RAG2 - RAG2

RAG2
Идентификаторы
ПсевдонимыRAG2, RAG-2, ген активации рекомбинации 2, ген активации рекомбинации 2
Внешние идентификаторыOMIM: 179616 MGI: 97849 ГомолоГен: 7507 Генные карты: RAG2
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение RAG2
Геномное расположение RAG2
Группа11p12Начинать36,575,574 бп[1]
Конец36,598,279 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5897

19374

Ансамбль

ENSG00000175097

ENSMUSG00000032864

UniProt

P55895

P21784

RefSeq (мРНК)

NM_000536
NM_001243785
NM_001243786

NM_009020

RefSeq (белок)

NP_000527
NP_001230714
NP_001230715

NP_033046

Расположение (UCSC)Chr 11: 36,58 - 36,6 МбChr 2: 101,62 - 101,63 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Ген активации рекомбинации 2 белок (также известен как РАГ-2) это лимфоцит -специфический белок закодировано RAG2 ген на человека хромосома 11. Вместе с RAG1 белка, RAG2 образует рекомбиназу V (D) J, белковый комплекс, необходимый для процесса V (D) J рекомбинация во время которого вариабельные области иммуноглобулин и Рецептор Т-клеток гены собираются в развивающихся В- и Т-лимфоцитах. Следовательно, RAG2 необходим для образования зрелых В- и Т-лимфоцитов.

Структура

РАГ2 - это 527-аминокислота длинный белок. Его N-концевой Предполагается, что часть активного сердечника образует шестилопастной пропеллер.[5] RAG2 - это консервированный среди всех видов, которые осуществляют рекомбинацию V (D) J, и характер его экспрессии точно коррелирует с активностью рекомбиназы V (D) J.[6] RAG2 экспрессируется в незрелых лимфоидных клетках. В то время как количество RAG1 постоянно в течение клеточный цикл, RAG2 накапливается в основном в G0 и G1 фаза клеточного цикла, и он подвергается быстрой деградации, когда клетка входит S фаза.[7][8] Это служит важным регуляторным механизмом рекомбинации V (D) J и предотвращением геномной нестабильности.

Функция

RAG2 - один из двух основных компонентов комплекса RAG. Комплекс RAG представляет собой мультибелковый комплекс, который опосредует фазу расщепления ДНК во время рекомбинации V (D) J. Этот комплекс может сделать двухниточные разрывы раскалывая ДНК при сохранении сигнальные последовательности рекомбинации (RSS).

Другой ключевой компонент этого комплекса - RAG1. Считается, что этот белок обладает большей частью каталитической активности комплекса RAG. Белок RAG1 - это компонент, который на самом деле связывается с ДНК и расщепляет ее.[9][10] В отличие от RAG1, белок RAG2, по-видимому, не обладает эндонуклеаза активности или даже связываться с цепью ДНК. RAG2 играет роль вспомогательного фактора. Его основная функция, по-видимому, заключается во взаимодействии с белком RAG1 и активации его эндонуклеазных функций. RAG2 также усиливает распознавание RSS и тем самым снижает неспецифическое связывание ДНК комплексом RAG.[11][12] В N-концевой Компонент гена 2, активирующего рекомбинацию, как полагают, образует шестилопастной пропеллер в активном ядре, который служит связующим каркасом для прочной ассоциации комплекса с ДНК. А C-терминал растение гомеодомен пальцеобразный мотив в этом белке необходим для взаимодействия с хроматин компоненты, в частности с гистон H3 который триметилирован по лизину 4.

Поскольку рекомбинация не происходит в отсутствие RAG2, его взаимодействия с RAG1 считаются решающими для каталитической функции белка RAG1.[13] Следовательно, присутствие как RAG1, так и RAG2 необходимо для образования зрелых B- и T-лимфоцитов.

Клиническое значение

Как уже упоминалось, RAG2 имеет решающее значение для созревания В- и Т-клеток. Следовательно, мутации гена RAG2 могут привести к серьезным иммунным нарушениям, таким как SCID (Тяжелый комбинированный иммунодефицит) или Синдром Оменна.[14] Синдром Оменна вызван гипоморфной мутацией гена RAG2, которая приводит к снижению, но все еще присутствующей функции комплекса RAG.[15] Хотя у пациентов нет циркулирующих В-клеток, развивается небольшое количество олигоклональных Т-клеток. Более пятидесяти процентов RAG1 сохраняется в организме человека. Следовательно, функциональная проверка новых генетических данных имеет решающее значение для характеристики дефицита RAG у человека. Функционально исследованы 71 вариант RAG1 и 39 вариантов RAG2. Были предсказаны варианты, которые с наибольшей вероятностью возникнут и будут вызывать заболевания.[16] В сочетании с прогнозированием патогенности это приложение направляет исследования, чтобы проверить влияние основных вариантов-кандидатов при подготовке к новым случаям заболевания.

Нокаут-мыши RAG2

В 1992 году была получена линия мышей с нокаутом RAG2. С тех пор она стала широко используемой мышиной в иммунологических исследованиях. Этот штамм мышей имеет инактивированный ген RAG2, поэтому гомозиготный мыши не могут инициировать V (D) J перегруппировка и, следовательно, не могут генерировать зрелые T и B лимфоциты.[13] Таким образом, мыши с нокаутом RAG2 представляют собой очень ценный исследовательский инструмент, используемый в экспериментах по трансплантации, вакцина развитие и кроветворение исследование. Кроме того, мутацию RAG2 можно комбинировать с другими мутациями для разработки дополнительных моделей, полезных для фундаментальных иммунологических исследований. Более того, метилхолантрен может быть использован для развития опухолей у мышей с нокаутом RAG2.[17]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000175097 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032864 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Чжан Ю.Х., Шетти К., Surleac MD, Петреску А.Дж., Шатц Д.Г. (май 2015 г.). «Картирование и количественное определение взаимодействия между белками гена активации рекомбинации RAG1 и RAG2». Журнал биологической химии. 290 (19): 11802–17. Дои:10.1074 / jbc.M115.638627. ЧВК  4424321. PMID  25745109.
  6. ^ Эттингер М.А., Шац Д.Г., Горка С., Балтимор Д. (июнь 1990 г.). «RAG-1 и RAG-2, соседние гены, которые синергетически активируют рекомбинацию V (D) J». Наука. 248 (4962): 1517–23. Дои:10.1126 / science.2360047. PMID  2360047.
  7. ^ Lin WC, Desiderio S (март 1994 г.). "Регуляция клеточного цикла белка, активирующего рекомбинацию V (D) J RAG-2". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (7): 2733–7. Дои:10.1073 / пнас.91.7.2733. ЧВК  43444. PMID  8146183.
  8. ^ Ли, Джинхак; Дезидерио, Стивен (декабрь 1999 г.). «Циклин A / CDK2 регулирует рекомбинацию V (D) J путем координации накопления RAG-2 и репарации ДНК». Иммунитет. 11 (6): 771–781. Дои:10.1016 / с1074-7613 (00) 80151-х. ISSN  1074-7613. PMID  10626899.
  9. ^ Ландри, М. А .; Wibbenmeyer, J. A .; Рот, Д. Б. (1999-12-01). «Мутационный анализ RAG1 и RAG2 идентифицирует три каталитические аминокислоты в RAG1, критические для обеих стадий расщепления рекомбинации V (D) J». Гены и развитие. 13 (23): 3059–3069. Дои:10.1101 / gad.13.23.3059. ISSN  0890-9369. ЧВК  317185. PMID  10601032.
  10. ^ Ким Д.Р., Дай И, Манди С.Л., Ян В., Эттингер М.А. (декабрь 1999 г.). «Мутации кислотных остатков в RAG1 определяют активный сайт рекомбиназы V (D) J». Гены и развитие. 13 (23): 3070–80. Дои:10.1101 / gad.13.23.3070. ЧВК  317176. PMID  10601033.
  11. ^ Стивен, Суонсон, Патрик К. Дезидерио. RAG-2 способствует заселению гептамера RAG-1 в сборке инициирующего комплекса V (D) J †. Американское общество микробиологии. OCLC  679256409.
  12. ^ Чжао С., Гвин Л. М., Де П, Роджерс К. К. (апрель 2009 г.). «Режим связывания RAG1 с неспецифической последовательностью ДНК ингибируется RAG2». Журнал молекулярной биологии. 387 (3): 744–58. Дои:10.1016 / j.jmb.2009.02.020. ЧВК  2659343. PMID  19232525.
  13. ^ а б Шинкай Ю., Ратбун Г., Лам К.П., Олц Э.М., Стюарт В., Мендельсон М., Чаррон Дж., Датта М., Янг Ф., Сталл А.М. (март 1992 г.). «У мышей с дефицитом RAG-2 отсутствуют зрелые лимфоциты из-за неспособности инициировать перестройку V (D) J». Клетка. 68 (5): 855–67. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90029-с. PMID  1547487. S2CID  824033.
  14. ^ «Ген Энтреза: ген активации рекомбинации 2».
  15. ^ Corneo B, Moshous D, Güngör T, Wulffraat N, Philippet P, Le Deist FL, Fischer A, de Villartay JP (май 2001 г.). «Идентичные мутации в генах RAG1 или RAG2, приводящие к дефектной активности рекомбиназы V (D) J, могут вызывать либо Т-В-тяжелый комбинированный иммунодефицит, либо синдром Оменна». Кровь. 97 (9): 2772–6. Дои:10.1182 / кровь.V97.9.2772. PMID  11313270.
  16. ^ Лоулесс Д., Ланго Аллен Х., Тавентиран Дж., Ходель Ф., Анвар Р., Феллай Дж и др. (Август 2019 г.). «Прогнозирование появления вариантов в RAG1 и RAG2». Журнал клинической иммунологии. 39 (7): 688–701. Дои:10.1007 / s10875-019-00670-z. ЧВК  6754361. PMID  31388879.
  17. ^ Шанкаран, В .; Ikeda, H .; Брюс, А. Т .; White, J.M .; Swanson, P.E .; Old, L.J .; Шрайбер, Р. Д. (26 апреля 2001 г.). «IFNgamma и лимфоциты предотвращают развитие первичной опухоли и формируют иммуногенность опухоли». Природа. 410 (6832): 1107–1111. Дои:10.1038/35074122. ISSN  0028-0836. PMID  11323675. S2CID  205016599.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.