SIR белки - SIR proteins

Тихий Информация Регулятор (СЭР) белки участвуют в регуляции экспрессии генов. Белки SIR организуют гетерохроматин возле теломеры,[1] рДНК,[2] и в тихих местах, включая локусы скрытого типа спаривания в дрожжах.[3][4] Семейство генов SIR кодирует каталитические и некаталитические белки, которые участвуют в деацетилировании гистон хвосты и последующая конденсация хроматина вокруг белкового каркаса SIR.[5] Некоторые члены семейства SIR сохраняются от дрожжей до человека.

История

Белки SIR были идентифицированы во многих экраны, и исторически были известны как SIR[3] (sя одолжил яинформация рegulator), MAR[6] (мазвонкий рegulator), STE[7] (Sterile), CMT[8] (cизменение мнахождение тype) или SSP[9] (sTerile sтыппрессор), по которому экран привел к их идентификации. В конечном счете, название SIR имело наибольшую силу, поскольку оно наиболее точно описывает функцию кодируемых белков.[нужна цитата ]

Один из первых дрожжевых скринингов для идентификации генов SIR был проведен Анитой Хоппер и Бенджамином Холлом, которые провели мутагенез для выявления аллелей, которые позволяют споруляцию в гетероталлических α / α, которые обычно не имеют споруляции (хо / хо MATα / MATα). Их скрининг выявил мутацию в новом гене, не связанном с HO что позволило α / α-диплоиду спорулировать, как если бы это был α / α-диплоид, и сделал вывод, что мутация повлияла на изменение типа спаривания путем HO-независимый механизм.[8] Позже было обнаружено, что аллель CMT, идентифицированный Hopper & Hall, не вызывает преобразование типа спаривания в локусе MAT, а, скорее, позволяет экспрессию скрытых генов типа спаривания, которые заглушаются у дрожжей дикого типа.[4] В своей статье, разъясняющей механизм мутации CMT, Хабер и Джордж признают вклад Амар Клар, который представил свои мутантные штаммы MAR, которые обладали схожими свойствами с мутантами CMT на Лаборатория Колд-Спринг-Харбор совещание по генетике дрожжей, которое привело Габера и Джорджа к рассмотрению гипотезы о том, что cmt мутанты могут действовать, подавляя молчаливую информацию.[10]

В том же году, когда Хабер и Джордж продемонстрировали, что cmt мутант восстанавливает споруляцию путем дерепрессии локусов скрытого типа спаривания, две другие группы опубликовали скрининг генов, участвующих в регуляции кассет типа молчащего спаривания.[6] Первое исследование, проведенное Амаром Кларом, Сеймуром Фогелем и Кэти Маклеод, выявило мутацию в спонтанном а / а диплоиде, из-за которой продукты споруляции стали гаплоидами с очевидным диплоидным фенотипом, что было определено по способности к спариванию.[6] Авторы пришли к выводу, что мутация вызвала дерепрессию тогда еще недавно оцененных локусов типа молчащего спаривания HMa и HMα, что позволило бы a / a-диплоиду спорулировать и заставило бы гаплоидные сегреганты, наследующие мутантный аллель, вести себя как a / α-диплоиды. несмотря на то, что он гаплоидный.[6] Авторы назвали мутацию MAR из-за ее очевидной роли в регуляции типа спаривания и смогли сопоставить мутацию с хромосомой IV и определили, что она расположена в 27,3 сМ от обычно используемого trp1 маркер.[6]

Несколько месяцев спустя, Джаспер Райн и Ира Херсковиц опубликовали другой скрининг генов, влияющих на способность дрожжей приятель, и Ultimate открыли семейство генов, которое они назвали SIR, имя, которое остается в современном языке.[3] В отличие от Klar et al. скрининг, который идентифицировал мутант по его неспособности к спариванию, Rine & Herskowitz использовали более направленный подход к обнаружению факторов, ответственных за подавление типа спаривания. В частности, Rine & Herskowitz пришли к выводу, что гаплоидная дрожжевая клетка с рецессивной мутацией в matα1 может быть дополнена, если молчащая копия MATα будет депрессирована. Начиная с ho matα1 гаплоидный штамм, Rine & Herskowitz проверили мутанты, возникающие в результате мутагенеза, и идентифицировали пять мутантов, которые восстанавливали фенотип MATα в клетках matα, но не были связаны с локусом MAT и не вызывали конверсию гена между локусом HMα и matα.[3] По их мнению, эти мутанты были специфически дефектны в подавлении скрытых генов типа спаривания.

В конце концов, все мутанты, появившиеся в результате первоначального экрана Hopper & Hall, а также более позднего экрана Rine & Herskowitz и Klar et al. screen были охарактеризованы и картированы, и было показано, что причинные гены были одинаковыми.[11] Фактически, гены, которые теперь обозначаются как SIR1-4, в свое время обозначались как MAR, CMT или STE в соответствии со скринингом, который идентифицировал мутанты.

Хотя Клар, Хартвелл и Хоппер идентифицировали мутации в генах SIR и применили другие названия к генам до того, как Райн провел свой скрининг, название SIR в конечном итоге было принято, потому что Райн в конечном итоге идентифицировал наиболее полный набор функционально связанных генов (SIR1-4), и потому что работа Rine и Herskowitz наиболее точно описала функцию генов семейства SIR.[11] Позже будет показано, что у дрожжей и у высших организмов белки SIR важны для регуляции транскрипции многих доменов хроматина.

Молекулярный механизм

У почкующихся дрожжей белки SIR обнаруживаются в локусах типа молчащего спаривания, теломерах и в локусе рДНК. В локусах молчащего типа спаривания и в теломерах белки SIR участвуют в подавлении транскрипции генов в пределах их домена локализации. Считается, что в локусе рДНК белки SIR в первую очередь важны для подавления рекомбинации между повторами рДНК, а не для подавления транскрипции.[12]

Подавление транскрипции у почкующихся дрожжей

При подавлении транскрипции SIR2,3,4 требуются в стехиометрических количествах для подавления звука генов в СНГ. В дрожжах белки SIR связывают сайты на нуклеосома хвосты и образуют мультимерное соединение SIR2,3,4, которое конденсирует хроматин и, как полагают, физически закрывает промоторы в молчании, предотвращая их взаимодействие с аппаратом транскрипции.[12] Создание SIR-репрессированных доменов гетерохроматина - сложный процесс, в котором задействованы различные подмножества белков и регуляторных белков в зависимости от локуса в геноме.[12] В локусах типа молчащего спаривания и на теломерах дрожжей факторы транскрипции Abf1 (АRS бвставка жактер) и Rap1 (рэспрессораактиватор пrotein) связаны со специфическими нуклеотидными последовательностями в сайленсерах, фланкирующих гетерохроматиновые области.[13] Rap1 содержит домен связывания Sir3, который привлекает SIR3 к глушителям.[14] Оказавшись в глушителях, Sir3 рекрутирует димеры Sir4-Sir2 в сайт зарождения хроматина. Затем Sir2 деацетилирует хвосты гистона H3 и H4, а свободный Sir3 связывает теперь деацетилированные остатки лизина H4K16,79 и привлекает дополнительные димеры Sir4-Sir2, чтобы способствовать дальнейшему распространению домена гетерохроматина.[12]

После того, как он распространился, чтобы покрыть геномный локус, SIR2,3,4 эффективно предотвращает транскрипцию из области, которую он занимает, в процессе, который, как считается, зависит от физической окклюзии ДНК белками SIR. Недавно было показано, что определенные промоторы способны управлять транскрипцией внутри областей, которые в противном случае подавляются белками SIR.[15] В частности, если индуцибельный промотор индуцируется внутри молчащего домена хроматина, он может достичь ~ 200-кратного увеличения уровней экспрессии с небольшим обнаруживаемым изменением ковалентности. модификации гистонов.[15]

Считается, что распространение SIR происходит линейно от элемента глушителя.

Стабилизация рДНК у почкующихся дрожжей

Сохранение

Белки SIR сохраняются от дрожжей до людей и дают свое название классу млекопитающих. гистоновые деацетилазы (Сиртуины, гомологи Sir2). Сиртуины причастны к множеству человеческих черт, включая болезнь Альцгеймера и диабет, и были предложены для регулирования продолжительности жизни.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Палладино Ф; Ларош Т; Gilson E; Аксельрод А; Pillus L; Гассер С.М. (ноябрь 1993 г.). «Белки SIR3 и SIR4 необходимы для позиционирования и целостности теломер дрожжей». Клетка. 75 (3): 543–55. Дои:10.1016/0092-8674(93)90388-7. PMID  8221893.
  2. ^ Smith JS; Боке JD (январь 1997 г.). «Необычная форма подавления транскрипции в рибосомной ДНК дрожжей». Гены и развитие. 11 (2): 241–54. Дои:10.1101 / gad.11.2.241. PMID  9009206.
  3. ^ а б c d Райн J; Strathern JN; Hicks JB; Херсковиц I (декабрь 1979 г.). «Супрессор мутаций локусов типа спаривания в Saccharomyces cerevisiae: доказательства и идентификация скрытых локусов типа спаривания». Генетика. 93 (4): 877–901. ЧВК  1214119. PMID  397913.
  4. ^ а б Haber JE; Джордж JP (сентябрь 1979 г.). «Мутация, которая позволяет выражать обычно молчащие копии информации о типе спаривания у Saccharomyces cerevisiae». Генетика. 93 (1): 13–35. ЧВК  1217820. PMID  16118901.
  5. ^ Thurtle DM; Райн Дж (февраль 2014 г.). «Молекулярная топография молчащего хроматина в Saccharomyces cerevisiae». Гены и развитие. 28 (3): 245–58. Дои:10.1101 / gad.230532.113. ЧВК  3923967. PMID  24493645.
  6. ^ а б c d е Klar AJ; Fogel S; Маклеод К. (сентябрь 1979 г.). «MAR1-регулятор локусов HMa и HMalpha в SACCHAROMYCES CEREVISIAE». Генетика. 93 (1): 37–50. ЧВК  1217836. PMID  17248968.
  7. ^ Хартвелл LH (июнь 1980 г.). «Мутанты Saccharomyces cerevisiae, не реагирующие на контроль деления клеток с помощью полипептидного гормона спаривания». Журнал клеточной биологии. 85 (3): 811–22. Дои:10.1083 / jcb.85.3.811. ЧВК  2111434. PMID  6993497.
  8. ^ а б Хоппер АК; Холл BD (май 1975 г.). «Мутация гетероталлического штамма в гомоталлизм». Генетика. 80 (1): 77–85. ЧВК  1213321. PMID  1093938.
  9. ^ Хикс, Джеймс Брюс (1975). Взаимное преобразование типов спаривания у дрожжей (Кандидатская диссертация). Университет Орегона. OCLC  276853119.[страница нужна ]
  10. ^ Клар А.Дж. (октябрь 2010 г.). «Механизм переключения дрожжевого спаривания: воспоминания». Генетика. 186 (2): 443–9. Дои:10.1534 / генетика.110.122531. ЧВК  2942867. PMID  20940334.
  11. ^ а б Ivy JM; Hicks JB; Клар AJ (декабрь 1985 г.). «Расположение на карте дрожжевых генов SIR1, SIR3 и SIR4». Генетика. 111 (4): 735–44. ЧВК  1202668. PMID  3905505.
  12. ^ а б c d Kueng S; Оппикофер М; Гассер С.М. (2013). «Белки SIR и сборка молчащего хроматина у почкующихся дрожжей». Ежегодный обзор генетики. 47: 275–306. Дои:10.1146 / annurev-genet-021313-173730. PMID  24016189.
  13. ^ McNally FJ; Райн Дж (ноябрь 1991 г.). «Синтетический глушитель опосредует SIR-зависимые функции у Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная и клеточная биология. 11 (11): 5648–59. Дои:10.1128 / mcb.11.11.5648. ЧВК  361936. PMID  1922068.
  14. ^ Moretti P; Freeman K; Coodly L; Shore D (октябрь 1994 г.). «Доказательства того, что комплекс белков SIR взаимодействует с сайленсером и теломер-связывающим белком RAP1». Гены и развитие. 8 (19): 2257–69. Дои:10.1101 / gad.8.19.2257. PMID  7958893.
  15. ^ а б Zhang H; Gao L; Анандхакумар Дж; Брутто DS (апрель 2014 г.). «Разобщение транскрипции с ковалентной модификацией гистонов». PLOS Genetics. 10 (4): e1004202. Дои:10.1371 / journal.pgen.1004202. ЧВК  3983032. PMID  24722509.