Пексастимоген девацирепвек - Википедия - Pexastimogene devacirepvec

JX-594 является онколитический вирус (также известен как Пекса-Вец,[1] ГОСТИНИЦА пексастимоген девацирепвек[2]) первоначально сконструированный в лаборатории доктора Эдмунда Латтима в университете Томаса Джефферсона и испытанный в клинических испытаниях на пациентах с меланомой; позже лицензировано и доработано SillaJen, Inc. Пекса-Вец предназначен для нацеливания и уничтожения раковые клетки.[3]

JX-594 - модифицированный Копенгаген[4] штамм (или штамм Уайета[2]) вакцина поксвирус разработан путем добавления GM-CSF ген и удаление тимидинкиназа ген, который ограничивает репликацию вируса клетками с высоким уровнем тимидинкиназы, обычно наблюдаемый в раковых клетках с мутировавшими РАН или же p53 ген.[5] Вирус также имеет LacZ вставка гена под контролем промотора p7.5.[2] Вирус убивает инфицированные / раковые клетки путем лизис а также выражает GM-CSF что может помочь инициировать противоопухолевый иммунный ответ.[6][7][8]

Она имеет орфанный препарат обозначение из США FDA и EUMA для лечения гепатоцеллюлярная карцинома (HCC).[1]

В клинических испытаниях дозы вводили внутриопухолевой или внутривенной инъекцией.[2]

Технологии

Pexa-Vec (JX-594) - наиболее продвинутый продукт-кандидат на платформе SOLVE ™ (разработка селективной онколитической вакцины) компании SillaJen.[9]

Платформа SOLVE ™ (Селективная инженерия онколитической вакцины):[9] Эта платформа используется для оптимизации нацеливания вирусов на определенные типы рака, для выбора трансгенов для включения в вирусный геном и для оптимизации вирусной инфекции и / или выборочной репликации посредством целевых мутаций.

Онколитический вирус может иметь 3-х продолжительную атаку на рак: прямая клеточная лизис с тиражированием и распространением, невосприимчивый активация и противоваскулярный[10][11][12][13]

  • Селективная внутриопухолевая репликация вируса в опухоли приводит к лизис инфицированной раковой клетки и распространяются на соседние раковые клетки[14]
  • Индукция опухолеспецифической цитотоксические Т-лимфоциты и «вооружение» для экспрессии терапевтических трансгенных продуктов (например, GM-CSF ) усиливают иммунный ответ на опухоль[14]
  • Кровоток к опухолям может быть заблокирован после внутриопухолевой репликации и распространения.[14]JX-900 (ВВДД):[15] Платформа VVDD: улучшенная версия следующего поколения онколитическая иммунотерапия.[16]

JX-900 (ВВДД):[15] Платформа VVDD: улучшенная версия следующего поколения онколитическая иммунотерапия.[16]

  • JX-900 представляет собой серию модифицированных вакцина вакцина (штамм Western Reserve) с повышенной онколитической активностью
  • Затухание за счет «двойного удаления»: TK (тимидинкиназа ) & VGF (фактор роста осповакцины) инактивация гена
  • JX-929 (vvDD экспрессирует CD для пролекарства 5-FU) опыт в солидные опухоли (CRC и меланома )
  • JX-970 (vvDD выражая GM-CSF ) следующее поколение серии ВВДД

Клинические испытания

Исследование PHOCUS - это рандомизированное открытое исследование фазы 3 Pexa-Vec plus. сорафениб против сорафениб у пациентов с продвинутыми HCC кто наивен системной терапии. Исследование проводится для определения и сравнения общей выживаемости пациентов в двух группах лечения. Исследование PHOCUS может предоставить пациентам еще один потенциальный вариант лечения.[17] Исследование PHOCUS спонсируется SillaJen, Inc.[18]

Механизм действия Pexa-Vec (Jx-594)

Исследовательская терапия Pexa-Vec - это ослабленный вакцина вирус, созданный для стимуляции противоопухолевого иммунитета и прямого лизиса опухолевых клеток. Pexa-Vec повысил селективность рака за счет дезактивации гена тимидинкиназы (TK), и он был разработан для экспрессии колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) ген для стимуляции системного противоопухолевого иммунного ответа. Исследователи считают, что Pexa-Vec может применяться для системного лечения HCC путем индукции некроза опухоли и уменьшения как инъецированных, так и неинъекционных опухолей после прямой внутриопухолевой доставки. Окончательные данные рандомизированного исследования фазы 2 с рандомизированным диапазоном доз препарата Пекса-Век[19] в основном у пациентов, ранее не получавших сорафениб, с продвинутыми HCC продемонстрировали, что риск смерти для пациентов, получавших Пекса-Век в высокой дозе, был заметно снижен (почти на 60 процентов; отношение рисков = 0,41) по сравнению с пациентами, рандомизированными для контроля с низкой дозой (одна десятая от высокой дозы) . Средняя общая выживаемость для групп с высокой и низкой дозой составила 14,1 месяца по сравнению с 6,7 месяца, соответственно (p = 0,020 для превосходства высокой дозы). Пекса-Век хорошо переносился пациентами, грипп -подобные симптомы, которые обычно проходят в течение 24 часов.[17][1]

По состоянию на июнь 2018 года это клинические испытания исследуя Пекса-Вец.[2][20][21][22][23]

<tbody></tbody>
ИндикацияФазаПоложение делПримечанияСпонсорСсылка
Гепатоцеллюлярная карциномаIIIРекрутингВ сочетании с сорафенибSillaJenNCT02562755
Солидные опухолиIIРекрутингВ сочетании с метрономный циклофосфамидСледовательNCT02630368
Почечно-клеточная карцинома 2LяРекрутингВ сочетании с REGN2810SillaJenNCT03294083
Колоректальный рак 2L / 3LяРекрутингВ сочетании с PD-L1 и CTLA4Следователь
Рак печенияРекрутингВ сочетании с НиволумабТрансгенNCT03071094
Солидные опухолияРекрутингВ сочетании с ИпилимумабСледовательNCT02977156

Дизайн исследования

Участники будут случайным образом распределены в одну из двух лечебных групп, имеющих равные шансы получить Пекса-Век, а затем сорафениб или же сорафениб один.

Рука А: Пекса-Век, а затем Сорафениб

  • Участники посетят учебный центр примерно 14 раз в течение 18 недель.[17]
  • Все препараты Pexa-Vec (3) будут вводиться внутриопухолевыми инъекциями в опухоли печени.
  • После завершения серии инъекций Пекса-Век пациенты получат сорафениб начиная с 6 недели исследования

Рука B: Сорафениб

  • Участники посетят исследовательский центр примерно 12 раз в течение 18 недель и получат сорафениб в соответствии со стандартом лечения.[17]

Кандидат трубопровода

JX-Следующее поколение[24]

Новые онколитические вирусы в SillaJen конвейеры разработаны с помощью платформы Selective Oncolytic Vaccinia Engineering (SOLVE).

JX-929

JX-929 получен из штамма Western Reserve. вакцина вирус. Селективность опухоли JX-929 была оптимизирована за счет удаления тимидиновая кислота (TK) и фактор роста коровьей оспы (VGF). JX-929 вводился в качестве монотерапии пациентам с грудь, колоректальный, и панкреатический рак с помощью внутриопухолевых и внутривенных инъекций в фазе 1 клинических испытаний повышения дозы. Это исследование фазы 1 показало доставку в опухоли и репликацию в них. [25] как IT[26] и IV.[27]

JX-970

JX-970 также получен из штамма Western Reserve. вирус осповакцины и использует те же механизмы избирательности опухоли, что и JX-929. Кроме того, он выражает GM-CSF для стимуляции иммунных ответов. В доклинических исследованиях основа JX-970 оказывала эффект уменьшения опухоли и в то же время демонстрировала избирательное предпочтение опухолевых тканей.[26] Предшественником JX-970 является JX-963, который продемонстрировал эффективность в доклинических исследованиях.

Рекомендации

  1. ^ а б Компания Jennerex получила от FDA статус орфанного препарата Pexa-Vec при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)
  2. ^ а б c d Исследование фазы 1 внутриопухолевого Pexa-Vec (JX-594), онколитического и иммунотерапевтического вируса осповакцины, у детских онкологических больных
  3. ^ Вирус борьбы с раком 25 марта 2012, Радио Канады (На французском)
  4. ^ «Трансген» представляет данные об улучшении цитотоксической активности онколитических вирусов, экспрессирующих внутренние тела в линиях резистентных опухолевых клеток. Октябрь 2016
  5. ^ Бос, Дж. Л. (1 сентября 1989 г.). «Онкогены ras при раке человека: обзор». Исследования рака. 49 (17): 4682–9. PMID  2547513.
  6. ^ "Словарь лекарств NCI". Национальный институт рака. 2011-02-02. Получено 25 марта 2013.
  7. ^ «Новая вирусная терапия, направленная на лечение рака, демонстрирует эффективность на ранних стадиях испытаний». 31 августа 2011 г.
  8. ^ Breitbach et al. (2011). «Внутривенная доставка мультимеханического онколитического поксвируса, нацеленного на рак, у людей». Природа. 477 (7362): 99–102. Bibcode:2011Натура 477 ... 99Б. Дои:10.1038 / природа10358. PMID  21886163.
  9. ^ а б ИНТЕРНЕТ, ЦЕНТУМ. "SOLVE®> ТЕХНОЛОГИИ> Силладжен". www.sillajen.com (на корейском). Получено 2018-06-17.
  10. ^ Брейтбах, Кэролайн Дж .; Берк, Джеймс; Джонкер, Дерек; Стивенсон, Джо; Haas, Andrew R .; Чоу, Лаура К. М .; Ниева, Хорхе; Хван, Тэ-Хо; Луна, Энн (31.08.2011). «Внутривенная доставка мультимеханического онколитического поксвируса, нацеленного на рак, у людей». Природа. 477 (7362): 99–102. Bibcode:2011Натура 477 ... 99Б. Дои:10.1038 / природа10358. ISSN  1476-4687. PMID  21886163.
  11. ^ Кирн, Дэвид Х .; Торн, Стив Х. (январь 2009 г.). «Направленные и вооруженные онколитические поксвирусы: новый мульти-механистический терапевтический класс для лечения рака». Обзоры природы. Рак. 9 (1): 64–71. Дои:10.1038 / nrc2545. ISSN  1474-1768. PMID  19104515.
  12. ^ Брейтбах, Кэролайн Дж .; Аруланандам, Розанна; Де Сильва, Наоми; Торн, Стив Н .; Патт, Ричард; Данешманд, Маниджех; Луна, Энн; Илькоу, Каролина; Берк, Джеймс (2013-02-15). «Онколитический вирус осповакцины разрушает сосудистую систему, ассоциированную с опухолью у людей». Исследования рака. 73 (4): 1265–1275. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2687. ISSN  1538-7445. PMID  23393196.
  13. ^ Паркер, Чарльз Томас; Гаррити, Джордж М. (2003-01-01). Паркер, Чарльз Томас; Гаррити, Джордж М. (ред.). «Резюме-образец для Mycobacterium yongonense Kim et al. 2013 и Mycobacterium intracellulare yongonense (Kim et al. 2013) Castejon et al. 2018». Дои:10.1601 / пример 23701. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  14. ^ а б c ИНТЕРНЕТ, ЦЕНТУМ. "SOLVE®> ТЕХНОЛОГИИ> Силладжен". www.sillajen.com (на корейском). Получено 2018-06-16.
  15. ^ а б ИНТЕРНЕТ, ЦЕНТУМ. "Серия JX-900> ТРУБОПРОВОД> Силладен". www.sillajen.com (на корейском). Получено 2018-06-17.
  16. ^ а б Zeh, Herbert J; Даунс-Каннер, Стефани; Маккарт, Дж. Андреа; Го, Цзун Шэн; Рао, Ума Н. М.; Рамалингам, Лекшми; Торн, Стивен Н; Джонс, Хизер Л; Калински, Павел (январь 2015). «Первое личное исследование вируса онколитической осповакцины западного резервного штамма: безопасность, системное распространение и противоопухолевая активность». Молекулярная терапия. 23 (1): 202–214. Дои:10.1038 / мт.2014.194. ISSN  1525-0016. ЧВК  4426804. PMID  25292189.
  17. ^ а б c d "Общая информация | ФОКУС". SillaJen. Получено 2018-06-27.
  18. ^ «Исследование гепатоцеллюлярной карциномы, сравнивающее иммунотерапию на основе вируса осповакцины плюс сорафениб и один сорафениб - полный текст - ClinicalTrials.gov». Получено 2018-06-27.
  19. ^ Хо, Чон; Брейтбах, Кэролайн; Чо, Монг; Хван, Тэ-Хо; Ким, Чанг Вон; Чон, Унг Бэ; Ву, Хён Ён; Юн, Ки Тэ; Ли, Джун Ву; Берк, Джеймс; Хикман, Тереза; Лонгпре, Лара; Патт, Ричард Х .; Кирн, Дэвид Х. (2013-05-20). «Испытание фазы II Pexa-Vec (пексастимоген devacirepvec; JX-594), онколитического и иммунотерапевтического вируса осповакцины, с последующим применением сорафениба у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК)». Журнал клинической онкологии. 31 (15_suppl): 4122. Дои:10.1200 / jco.2013.31.15_suppl.4122.
  20. ^ «Исследование гепатоцеллюлярной карциномы, сравнивающее иммунотерапию на основе вируса осповакцины плюс сорафениб и один сорафениб - полный текст - ClinicalTrials.gov». Получено 2018-06-16.
  21. ^ «Исследование Metronomic CP и JX-594 у пациентов с распространенным раком груди и развитой саркомой мягких тканей (METROmaJX) - просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Получено 2018-06-16.
  22. ^ «Испытание по оценке безопасности и эффективности комбинации онколитической иммунотерапии Pexa-Vec с антителом, блокирующим рецепторы PD-1, ниволумабом при лечении первой линии прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Получено 2018-06-16.
  23. ^ «Стратегия иммунизации с помощью внутриопухолевых инъекций пекса-Vec с ипилимумабом при метастатических / запущенных солидных опухолях. - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Получено 2018-06-16.
  24. ^ ИНТЕРНЕТ, ЦЕНТУМ. "Серия JX-900> ТРУБОПРОВОД> Силладен". www.sillajen.com (на корейском). Получено 2018-06-16.
  25. ^ Thorne, R.M .; Хорн, Р. Б. (декабрь 2007 г.). «Комментарий к Хазанову и др. [2002] и Хазанову и др. [2006]». Журнал геофизических исследований: космическая физика. 112 (A12): н / д. Bibcode:2007JGRA..11212214T. Дои:10.1029 / 2007ja012268. ISSN  0148-0227.
  26. ^ а б Zeh, Herbert J .; Даунс-Каннер, Стефани; Маккарт, Дж. Андреа; Го, Цзун Шэн; Рао, Ума Н. М .; Рамалингам, Лекшми; Торн, Стивен Х .; Джонс, Хизер Л .; Калински, Павел (январь 2015). «Первое личное исследование западного резервного штамма онколитического вируса осповакцины: безопасность, системное распространение и противоопухолевая активность». Молекулярная терапия. 23 (1): 202–214. Дои:10.1038 / мт.2014.194. ISSN  1525-0024. ЧВК  4426804. PMID  25292189.
  27. ^ Даунс-Каннер, Стефани; Го, Цзун Шэн; Равиндранатан, Рошни; Брейтбах, Кэролайн Дж; О'Мэлли, Марк Е; Джонс, Хизер Л; Луна, Энн; Маккарт, Джудит Андреа; Шуай, Юнли (август 2016 г.). «Исследование фазы 1 внутривенного онколитического поксвируса (vvDD) у пациентов с поздними стадиями солидного рака». Молекулярная терапия. 24 (8): 1492–1501. Дои:10.1038 / мт.2016.101. ISSN  1525-0016. ЧВК  5023393. PMID  27203445.

внешняя ссылка