RPTOR - RPTOR

RPTOR
Идентификаторы
ПсевдонимыRPTOR, KOG1, Mip1, регуляторный ассоциированный белок комплекса MTOR 1
Внешние идентификаторыOMIM: 607130 MGI: 1921620 ГомолоГен: 80210 Генные карты: RPTOR
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение RPTOR
Геномное расположение RPTOR
Группа17q25.3Начните80,544,819 бп[1]
Конец80,966,371 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE KIAA1303 gnf1h03257 s на fs.png

PBB GE KIAA1303 gnf1h08215 на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

57521

74370

Ансамбль

ENSG00000141564

ENSMUSG00000025583

UniProt

Q8N122

Q8K4Q0

RefSeq (мРНК)

NM_020761
NM_001163034

NM_028898
NM_001306081

RefSeq (белок)

NP_001156506
NP_065812

н / д

Расположение (UCSC)Chr 17: 80.54 - 80.97 МбChr 11: 119,6 - 119,9 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Регулирующий белок mTOR также известен как раптор или KIAA1303 является адаптерный белок который кодируется у людей RPTOR ген.[5][6][7] Два мРНК от гена, которые кодируют белки 1335 (изоформа 1) и 1177 (изоформа 2) аминокислоты длинная.

Ген и экспрессия

Ген человека расположен на 17 хромосоме человека с расположением цитогенной полосы на 17q25.3.[7]

Расположение

RPTOR сильно экспрессируется в скелетных мышцах и несколько меньше присутствует в тканях мозга, легких, тонкой кишки, почек и плаценты. Изоформа 3 широко экспрессируется и наиболее сильно экспрессируется в слизистой оболочке носа и гипофизе. Самый низкий уровень наблюдается в селезенке.[8] В ячейке RPTOR присутствует в цитоплазма, лизосомы, и цитоплазматические гранулы. Доступность аминокислот определяет нацеливание RPTOR на лизосомы. В стрессированных клетках RPTOR связывается с SPAG5 и накапливается в стрессовые гранулы, что значительно снижает его присутствие в лизосомы.[9][10]

Функция

RPTOR кодирует часть сигнального пути, регулирующего рост клеток, который реагирует на уровни питательных веществ и инсулина. RPTOR - это эволюционно консервативный белок, играющий несколько ролей в mTOR путь. Адаптерный белок и mTOR киназы образуют стехиометрический комплекс. Кодируемый белок также связывается с эукариотическим фактором инициации 4E-связывающим белком-1 и киназой рибосомного белка S6. Он активирует киназу S6, нижестоящий эффекторный рибосомный белок, и подавляет mTOR киназа. RPTOR также играет положительную роль в поддержании размера клеток и mTOR экспрессия белка. Ассоциация mTOR и RPTOR стабилизируется недостатком питательных веществ и другими условиями, которые подавляют mTOR путь.[8] Для этого гена существует множество вариантов транскриптов, которые кодируют разные изоформы.[7]

Структура

RPTOR - 150 кДа mTOR связывающий белок, который является частью мишени рапамицина 1 у млекопитающих (mTORC1 ). Этот комплекс содержит mTOR, MLST8, RPTOR, АКТ1С1 / PRAS40, и ДЕПТОР. mTORC1 оба связываются с FKBP12-рапамицином и ингибируются им. mTORC1 деятельность регулируется mTOR и MPAK8 посредством инсулино-стимулированного фосфорилирования по Ser-863.[11][12] MAPK8 также вызывает фосфорилирование по Ser-696, Thr-706 и Ser-863 в результате осмотического стресса.[13] AMPK вызывает фосфорилирование в случае нехватки питательных веществ и способствует 14-3-3 привязка к раптору, который подавляет mTORC1 сложный.[14] RPS6KA1 стимулирует mTORC1 активность фосфорилирования по Ser-719, Ser-721 и Ser-722 в ответ на факторы роста.

Взаимодействия

  • mTORC1 связывается с FKBP12-рапамицином и ингибируется
  • RPTOR связывается с 4EBP1 и RPS6KB1 напрямую связано ли это с mTOR[15]
  • RPTOR связывается с плохо фосфорилированными или нефосфорилированными EIF4EBP1 предпочтительно, что важно для mTOR чтобы иметь возможность катализировать фосфорилирование.[6][15][16][17][18][19][20][21]
  • RPTOR взаимодействует с ULK1. Это взаимодействие зависит от питательных веществ и уменьшается в случае голодания.[22]
  • Когда RPTOR фосфорилируется AMPK, он взаимодействует с 14-3-3 белок и подавляет его активность.[14]
  • RPTOR взаимодействует с SPAG5, который конкурирует с mTOR для привязки RPTOR и причин уменьшено mTORC1 формирование.
  • RPTOR взаимодействует с G3BP1. Окислительный стресс увеличивает образование комплекса, образованного с RPTOR, G3BP1, и SPAG5[10]

RPTOR также был показан взаимодействовать с участием:

Клиническое значение

Сигнализация при раке

Клиническое значение RPTOR в первую очередь связано с его участием в mTOR путь, который играет роль в трансляция мРНК, аутофагия, и рост клеток. Мутации в PTEN ген-супрессор опухоли - это наиболее известные генетические дефекты рака, которые влияют на mTOR сигнализация. Эти мутации часто встречаются при очень большом количестве видов рака, включая рак простаты, груди, легких, мочевого пузыря, меланомы, эндометрия, щитовидной железы, мозга и почек. PTEN ингибирует липид-киназную активность PtdIns3K класса I, которые фосфорилируют PtdIns (4,5) P2 для создания PtdIns (3,4,5) P3 (PIP3 ). PIP3 это мембранная стыковочная площадка для AKT и PDK1. В свою очередь, активные PDK1, вместе с mTORC1, фосфорилирует S6K в части mTOR путь, который способствует синтезу белка и росту клеток.[39]

В mTOR также было обнаружено, что этот путь участвует в старении. Исследования с C. elegans, плодовых мух и мышей показали, что продолжительность жизни организма значительно увеличивается за счет ингибирования mTORC1.[40][41] mTORC1 фосфорилирует Atg13 и не дает ему образовывать киназный комплекс ULK1. Это подавляет аутофагию, основной путь деградации в эукариотических клетках.[42] Потому что mTORC1 подавляет аутофагия и стимулирует рост клеток, он может вызывать накопление поврежденных белков и клеточных структур. По этой причине дисфункция в процессе аутофагия может способствовать развитию нескольких заболеваний, включая рак.[43]

В mTOR путь важен для многих видов рака. В раковых клетках астрин необходим для подавления апоптоз во время стресса. Астрин вербует RPTOR в стрессовые гранулы, подавляя mTORC1 ассоциация и предотвращение апоптоз индуцированный mTORC1 гиперактивация. Поскольку в опухолях астрин часто активируется, он является потенциальной мишенью для сенсибилизации опухолей к апоптоз сквозь mTORC1 путь.[10]

RPTOR чрезмерно выражен в аденома гипофиза, и его экспрессия увеличивается с увеличением стадии опухоли. RPTOR может быть полезен для предсказания и прогнозирования аденома гипофиза из-за этой корреляции между экспрессией белка и ростом и инвазией опухоли.[44]

Как мишень для наркотиков

mTOR находится в двух разных комплексах. Когда он ассоциируется с нечувствительный к рапамицину спутник mTOR (rictor), комплекс известен как mTORC2 и он нечувствителен к рапамицин. Однако сложный mTORC1 образованный ассоциацией с дополнительным белком RPTOR чувствителен к рапамицин. Рапамицин это макролид который является иммунодепрессантом у людей, который подавляет mTOR путем связывания со своим внутриклеточным рецептором FKBP12. При многих формах рака гиперактивный AKT сигнализация приводит к увеличению mTOR сигнализация, так что рапамицин считается противораковым терапевтическим средством для лечения рака с PTEN инактивация. Продолжаются многочисленные клинические испытания аналогов рапамицина, таких как CCI-779, RAD001 и AP23573. Ранние отчеты были многообещающими для почечно-клеточного рака, карциномы груди и немелкоклеточного рака легких.[39]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000141564 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025583 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Нагасе Т., Кикуно Р., Исикава К.И., Хиросава М., Охара О. (апрель 2000 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XVI. Полные последовательности 150 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК Res. 7 (1): 65–73. Дои:10.1093 / днарес / 7.1.65. PMID  10718198.
  6. ^ а б c d Хара К., Маруки Ю., Лонг Икс, Ёшино К., Оширо Н., Хидаят С., Токунага С., Авруч Дж., Йонезава К. (август 2002 г.). «Raptor, партнер по связыванию мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR». Ячейка. 110 (2): 177–89. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00833-4. PMID  12150926.
  7. ^ а б c "Entrez Gene: KIAA1303 raptor".
  8. ^ а б c Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М., Кинг Дж. Э., Латек Р. Р., Эрдджумент-Бромаж Х, Темпст П., Сабатини Д. М. (2002). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который сигнализирует механизмам роста клеток». Ячейка. 110 (2): 163–75. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00808-5. PMID  12150925.
  9. ^ Санджак Ю., Бар-Пелед Л., Зонку Р., Маркхард А.Л., Нада С., Сабатини Д.М. (2010). «Комплекс Ragulator-Rag нацелен на mTORC1 на лизосомную поверхность и необходим для его активации аминокислотами». Ячейка. 141 (2): 290–303. Дои:10.1016 / j.cell.2010.02.024. ЧВК  3024592. PMID  20381137.
  10. ^ а б c Thedieck K, Holzwarth B, Prentzell MT, Boehlke C, Kläsener K, Ruf S, Sonntag AG, Maerz L, Grellscheid SN, Kremmer E, Nitschke R, Kuehn EW, Jonker JW, Groen AK, Reth M, Hall MN, Baumeister R (2013). «Ингибирование mTORC1 астрином и стрессовыми гранулами предотвращает апоптоз раковых клеток». Ячейка. 154 (4): 859–74. Дои:10.1016 / j.cell.2013.07.031. PMID  23953116.
  11. ^ Фостер К.Г., Акоста-Хакес Х.А., Ромео Й., Эким Б., Солиман Г.А., Каррьер А., Ру П.П., Баллиф Б.А., Фингар, округ Колумбия (2010). "Регулирование комплекса mTOR 1 (mTORC1) хищником Ser863 и мультисайтовое фосфорилирование". J. Biol. Chem. 285 (1): 80–94. Дои:10.1074 / jbc.M109.029637. ЧВК  2804229. PMID  19864431.
  12. ^ Каррьер А., Карнелло М., Жюльен Л.А., Гао Х., Бонней Э., Тибо П., Ру П.П. (2008). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность mTORC1, способствуя RSK-опосредованному фосфорилированию хищника». Curr. Биол. 18 (17): 1269–77. Дои:10.1016 / j.cub.2008.07.078. PMID  18722121.
  13. ^ Kwak D, Choi S, Jeong H, Jang JH, Lee Y, Jeon H, Lee MN, Noh J, Cho K, Yoo JS, Hwang D, Suh PG, Ryu SH (2012). «Осмотический стресс регулирует млекопитающих-мишень рапамицина (mTOR) комплекса 1 посредством фосфорилирования белка Raptor, опосредованного c-Jun N-концевой киназой (JNK)». J. Biol. Chem. 287 (22): 18398–407. Дои:10.1074 / jbc.M111.326538. ЧВК  3365776. PMID  22493283.
  14. ^ а б Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С., Тюрк Б.Е., Шоу Р.Дж. (2008). «Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма». Мол. Ячейка. 30 (2): 214–26. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.03.003. ЧВК  2674027. PMID  18439900.
  15. ^ а б c Ван Л., Родс С.Дж., Лоуренс Дж.С. (2006). «Активация мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих инсулином связана со стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1». J. Biol. Chem. 281 (34): 24293–303. Дои:10.1074 / jbc.M603566200. PMID  16798736.
  16. ^ а б Шальм С.С., Фингар Д.К., Сабатини Д.М., Бленис Дж. (2003). «Связывание с хищником, опосредованное TOS-мотивом, регулирует мультисайтовое фосфорилирование и функцию 4E-BP1». Curr. Биол. 13 (10): 797–806. Дои:10.1016 / S0960-9822 (03) 00329-4. PMID  12747827.
  17. ^ а б c Ха Ш, Ким Д.Х., Ким И.С., Ким Дж.Х., Ли М.Н., Ли Х.Дж., Ким Дж.Х., Чан С.К., Сух PG, Рю Ш. (2006). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR / raptor для передачи митогенных сигналов». Cell. Сигнал. 18 (12): 2283–91. Дои:10.1016 / j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  18. ^ а б c Нодзима Х., Токунага С., Эгути С., Оширо Н., Хидаят С., Йошино К., Хара К., Танака Н., Авруч Дж., Ёнедзава К. (2003). «Мишень млекопитающего партнера рапамицина (mTOR), raptor, связывает субстраты mTOR киназу p70 S6 и 4E-BP1 через их мотив передачи сигналов TOR (TOS)». J. Biol. Chem. 278 (18): 15461–4. Дои:10.1074 / jbc.C200665200. PMID  12604610.
  19. ^ Эгути С., Токунага С., Хидаят С., Оширо Н., Йошино К., Киккава Ю., Ёнедзава К. (2006). «Различные роли мотивов TOS и RAIP белка регулятора трансляции 4E-BP1 в ассоциации с хищником и фосфорилированием mTOR в регуляции размера клеток». Гены Клетки. 11 (7): 757–66. Дои:10.1111 / j.1365-2443.2006.00977.x. PMID  16824195. S2CID  30113895.
  20. ^ Beugnet A, Ван X, Гордый CG (2003). «Мишень рапамицина (TOR) -сигнализация и мотивы RAIP играют разные роли в TOR-зависимом фосфорилировании у млекопитающих фактора инициации 4E-связывающего белка 1». J. Biol. Chem. 278 (42): 40717–22. Дои:10.1074 / jbc.M308573200. PMID  12912989.
  21. ^ Ван X, Beugnet A, Murakami M, Yamanaka S, Proud CG (2005). «Определенные сигнальные события ниже mTOR взаимодействуют, чтобы опосредовать эффекты аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E». Мол. Cell. Биол. 25 (7): 2558–72. Дои:10.1128 / MCB.25.7.2558-2572.2005. ЧВК  1061630. PMID  15767663.
  22. ^ Хосокава Н., Хара Т., Кайзука Т., Киши С., Такамура А., Миура Ю., Иемура С., Нацумэ Т., Такехана К., Ямада Н., Гуан Д. Л., Оширо Н., Мидзусима Н. (2009). «Зависимая от питательных веществ ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимая для аутофагии». Мол. Биол. Ячейка. 20 (7): 1981–91. Дои:10.1091 / mbc.E08-12-1248. ЧВК  2663915. PMID  19211835.
  23. ^ а б Хасинто Э., Лёвит Р., Шмидт А., Лин С., Рюегг М.А., Зал А, Зал Миннесота (2004). «Комплекс TOR 2 млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Nat. Cell Biol. 6 (11): 1122–8. Дои:10.1038 / ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  24. ^ а б Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х., Гертин Д.А., Латек Р.Р., Эрдджумент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (2004). «Rictor, новый связывающий партнер mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, регулирующий цитоскелет». Curr. Биол. 14 (14): 1296–302. Дои:10.1016 / j.cub.2004.06.054. PMID  15268862.
  25. ^ Али С.М., Сабатини Д.М. (2005). «Структура киназы S6 определяет, фосфорилирует ли raptor-mTOR или rictor-mTOR его сайт гидрофобного мотива». J. Biol. Chem. 280 (20): 19445–8. Дои:10.1074 / jbc.C500125200. PMID  15809305.
  26. ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (2005). «Реб связывает и регулирует киназу mTOR». Curr. Биол. 15 (8): 702–13. Дои:10.1016 / j.cub.2005.02.053. PMID  15854902.
  27. ^ а б Хасинто Э., Факкинетти В., Лю Д., Сото Н., Вэй С., Юнг С.Ю., Хуанг К., Цинь Дж., Су Б (2006). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Ячейка. 127 (1): 125–37. Дои:10.1016 / j.cell.2006.08.033. PMID  16962653.
  28. ^ Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W., Sculley T., Carr SA, Sabatini DM (2006). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt / PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Curr. Биол. 16 (18): 1865–70. Дои:10.1016 / j.cub.2006.08.001. PMID  16919458.
  29. ^ Бюргер С., ДеВриз Б., Стамболик В. (2006). «Локализация Rheb на эндомембране имеет решающее значение для его сигнальной функции». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 344 (3): 869–80. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.03.220. PMID  16631613.
  30. ^ МакМахон LP, Юэ В., Сантен Р.Дж., Лоуренс Дж.С. (2005). «Фарнезилтиосалициловая кислота подавляет активность рапамицина (mTOR) млекопитающих как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса mTOR-raptor». Мол. Эндокринол. 19 (1): 175–83. Дои:10.1210 / me.2004-0305. PMID  15459249.
  31. ^ Оширо Н., Ёшино К., Хидаят С., Токунага С., Хара К., Эгути С., Авруч Дж., Йонезава К. (2004). «Диссоциация раптора от mTOR является механизмом индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Гены Клетки. 9 (4): 359–66. Дои:10.1111 / j.1356-9597.2004.00727.x. PMID  15066126.
  32. ^ Кавай С., Энзан Х., Хаяси Й., Джин Ю.Л., Го Л.М., Миядзаки Э., Той М., Курода Н., Хирои М., Сайбара Т., Накаяма Х. (2003). «Винкулин: новый маркер покоящихся и активированных звездчатых клеток печени человека и крысы». Арка Вирхова. 443 (1): 78–86. Дои:10.1007 / s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  33. ^ Чой К.М., McMahon LP, Лоуренс JC (2003). «Два мотива в репрессоре трансляции PHAS-I, необходимые для эффективного фосфорилирования рапамицином-мишенью млекопитающих и для распознавания хищником». J. Biol. Chem. 278 (22): 19667–73. Дои:10.1074 / jbc.M301142200. PMID  12665511.
  34. ^ Шике С.М., Филлипс Д., Маккой Дж. П., Апонте А.М., Шен Р.Ф., Балабан Р.С., Финкель Т. (2006). «Мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулирует митохондриальное потребление кислорода и окислительную способность». J. Biol. Chem. 281 (37): 27643–52. Дои:10.1074 / jbc.M603536200. PMID  16847060.
  35. ^ Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С., Шин Дж. Х., Хсу П.П., Бэгли А.Ф., Маркхард А.Л., Сабатини Д.М. (2006). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt / PKB». Мол. Ячейка. 22 (2): 159–68. Дои:10.1016 / j.molcel.2006.03.029. PMID  16603397.
  36. ^ Цацос А., Кандрор К.В. (2006). «Питательные вещества подавляют передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt посредством зависимого от хищника mTOR-опосредованного фосфорилирования субстрата 1 рецептора инсулина». Мол. Cell. Биол. 26 (1): 63–76. Дои:10.1128 / MCB.26.1.63-76.2006. ЧВК  1317643. PMID  16354680.
  37. ^ Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (2005). «Редокс-регуляция пути и комплекса чувствительных к питательным веществам raptor-mTOR». J. Biol. Chem. 280 (47): 39505–9. Дои:10.1074 / jbc.M506096200. PMID  16183647.
  38. ^ Ян Кью, Иноки К., Икеноуэ Т., Гуань К.Л. (2006). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и киназной активности». Genes Dev. 20 (20): 2820–32. Дои:10.1101 / gad.1461206. ЧВК  1619946. PMID  17043309.
  39. ^ а б Гертин Д.А., Сабатини Д.М. (июль 2007 г.). «Определение роли mTOR при раке». Раковая клетка. 12 (1): 9–22. Дои:10.1016 / j.ccr.2007.05.008. PMID  17613433.
  40. ^ Робида-Стаббс С., Гловер-Каттер К., Ламминг Д.В., Мизунума М., Нарасимхан С.Д., Нойман-Хефелин Э., Сабатини Д.М., Блэквелл Т.К. (май 2012 г.). «Передача сигналов TOR и рапамицин влияют на продолжительность жизни, регулируя SKN-1 / Nrf и DAF-16 / FoxO». Cell Metab. 15 (5): 713–24. Дои:10.1016 / j.cmet.2012.04.007. ЧВК  3348514. PMID  22560223.
  41. ^ Харрисон Д.Е., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж. Ф., Эстл С. М., Флурки К., Надон Н. Л., Уилкинсон Дж. Э., Френкель К., Картер К. С., Пахор М., Джаворс М. А., Фернандес Е., Миллер Р. А. (июль 2009 г.). «Рапамицин, полученный в конце жизни, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Природа. 460 (7253): 392–5. Дои:10.1038 / природа08221. ЧВК  2786175. PMID  19587680.
  42. ^ Pyo JO, Nah J, Jung YK (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции в аутофагии». Exp. Мол. Med. 44 (2): 73–80. Дои:10.3858 / emm.2012.44.2.029. ЧВК  3296815. PMID  22257882.
  43. ^ Codogno P, Meijer AJ (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и передача сигналов: их роль в выживании и гибели клеток». Разница в гибели клеток. 12 Дополнение 2: 1509–18. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401751. PMID  16247498.
  44. ^ Цзя В., Сандерс А.Дж., Цзя Г., Лю Х, Лу Р., Цзян В.Г. (август 2013 г.). «Экспрессия регуляторов пути mTOR в аденомах гипофиза человека указывает на клиническое течение». Противораковый Res. 33 (8): 3123–31. PMID  23898069.

дальнейшее чтение