Поражения Олнейса - Википедия - Olneys lesions

Fnana-07-00023-g002.jpg

Поражения Олни, также известный как Антагонист рецептора NMDA нейротоксичность (NAN), являются формой потенциальных повреждение мозга из-за лекарств, которые были изучены экспериментально и вызвали повреждение нейронов, но которые врачи вводят людям в условиях фармакотерапия и из анестезия. Они названы в честь Джон Олни, который провел исследование в 1989 г. нейротоксичность вызванный PCP и родственные препараты.[1] Они важны по двум причинам. Во-первых, Антагонист рецептора NMDA лекарства, назначаемые врачом для терапевтического лечения таких заболеваний человека, как мемантин за Болезнь Альцгеймера и амантадин за болезнь Паркинсона, а также встречаются в виде уличных наркотиков, которые принимаются в развлекательных целях. Во-вторых, в области анестезиологии диссоциативный Анестезия многих общих анестетиков происходит из-за свойств антагонистов рецепторов NMDA. Поскольку нейрональная вакуолизация поражений Олни превращается в нейронную некроз или гибель нейронов, важно определить, возникают ли поражения Олни у людей, а не только у экспериментальных животных. Существенный вопрос заключается в том, Антагонист рецептора NMDA наркотик следует считать человеком нейротоксин или нет. В безопасность пациента последствия для фармакотерапия и для анестезия каждый будет глубоким, если ответ утвердительный.

История

В 1989 году Olney et al. обнаружил, что нейронные вакуолизация и другие цитотоксические изменения («поражения») произошли в головном мозге крыс, которым вводили антагонисты NMDA, включая PCP, МК-801 (дизоцилпин) и кетамин.[2] Исследование нейронов задней поясной извилины и ретроспленальной коры электронная микроскопия выявил очевидный литический распад митохондрии в больших вакуолях, которые проявились через 2 часа после введения антагониста NMDA. После введения 1,0 (мг / кг подкожно) MK-801 крысам эти нейротоксические изменения становились более очевидными примерно до 12 часов после введения дозы, но морфология большинства клеток выглядела нормальной под световым микроскопом примерно через 24 часа после введения дозы. При 10 дозах МК-801 (мг / кг подкожно) реакция вакуолизации все еще была видна под световым микроскопом через 48 часов после введения дозы. После повторных доз антагонистов NMDA MK-801 и PCP реакция вакуолизации соответствовала реакции после однократного приема, поэтому не было доказательств кумулятивного нейротоксического эффекта или того, что реакция переходила в необратимую стадию при повторных дозах. Самые низкие дозы кетамин и тилетамин доза, вызывающая нейротоксические изменения, видимые в световой микроскоп через 4 часа после введения, составляла 40 (мг / кг подкожно) и 10 (мг / кг подкожно), соответственно. Эффективность препаратов в отношении этих нейротоксических изменений соответствовала их эффективности как антагонистов NMDA: то есть MK-801> PCP> тилетамин> кетамин.

Исследователь Роланд Н. Ауэр провели аналогичные исследования, чтобы посмотреть на корреляция между возрастом и полом и развитием нейротоксичности антагонистов рецепторов NMDA у подопытных крыс. У более старых крыс было гораздо больше смертность после разработки NAN. Было обнаружено, что самки крыс всех возрастов имеют более высокую частоту некротический (мертвых) нейроны в результате NAN.[3]

Оксид азота, обычный анестетик для людей (особенно в стоматология ), также было показано, что вакуолизация в мозгу крыс, но не вызвал необратимых повреждений.[4]

Декстрометорфан, обычный противокашлевое средство часто встречается в лекарства от кашля, было показано, что вызывает вакуолизацию в мозгу крыс при введении в дозах 75 мг / кг.[5] Однако пероральное введение гидробромида декстрометорфана (DXM HBr) самкам крыс в единичных дозах до 120 мг / кг не привело к обнаруживаемым нейротоксическим изменениям через 4-6 часов или 24-26 часов после введения дозы (самки крыс более чувствительны. к нейротоксичности антагонистов NMDA).[6] Те же исследователи также не обнаружили доказательств нейротоксических изменений ретроспленальной или поясной коры у самцов крыс, которым перорально вводили до 400 мг / (кг день) DXM HBr, или самок крыс, которым перорально вводили 120 мг / (кг в день) DXM HBr в течение 30 дней. . Карлисс и др. (2007) также обнаружили, что крысы, которым вводили 9 мг / (кг день подкожно) (+) - гидрокомалеата MK-801 в течение 30 дней, действительно вызывали обнаруживаемую вакуоляцию, как и ожидалось. Когда 30 мг / (кг внутрибрюшинно) декстрорфан вводили крысам-самцам, нейротоксические изменения наблюдались только через 30 минут после введения дозы.[7]

Даже если гипотеза крупного нейрального апоптоза у людей окажется ложной, антагонисты NMDA определенно обладают потенциалом для постоянного изменения синаптической структуры из-за воздействия на долгосрочное потенцирование, процесс, в котором Рецепторы NMDA играет решающую роль. Возможно, при многократном использовании это проявится из-за толерантности, а значит, подавления рецепторной системы NMDA. Это могло реально изменить функцию / взаимоотношения различных структур, в частности, вентрального зрительного потока, что, возможно, является причиной неофициальных сообщений о галлюциногены стойкое расстройство восприятия (HPPD) от таких хронических потребителей новых психоактивных веществ.[8][оригинальное исследование? ]

В 1999 году исследование вскрытия трупа. Йоханнес Корнхубер из 8 пациентов, получивших амантадин В ходе терапии изучались избирательно уязвимые области мозга, в которых возникают поражения Олни, поясная и ретросплениальная кора, и не было обнаружено никаких доказательств поражения Олни.[9]

В 2013 году исследование с использованием магнитно-резонансной томографии показало поражения головного мозга у кетаминовых наркоманов (от 0,2 г дважды в неделю до 1 г в день в течение 0,5 - 12 лет), степень тяжести которых зависит от продолжительности зависимости и ежедневного приема кетамина. Атрофия коры и дыры в поверхностном белом веществе видны на ранней стадии. После 4 лет зависимости поражение распространяется по всему мозгу, и повреждения становятся очевидными в мостах и ​​других более глубоких структурах мозга.[10]

Профилактика

В медицинских учреждениях антагонисты рецепторов NMDA используются в качестве анестетиков, поэтому ГАМКА рецептор-положительные аллостерические модуляторы используются для эффективного предотвращения любых нейротоксичность вызванные ими.[11] Лекарства, подавляющие NAN, включают: холинолитики,[12] бензодиазепины, барбитураты[13] и Альфа-адренергические агонисты, Такие как клонидин. И наоборот, совместное введение NMDA-антагонистов с альфа-2-адренергическими антагонисты, подобно йохимбин, теоретически может усилить NAN.

Полемика

В книге Карла Л. Р. Янсена Кетамин: мечты и реальность, неопубликованные исследования цитируются на обезьяна мозги. Поэтому мнение, что ДХМ вызывает поражения Олни, подверглось критике. Янсен пишет:

Роланд Ауэр ввел Обыкновенная белка обезьяна с Дизоцилпин, или MK-801 и не смог создать никаких вакуолей.[14]

Области мозга, в которых возникают поражения Олни, демонстрируют гиперметаболизм.[15] [R] ats имеют скорость мозга метаболизм они почти вдвое выше, чем у людей.[16] Именно из-за более высокой базовой скорости церебрального метаболизма поражения могут появляться у грызунов, но не у крупных зрелых приматов. Кетамин вызывает у крыс перевозбуждение и эйфорию в дозах ниже тех, при которых он активирует системы отключения.

Фрэнк Шарп также работает в этой области. Я обсуждал с Шарпом, как стоял этот вопрос в 1998 году. Его мнение было обратимым. токсичный изменения у крыс начали проявляться при 40 мг / кг и достигли уровня, при котором никаких дальнейших изменений не происходило (плато) при 100 мг / кг, когда можно было наблюдать небольшую гибель клеток - но дальше этого момента дело не продвигалось. Обширные попытки вызвать токсические изменения у обезьян потерпели полную неудачу при дозах до 10 мг / кг внутримышечно. Эти исследования горилл не опубликованы.

Я узнал мнение коллеги Олни, доктора Нури Фарбера. Работа его команды показала, что рецепторы NP должны быть заблокированы как минимум на 2 часа, чтобы вызвать обратимые изменения, и как минимум на 24 часа, чтобы вызвать некоторую гибель клеток у крыс. [...] [Он] думал, что используемые методы исследования на обезьянах до сих пор были неудовлетворительными, поскольку животные, вероятно, были слишком молоды. Только взрослые крысы показывают токсические изменения. Он не был готов принять чистую справку о состоянии здоровья за препарат в приматы пока эта работа с пожилыми гориллами не была сделана, и пока фармацевтические компании опубликовали свои исследования Gorilla, чтобы подтвердить свои заявления о безвредности.

Таким образом, в настоящее время (январь 2000 г.) нет опубликованных доказательств того, что кетамин может вызывать токсические изменения клеток у обезьян. Неопубликованные данные о обезьянах, о которых мы знаем, о Фрэнке Шарпе, на самом деле показывают, что при дозах до 10 мг / кг повреждения отсутствуют.

— Карл Янсен, Кетамин: мечты и реальность (2004)[17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Олни Дж., Лабрюйер Дж., Прайс М. (1989). «Патологические изменения, вызванные фенциклидином и родственными ему лекарствами в нейронах головного мозга». Наука. 244 (4910): 1360–2. Дои:10.1126 / science.2660263. PMID  2660263.
  2. ^ Олни Дж. У., Лабрюйер Дж., Прайс МТ (1989). «Патологические изменения, вызванные фенциклидином и родственными лекарствами в нейронах головного мозга». Наука. 244: 1360–1362. Дои:10.1126 / science.2660263. PMID  2660263.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  3. ^ Ауэр Р.Н. (1996). "Влияние возраста и пола на N-метил -D-аспартат антагонист-индуцированный нейронный некроз у крыс ». Гладить. 27 (4): 743–746. Дои:10.1161 / 01.str.27.4.743. PMID  8614941.
  4. ^ Евтович-Тодорович В., Билс Дж., Беншофф Н., Олни Дж. (2003). «Длительное воздействие ингаляционных анестетик оксид азота убивает нейроны в мозге взрослой крысы ». Неврология. 122 (3): 609–16. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2003.07.012. PMID  14622904.
  5. ^ Хашимото, К; Томитака, S; Нарита, N; Минабе, Й; Йо, М; Фукуи, S (1996). "Введение белок теплового шока Hsp70 в крысе ретроспленальный кора после администрации декстрометорфан ". Экологическая токсикология и фармакология. 1 (4): 235–239. Дои:10.1016/1382-6689(96)00016-6. PMID  21781688.
  6. ^ Карлисс Р.Д., Радовский А., Ченгелис С.П., О'Нил Т.П., Шуей Д.Л. (2007). «Пероральное введение декстрометорфана не вызывает вакуолизации нейронов в мозгу крысы». Нейротоксикология. 28 (4): 813–8. Дои:10.1016 / j.neuro.2007.03.009. PMID  17573115.
  7. ^ Ортис Г.Г., Герреро Дж. М., Рейтер Р. Дж., Поеггелер Б. Х., Битцер-Кинтеро ОК, Фериа-Веласко А (1999). «Нейротоксичность декстрорфана». Arch Med Res. 30: 125–127. Дои:10.1016 / s0188-0128 (98) 00020-7. PMID  10372446.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  8. ^ Орсолини Л., Папанти Г. Д., Де Берардис Д., Гирги А., Коркери Дж. М., Скифано Ф. (2017). «Бесконечное путешествие» среди пользователей НПВ: Психопатология и психофармакология в галлюциноген-персистирующем расстройстве восприятия. Систематический обзор ». Границы в психиатрии. 8: 1–10. Дои:10.3389 / fpsyt.2017.00240. ЧВК  5701998. PMID  29209235.
  9. ^ Корнхубер Дж., Джеллингер К., Вильтфанг Дж., Леблхубер Ф., Ридерер П. (1999). «Блокатор каналов рецепторов N-метил-D-аспартата амантадин не вызывает гистопатологических изменений в ткани мозга человека». Acta Neuropathologica. 98: 85–90. Дои:10.1007 / s004010051054. PMID  10412804.
  10. ^ Ван С., Чжэн Д., Сюй Дж., Лам В., Ю Д. Т. (2013). «Повреждения мозга у кетаминовых наркоманов по данным магнитно-резонансной томографии». Границы нейроанатомии. 7 (23). Дои:10.3389 / fnana.2013.00023. ЧВК  3713393. PMID  23882190.
  11. ^ Накао С., Нагата А., Масудзава М., Миямото Е., Ямада М., Нисидзава Н., Шингу К. (2003). «[Нейротоксичность и психотомиметическая активность антагонистов рецепторов NMDA]». Масуи. 52 (6): 594–602. PMID  12854473.
  12. ^ [Д.Возняк - Нейротоксичность антагонистов NMDA: механизм и профилактика]
  13. ^ Олни Дж., Лабрюйер Дж., Ван Дж., Возняк Д., Прайс М., Сесма М. (1991). «Нейротоксичность антагонистов NMDA: механизм и профилактика». Наука. 254 (5037): 1515–8. Дои:10.1126 / science.1835799. PMID  1835799.
  14. ^ Ауэр Р.Н., Коупленд С.Г., Джейсон Г.В., Арчер Д.П., Пейн Дж., Белзберг А.Дж., Отаки М., Транмер Б.И. (1996). «Постишемическая терапия с МК-801 (дизоцилпин ) в модели преходящей очаговой ишемии мозга приматов ». Молекулярная и химическая невропатология. 29 (2–3): 193–210. Дои:10.1007 / BF02815002. PMID  8971696.
  15. ^ Курумаджи А., Маккалок Дж. (1989). «Влияние MK-801 на локальную утилизацию глюкозы в головном мозге у крыс в сознании и у крыс, анестезированных галотаном». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 9: 786–794. Дои:10.1038 / jcbfm.1989.112. PMID  2684992.
  16. ^ Блин Дж., Рэй К.А., Чейз Т.Н., Пирси М.Ф. (1991). «Региональный церебральный метаболизм глюкозы в сравнении у грызунов и людей». Исследование мозга. 568: 215–222. Дои:10.1016 / 0006-8993 (91) 91400-у. PMID  1814569.
  17. ^ Янсен, Карл. Кетамин: мечты и реальность. КАРТЫ, 2004. ISBN  0-9660019-7-4

внешняя ссылка