (чувствительность 74% и 59%, специфичность 90% и 86% соответственно для анализов MPF и мезотелина).[23] Циркулирующий мезотелин сообщается почти при всех формах рака поджелудочной железы,[24] однако уровни у здоровых людей часто превышают 80 нг / мл (с использованием молекулярной массы 40 кДа в качестве коэффициента преобразования) и значительно перекрывают значения у пациентов с раком поджелудочной железы.[25] Было отмечено, что пороговые уровни для нормального состояния могут различаться в 10 раз в разных публикациях в зависимости от используемого анализа.[25][23][22] и поэтому нормальные уровни должны определяться заново при внедрении новых анализов. Повышение уровня мезотелин-специфических антител также было обнаружено в сыворотке примерно 40% пациентов с мезотелиомой и 42% пациентов с раком яичников, что указывает на то, что реакция антител на мезотелин коррелировала с высокой экспрессией мезотелина на опухолевых клетках.[26]

Человеческие моноклональные антитела (например, HN1, SD1), нацеленные на мезотелин, были выделены с помощью фагового дисплея.[27][28] Митчелл Хо и Ира Пастан из NIH создали кроличьи моноклональные антитела (например, YP218, YP223), нацеленные на редкие эпитопы, включая слабоиммуногенную область (сайт YP218) на С-конце мезотелина человека.[16][29] Антитела кролика были гуманизированы с помощью инженерии антител с использованием трансплантации CDR.[16][29] CAR Т-клетки («meso3 CAR»), полученные из гуманизированного антитела YP218, эффективно ингибируют рост больших опухолей яичников у мышей.[30]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000102854 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000063011 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Кодзима Т., О-эда М., Хаттори К., Танигучи Ю., Тамура М., Очи Н., Ямагути Н. (сентябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК фактора потенцирования мегакариоцитов». J. Biol. Chem. 270 (37): 21984–90. Дои:10.1074 / jbc.270.37.21984. PMID  7665620.
  6. ^ Чанг К., Пастан I (январь 1996 г.). «Молекулярное клонирование мезотелина, дифференцирующего антигена, присутствующего в мезотелии, мезотелиомах и раке яичников». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 93 (1): 136–40. Bibcode:1996PNAS ... 93..136C. Дои:10.1073 / пнас.93.1.136. ЧВК  40193. PMID  8552591.
  7. ^ а б c Хасан Р., Хо М. (январь 2008 г.). «Таргетная иммунотерапия рака мезотелином». Европейский журнал рака. 44 (1): 46–53. Дои:10.1016 / j.ejca.2007.08.028. ЧВК  2265108. PMID  17945478.
  8. ^ Чанг К., Пай Л. Х., Батра Дж. К., Пастан I, Уиллингем М.С. (январь 1992 г.). «Характеристика антигена (САК1), распознаваемого моноклональным антителом К1, присутствующим при раке яичников и нормальном мезотелии». Исследования рака. 52 (1): 181–6. PMID  1727378.
  9. ^ а б Хасан Р., Бера Т., Пастан I (июнь 2004 г.). «Мезотелин: новая мишень иммунотерапии». Клинические исследования рака. 10 (12, п. 1): 3937–42. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-03-0801. PMID  15217923.
  10. ^ а б Хо М (октябрь 2011 г.). «Достижения в терапии антителами против рака печени: акцент на глипикан-3 и мезотелин». BioDrugs. 25 (5): 275–84. Дои:10.2165/11595360-000000000-00000. ЧВК  3198870. PMID  21942912.
  11. ^ Бера Т.К., Пастан I (2000). «Мезотелин не требуется для нормального развития или размножения мышей». Молекулярная и клеточная биология. 20 (8): 2902–6. Дои:10.1128 / MCB.20.8.2902-2906.2000. ЧВК  85523. PMID  10733593.
  12. ^ Хо М., Бера Т.К., Уиллингем М.С., Онда М., Хассан Р., Фицджеральд Д., Пастан I (март 2007 г.). «Экспрессия мезотелина при раке легких человека». Клинические исследования рака. 13 (5): 1571–5. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2161. PMID  17332303.
  13. ^ Ю Л, Фенг М., Ким Х., Фунг Й., Кляйнер Д.Э., Горс Г.Дж. и др. (Октябрь 2010 г.). «Мезотелин как потенциальная терапевтическая мишень при холангиокарциноме человека». Журнал рака. 1: 141–9. Дои:10.7150 / jca.1.141. ЧВК  2948219. PMID  20922056.
  14. ^ Крупа А., Морикава Ю., Танака М., Минами С., Умесаки Н., Такеучи М., Миядзима А. (март 2004 г.). «Связывание антигена рака яичников CA125 / MUC16 с мезотелином опосредует клеточную адгезию». Журнал биологической химии. 279 (10): 9190–8. Дои:10.1074 / jbc.M312372200. PMID  14676194.
  15. ^ Канеко О, Гонг Л., Чжан Дж., Хансен Дж. К., Хассан Р., Ли Б., Хо М. (февраль 2009 г.). «Связывающий домен на мезотелине для CA125 / MUC16». Журнал биологической химии. 284 (6): 3739–49. Дои:10.1074 / jbc.M806776200. ЧВК  2635045. PMID  19075018.
  16. ^ а б c Чжан Ю.Ф., Фунг Й., Гао В., Кава С., Хассан Р., Пастан И., Хо М. (май 2015 г.). «Новые высокоаффинные моноклональные антитела распознают неперекрывающиеся эпитопы мезотелина для мониторинга и лечения мезотелиомы». Научные отчеты. 5: 9928. Bibcode:2015НатСР ... 5Е9928Z. Дои:10.1038 / srep09928. ЧВК  4440525. PMID  25996440.
  17. ^ Хасан Р., Хо М. (январь 2008 г.). «Таргетная иммунотерапия рака мезотелином». Евро. J. Рак. 44 (1): 46–53. Дои:10.1016 / j.ejca.2007.08.028. ЧВК  2265108. PMID  17945478.
  18. ^ Морелло А, Саделайн М, Адусумилли П.С. (2016). «CARs, нацеленные на мезотелин: привод Т-лимфоцитов к солидным опухолям». Открытие рака. 6 (2): 133–46. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-15-0583. ЧВК  4744527. PMID  26503962.
  19. ^ Scholler N, Fu N, Yang Y, Ye Z, Goodman GE, Hellström KE, Hellström I (сентябрь 1999 г.). «Растворимый член (-ы) семейства потенцирующих факторов мезотелина / мегакариоцитов обнаруживается в сыворотке крови пациентов с карциномой яичников». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (20): 11531–6. Bibcode:1999PNAS ... 9611531S. Дои:10.1073 / пнас.96.20.11531. ЧВК  18068. PMID  10500211.
  20. ^ Хо М., Онда М., Ван Ц.К., Хассан Р., Пастан И., Лайвли Миссури (сентябрь 2006 г.). «Мезотелин выделяется из опухолевых клеток». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 15 (9): 1751. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0479. PMID  16985043.
  21. ^ Маэда М, Хино О (2006). «Анализы крови на мезотелиому, связанную с асбестом». Онкология. 71 (1–2): 26–31. Дои:10.1159/000100446. PMID  17344668. S2CID  12953614.
  22. ^ а б Hassan R, Remaley AT, Sampson ML, Zhang J, Cox DD, Pingpank J, Alexander R, Willingham M, Pastan I, Onda M (январь 2006 г.). «Обнаружение и количественный анализ сывороточного мезотелина, онкомаркера для пациентов с мезотелиомой и раком яичников». Клинические исследования рака. 12 (2): 447–53. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-1477. PMID  16428485.
  23. ^ а б Iwahori K, Osaki T, Serada S, Fujimoto M, Suzuki H, Kishi Y, Yokoyama A, Hamada H, Fujii Y, Yamaguchi K, Hirashima T, Matsui K, Tachibana I, Nakamura Y, Kawase I, Naka T (октябрь 2008 г.) ). «Фактор потенцирования мегакариоцитов как онкомаркер злокачественной мезотелиомы плевры: оценка по сравнению с мезотелином». Рак легких. 62 (1): 45–54. Дои:10.1016 / j.lungcan.2008.02.012. PMID  18394747.
  24. ^ Johnston FM, Tan MC, Tan BR, Porembka MR, Brunt EM, Linehan DC, Simon PO, Plambeck-Suess S, Eberlein TJ, Hellstrom KE, Hellstrom I, Hawkins WG, Goedegebuure P (ноябрь 2009 г.). «Циркулирующий белок мезотелина и клеточный антимезотелиновый иммунитет у пациентов с раком поджелудочной железы». Клинические исследования рака. 15 (21): 6511–8. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0565. ЧВК  2782601. PMID  19843662.
  25. ^ а б Шарон Э., Чжан Дж., Холлевут К., Стейнберг С.М., Пастан I, Онда М., Гаедке Дж., Гадими Б.М., Рид Т., Хассан Р. (апрель 2012 г.). «Сывороточный мезотелин и фактор потенцирования мегакариоцитов при раке поджелудочной железы и желчных путей». Клиническая химия и лабораторная медицина. 50 (4): 721–5. Дои:10.1515 / CCLM.2011.816. ЧВК  6309905. PMID  22149739.
  26. ^ М, Хо; R, Хасан; J, Чжан; Qc, Ван; М, Онда; Т, Бера; Я, Пастан (2005-05-15). «Гуморальный иммунный ответ на мезотелин у больных мезотелиомой и раком яичников». Клинические исследования рака. 11 (10): 3814–20. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-04-2304. PMID  15897581. S2CID  38327063.
  27. ^ Хо М., Фенг М., Фишер Р.Дж., Рейдер С., Пастан I (май 2011 г.). «Новое высокоаффинное человеческое моноклональное антитело к мезотелину». Международный журнал рака. 128 (9): 2020–30. Дои:10.1002 / ijc.25557. ЧВК  2978266. PMID  20635390.
  28. ^ Тан З., Фэн М., Гао В., Фунг И, Чен В., Чаудхари А., Сент-Круа Б., Цянь М., Димитров Д.С., Хо М. (апрель 2013 г.). «Человеческое однодоменное антитело проявляет сильную противоопухолевую активность за счет нацеливания на эпитоп в мезотелине вблизи поверхности раковой клетки». Молекулярная терапия рака. 12 (4): 416–26. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0731. ЧВК  3624043. PMID  23371858.
  29. ^ а б Чжан Ю.Ф., Хо М. (апрель 2017 г.). «Гуманизация кроличьих моноклональных антител путем пересадки комбинированных областей, определяющих комплементарность по Кабату / IMGT / Paratome: обоснование и примеры». mAbs. 9 (3): 419–429. Дои:10.1080/19420862.2017.1289302. ЧВК  5384799. PMID  28165915.
  30. ^ Zhang Z, Jiang D, Yang H, He Z, Liu X, Qin W и др. (Июнь 2019). «Модифицированные CAR Т-клетки, нацеленные на проксимальный к мембране эпитоп мезотелина, усиливают противоопухолевую функцию против большой солидной опухоли». Смерть и болезнь клеток. 10 (7): 476. Дои:10.1038 / s41419-019-1711-1. ЧВК  6572851. PMID  31209210.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка