Вирус онколитического герпеса - Oncolytic herpes virus

Вирус онколитического герпеса
Вирус простого герпеса TEM B82-0474 lores.jpg
ТЕМ микрофотография вируса простого герпеса.
Классификация вирусов е
(без рейтинга):Вирус
Область:Дуплоднавирия
Королевство:Heunggongvirae
Тип:Пепловирикота
Учебный класс:Herviviricetes
Заказ:Herpesvirales
Семья:Herpesviridae
Род:Симплексвирус
Разновидность:
Альфа-герпесвирус человека 1

Множество вариантов Вирус простого герпеса были рассмотрены для вирусная терапия рака; их ранняя разработка была подробно рассмотрена в журнале Генная терапия рака в 2002.[1] На этой странице описаны (в порядке развития) наиболее известные варианты - те, что прошли клинические испытания: G207, HSV1716, NV1020 и Талимоген лахерпарепвец (ранее Oncovex-GMCSF). Эти ослабленные версии конструируются путем удаления вирусных генов, необходимых для инфицирования или репликации внутри нормальных клеток, но не раковых клеток, таких как ICP34.5, ICP6 / UL39 и ICP47.

Электронная микрофотография вируса герпеса

HSV1716

HSV1716 это первое поколение онколитический вирус разработан Институтом вирусологии, Глазго, Великобритания, а затем Virttu Biologics (ранее Crusade Laboratories, дочерняя компания Института вирусологии) для выборочного уничтожения раковых клеток. Вирус имеет торговое название СЕПРЕХВИР. Он основан на Вирус простого герпеса (ВПГ-1). Штамм HSV1716 имеет делецию гена ICP34.5. ICP34.5 - это ген нейровирулентности (позволяющий вирусу реплицироваться в нейронах головного и спинного мозга). Делеция этого гена обеспечивает свойство опухолевой селективной репликации вируса (то есть в значительной степени предотвращает репликацию в нормальных клетках, при этом позволяя репликацию в опухолевых клетках), хотя также снижает репликацию в опухолевых клетках по сравнению с HSV дикого типа.[2][3]

Белок ICP34.5, являющийся жизненно важной частью нормального механизма HSV-1, был предложен для кондиционирования постмитотический клетки для вирусная репликация. Без гена ICP34.5 вариант HSV-1716 не способен преодолевать нормальную защиту здоровых дифференцированных клеток (опосредовано PKR ) для эффективной репликации. Однако опухолевые клетки имеют гораздо более слабую защиту, связанную с PKR, что может быть причиной того, что HSV1716 эффективно убивает широкий спектр опухолей. Сотовые линии в культура ткани.

Вариант HSV1716, HSV1716NTR, представляет собой онколитический вирус, генерируемый путем введения фермента NTR в вирус HSV1716 как GDEPT стратегия.[4] In-vivo введение пролекарства CB1954 в атимический мыши, несущие ксенотрансплантаты опухоли A431 или A2780, через 48 часов после внутриопухолевой инъекции HSV1790, приводили к заметному уменьшению объемов опухоли и значительному увеличению выживаемости по сравнению с введением одного вируса. Аналогичный подход был использован с вариантом HSV1716, который выражает переносчик норадреналина доставлять радиоактивный йод в отдельные инфицированные раковые клетки путем пометки белка, который переносят раковые клетки. Транспортер нор-адреналина специфически транспортирует соединение, содержащее радиоактивный йод, через клеточную мембрану, используя гены вируса. Единственные клетки в организме, которые получают значительную дозу радиации, - это инфицированные и их ближайшие соседи.[5]

Клинические испытания

G207

G207 был сконструирован как вектор второго поколения из лабораторного штамма F HSV-1 с делецией ICP34.5 и инактивированным геном ICP6 путем вставки E. coli LacZ ген.[12]

Два клинических испытания фазы I в глиома были завершены.[13][14][15] Результаты первого испытания были опубликованы одновременно с первым испытанием HSV1716 в 2000 году, и комментаторы хвалили демонстрацию безопасности этих вирусов при введении в опухоли головного мозга, но также выражали разочарование в связи с невозможностью продемонстрировать репликацию вируса из-за сложности приема биопсии из опухолей головного мозга.[16]

NV1020

NV1020 - это онколитический вирус герпеса, первоначально разработанный Medigene Inc. и лицензированный для разработки Catherex Inc. в 2010 году.[17] NV1020 имеет делецию только одной копии гена ICP34.5, а ICP6 не поврежден.[18] Прямое сравнение NV1020 и G207 в модель мыши из рак брюшины показали, что NV1020 более эффективен при меньших дозах.[19]

Клинические испытания

В 2008 г. завершилось исследование фазы I / II, в котором оценивалась эффективность NV1020 для лечения метастазов. колоректальный рак в печени.[20] В исследовании ответ опухоли оценивался по компьютерная томография и ФДГ-ПЭТ сканирование, показывающее, что у 67% пациентов сначала наблюдалось увеличение размера опухоли, а затем уменьшение у 64% пациентов.[21][19]

Талимоген лахерпарепвец

Основная статья: Талимоген лахерпарепвец

Талимоген лахерпарепвец это USAN имя для онколитический вирус также известный как «OncoVEX GM-CSF». Он был разработан BioVex Inc. (Уоберн, Массачусетс, США и Оксфорд, Великобритания), пока BioVex не был приобретен Amgen в январе 2011 г.[22]

Это второе поколение Вирус простого герпеса на основе штамма JS1 и экспрессирует иммуностимулирующий фактор GM-CSF.[23][24] Как и другие онколитические версии HSV, у него есть делеция гена, кодирующего ICP34.5, что обеспечивает селективность опухоли.[25] У него также есть делеция гена, кодирующего ICP47, белка, который ингибирует презентацию антигена,[26] и вставка гена, кодирующего GM-CSF, иммуностимулирующий цитокин.[2][3] Делеция гена, кодирующего ICP47, также ставит ген US11 (поздний ген) под контроль непосредственно раннего промотора ICP47. Более ранняя и большая экспрессия US11 (также участвующего в преодолении PKR-опосредованных ответов) в значительной степени преодолевает снижение репликации в опухолевых клетках HSV с удаленным ICP34.5 по сравнению с вирусом дикого типа, но без снижения селективности опухоли.

Клинические испытания

Включая этап III: см. Талимоген лахерпарепвец

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Варгезе С., Рабкин С.Д. (декабрь 2002 г.). «Онколитические векторы вируса простого герпеса для виротерапии рака». Генная терапия рака. 9 (12): 967–78. Дои:10.1038 / sj.cgt.7700537. PMID  12522436.
  2. ^ а б Мор И., Глузман Ю. (сентябрь 1996 г.). «Генетический элемент вируса герпеса, который влияет на трансляцию в отсутствие вирусной функции GADD34». Журнал EMBO. 15 (17): 4759–66. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00853.x. ЧВК  452208. PMID  8887567.
  3. ^ а б Лю Б.Л., Робинсон М., Хан З.К., Бранстон Р.Х., Инглиш К., Рей П. и др. (Февраль 2003 г.). «ICP34.5 удаленный вирус простого герпеса с усиленными онколитическими, иммуностимулирующими и противоопухолевыми свойствами». Генная терапия. 10 (4): 292–303. Дои:10.1038 / sj.gt.3301885. PMID  12595888.
  4. ^ Брейдвуд Л., Данн П.Д., Харди С., Эванс Т.Р., Браун С.М. (июнь 2009 г.). «Противоопухолевая активность селективно репликационного компетентного вируса простого герпеса (ВПГ) при ферментной пролекарственной терапии». Противораковые исследования. 29 (6): 2159–66. PMID  19528476.
  5. ^ Соренсен А., Мэрс Р. Дж., Брейдвуд Л., Джойс С., Коннер Дж., Пимлотт С. и др. (Апрель 2012 г.). «Оценка in vivo стратегии лечения рака, сочетающей опосредованный HSV1716 онколиз с переносом гена и направленной лучевой терапией». Журнал ядерной медицины. 53 (4): 647–54. Дои:10.2967 / jnumed.111.090886. PMID  22414636.
  6. ^ Харроу С., Папанастассиу В., Харланд Дж., Маббс Р., Петти Р., Фрейзер М. и др. (Ноябрь 2004 г.). «Инъекция HSV1716 в мозг, прилегающий к опухоли, после хирургической резекции глиомы высокой степени злокачественности: данные о безопасности и долгосрочной выживаемости». Генная терапия. 11 (22): 1648–58. Дои:10.1038 / sj.gt.3302289. PMID  15334111.
  7. ^ Папанастассиу В., Рэмплинг Р., Фрейзер М., Петти Р., Хэдли Д., Николл Дж. И др. (Март 2002 г.). «Потенциал эффективности модифицированного (ICP 34,5 (-)) вируса простого герпеса HSV1716 после внутриопухолевой инъекции в злокачественную глиому человека: доказательство принципиального исследования». Генная терапия. 9 (6): 398–406. Дои:10.1038 / sj.gt.3301664. PMID  11960316.
  8. ^ Мейс А.Т., Ганли I, Сутар Д.С., Браун С.М. (август 2008 г.). «Потенциал эффективности онколитического вируса простого герпеса 1716 у пациентов с плоскоклеточной карциномой полости рта». Голова и шея. 30 (8): 1045–51. Дои:10.1002 / хед.20840. PMID  18615711.
  9. ^ Макки Р.М., Стюарт Б., Браун С.М. (февраль 2001 г.). «Внутриочаговая инъекция вируса простого герпеса 1716 при метастатической меланоме». Ланцет. 357 (9255): 525–6. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 04048-4. PMID  11229673. S2CID  34442464.
  10. ^ Номер клинического исследования NCT01721018 для «Внутриплеврального введения HSV1716 для лечения пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры» в ClinicalTrials.gov
  11. ^ Номер клинического исследования NCT00931931 для «HSV1716 у пациентов с солидными опухолями не центральной нервной системы (не ЦНС)» в ClinicalTrials.gov
  12. ^ Минета Т., Рабкин С.Д., Язаки Т., Хантер В.Д., Мартуза Р.Л. (сентябрь 1995 г.). «Аттенуированный мульти-мутировавший вирус простого герпеса-1 для лечения злокачественных глиом». Природа Медицина. 1 (9): 938–43. Дои:10,1038 / нм0995-938. PMID  7585221. S2CID  8712053.
  13. ^ Markert JM, Medlock MD, Rabkin SD, Gillespie GY, Todo T, Hunter WD, et al. (Май 2000 г.). «Условно реплицирующийся мутант вируса простого герпеса G207 для лечения злокачественной глиомы: результаты исследования фазы I». Генная терапия. 7 (10): 867–74. Дои:10.1038 / sj.gt.3301205. PMID  10845725.
  14. ^ Номер клинического исследования NCT00028158 за «Исследование безопасности и эффективности G207, вируса, убивающего опухоли, у пациентов с рецидивирующим раком головного мозга» в ClinicalTrials.gov
  15. ^ Номер клинического исследования NCT00157703 для "G207 с последующей лучевой терапией злокачественной глиомы" в ClinicalTrials.gov
  16. ^ Кирн Д.Х. (май 2000 г.). «История двух испытаний: выборочная репликация вирусов герпеса для лечения опухолей головного мозга». Генная терапия. 7 (10): 815–6. Дои:10.1038 / sj.gt.3301213. PMID  10845717.
  17. ^ «MediGene AG продает программу по онколитическим вирусам простого герпеса (oHSV) компании Catherex, Inc» (Пресс-релиз). MediGene AG. 13 апреля 2010 г. Архивировано с оригинал 29 октября 2013 г.. Получено 7 мая, 2013.
  18. ^ Варгезе С., Рабкин С.Д. (декабрь 2002 г.). «Онколитические векторы вируса простого герпеса для виротерапии рака». Генная терапия рака. 9 (12): 967–78. Дои:10.1038 / sj.cgt.7700537. PMID  12522436.
  19. ^ а б Гиваргезе С.К., Геллер Д.А., де Хаан Х.А., Херер М., Кнолль А.Е., Мешедер А. и др. (Сентябрь 2010 г.). «Исследование фазы I / II онколитического вируса простого герпеса NV1020 у пациентов с ранее подвергавшимся обширному лечению рефрактерным колоректальным раком с метастазами в печень». Генная терапия человека. 21 (9): 1119–28. Дои:10.1089 / hum.2010.020. ЧВК  3733135. PMID  20486770.
  20. ^ Номер клинического исследования NCT00149396 за «Безопасность и эффективность генно-инженерного вируса простого герпеса NV1020 для лечения метастазов колоректального рака в печень» на ClinicalTrials.gov
  21. ^ Зе Д. Ю., Ягару А. Х., Гамбхир С. С., Де Хаан Х. А., Рид Т. Р. (январь 2012 г.). «Ответ на внутриартериальную онколитическую виротерапию вирусом герпеса NV1020, оцененный с помощью позитронно-эмиссионной томографии [18F] фтордезоксиглюкозы и компьютерной томографии». Генная терапия человека. 23 (1): 91–7. Дои:10.1089 / гл.2011.141. PMID  21895536.
  22. ^ "Amgen, форма 8-K, текущий отчет, дата подачи 26 января 2012 г." (PDF). secdatabase.com. Получено 8 января, 2013.
  23. ^ «Заявление OncoVEXGM-CSF RAC» (PDF). Информационная система клинических исследований NIH Genetic Modification (GeMCRIS®). Архивировано из оригинал (PDF) 28 мая 2010 г.. Получено 1 апреля 2013.
  24. ^ Ху Дж. К., Гроб Р. С., Дэвис С. Дж., Грэм Нью-Джерси, Гровс Н., Гость П. Дж. И др. (Ноябрь 2006 г.). «Фаза I исследования OncoVEXGM-CSF, онколитического вируса простого герпеса второго поколения, экспрессирующего колониестимулирующий фактор гранулоцитарных макрофагов». Клинические исследования рака. 12 (22): 6737–47. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-0759. PMID  17121894.
  25. ^ Раафат Н., Садовски-Крон С., Менгус С., Хеберер М., Spagnoli GC, Zajac P (сентябрь 2012 г.). «Предотвращение презентации эпитопов вируса осповакцины класса I HSV-ICP47 повышает иммуногенность TAP-независимого эпитопа противораковой вакцины». Международный журнал рака. 131 (5): E659-69. Дои:10.1002 / ijc.27362. PMID  22116674.
  26. ^ Broughton SE, Dhagat U, Hercus TR, Nero TL, Grimbaldeston MA, Bonder CS и др. (Ноябрь 2012 г.). «Семейство рецепторов цитокинов GM-CSF / IL-3 / IL-5: от распознавания лиганда до инициации передачи сигналов». Иммунологические обзоры. 250 (1): 277–302. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2012.01164.x. PMID  23046136.

внешняя ссылка