Умственная отсталость, связанная с SYNGAP1 - SYNGAP1-related intellectual disability

Умственная отсталость, связанная с SYNGAP1 это моногенетический онтогенетический и эпилептический энцефалопатия что влияет на Центральная нервная система.[1] Симптомы включают: Интеллектуальная недееспособность, эпилепсия, аутизм, сенсорная обработка дефицит, гипотония и нестабильный походка.

Признаки и симптомы

Первые признаки SYNGAP1 -связанная энцефалопатия обычно валовой двигатель задержки в младенчество с последующими задержками в развитии, захват начало и нарушение языка.[2] Проникновение составляет 100%. От легкой до тяжелой степени умственной отсталости или порока развития присутствует у большинства пациентов.[3] Эпилепсия присутствует почти во всех случаях, примерно 94-98% пациентов страдают приступами.[4] Типичны гипотония туловища и неуклюжая походка. Поведенческий и проблемы со сном также распространены.[5] Примерно 50% пациентов получают диагноз расстройства аутистического спектра. [4] У некоторых пациентов возникают серьезные проблемы с кормлением.[3]

Причина и патофизиология

Энцефалопатия SYNGAP1 - это аутосомно-доминантный генетическое расстройство вызванный гаплонедостаточность SynGAP белок, обычно из-за наличия гетерозиготный усекающий белок Потеря функции вариация на Ген SYNGAP1. Вариации миссенс, что может привести либо к потере, либо к изменению функции, также может привести к расстройству. Эти патогенные вариации нарушают когнитивное развитие, особенно в гиппокамп и кора.[5]

Считается большинство мутаций de novo, однако случаи наследования как от соматических мозаика сообщалось о родителях мозаики зародышевой линии.[6]

Диагностика

Диагноз ставится на основании генетическое тестирование, с рекомендуемым подходом к тестированию Анализ хромосомных микрочипов за которым следует мультигенная панель с интеллектуальной инвалидностью или Секвенирование всего экзома. Диагноз устанавливается после выявления гетерозиготного патогенного (или вероятного патогенного) точечная мутация гена SYNGAP1 (присутствует примерно у 89% пациентов), микроудаление из хромосома 6 включающий SYNGAP1 (примерно 11% пациентов) или сбалансированная транслокация нарушение SYNGAP1.[6][3]

ЭЭГ мониторинг часто показывает генерализованная эпилепсия, преимущественно в затылочные области.[6] МРТ обычно нормально.[3]

Типы приступов

SYNGAP1 Связанная с энцефалопатией энцефалопатия может привести к определенному типу приступов, характеризующимся миоклонией век с последующим атоническим падением. Рефлекторные припадки также видны, часто вызванные едой и светочувствительность.[4][7]

Дифференциальная диагностика

Уход

В настоящее время нет лекарства или причинного лечения. Эпилепсию можно контролировать с помощью одного или нескольких противоэпилептические препараты Однако примерно у половины пациентов наблюдаются фармакорезистентные приступы.[5] Пациентам со значительными проблемами с кормлением может потребоваться гастростомическая трубка. Связь может поддерживаться с помощью Устройство дополнительной и альтернативной коммуникации. Пациентам со значительной подвижностью или нарушениями походки может потребоваться использование инвалидные коляски, адаптивный коляски или же Ортезы на голеностопный сустав.

Поддерживающее лечение может включать:[9]

Прогноз

Несмотря на общий механизм гаплонедостаточности, среди пациентов наблюдается явная фенотипическая изменчивость. Хотя треть пациентов невербальный, другие могут общаться с помощью отдельных слов, а другие могут разговаривать, используя предложения из 4–5 слов.[3]

Эпидемиология

Энцефалопатия SYNGAP1 составляет примерно 0,7–1% всех случаев умственной отсталости.[10][11] ожидается, что во всем мире пострадает более миллиона человек.[12][13]

История

Хотя белок SynGAP был впервые идентифицирован в 1998 г.[14]Мутации SYNGAP1 не были ответственны за случаи умственной отсталости до 2009 года.[15]

Исследование

Использование антисмысловые олигонуклеотиды активизировать выражение белка SynGAP в настоящее время исследуется.[16] Использование статинов для устранения последующих воздействий потери функции SynGAP на Сигнальный путь Ras также изучается.[17]

Рекомендации

  1. ^ Джеябалан, Наллатамби; Клемент, Джеймс П. (2016). "SYNGAP1: Не забывайте о пробеле". Границы клеточной неврологии. 10: 32. Дои:10.3389 / fncel.2016.00032. ISSN  1662-5102. ЧВК  4753466. PMID  26912996.
  2. ^ «Умственная отсталость, связанная с SYNGAP1». Национальная медицинская библиотека США. 4 августа 2020 г.. Получено 9 августа 2020.
  3. ^ а б c d е ж Холдер, Дж. Ллойд; Hamdan, Fadi F .; Michaud, Jacques L. (1993), Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Умственная отсталость, связанная с SYNGAP1», GeneReviews® (Обзор), Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  30789692
  4. ^ а б c Vlaskamp, ​​Danique R.M .; Шоу, Бенджамин Дж .; Берджесс, Розмарин; Мэй, Давиде; Монтомоли, Мартино; Се, Хан; Майерс, Кэндис Т .; Беннетт, Марк Ф .; Сян Вэй, Веншу; Уильямс, Даниэль; Маас, Саския М. (12 декабря 2018 г.). «Энцефалопатия SYNGAP1». Неврология. 92 (2): e96 – e107. Дои:10.1212 / WNL.0000000000006729. ISSN  0028-3878. ЧВК  6340340. PMID  30541864.
  5. ^ а б c Миньо, Кирилл; Штюльпнагель, Селина фон; Нава, Кэролайн; Вилле, Дороти; Санлавиль, Дэмиен; Леска, Гаэтан; Растеттер, Аньес; Гаше, Бенуа; Мари, Янник; Коренке, Г. Кристоф; Борггрэфе, Инго (2016-08-01). «Генетический и нейрохирургический спектр связанных с SYNGAP1 умственной отсталости и эпилепсии». Журнал медицинской генетики. 53 (8): 511–522. Дои:10.1136 / jmedgenet-2015-103451. ISSN  0022-2593. PMID  26989088. S2CID  40830735.
  6. ^ а б c Berrier, Martin H .; Hamdan, Fadi F .; Klitten, Laura L .; Møller, Rikke S .; Кармант, Лайонел; Шварцентрубер, Джереми; Патри, Лизанна; Добженецкая, Сильвия; Рошфор, Даниэль; Neugnot-Cerioli, Mathilde; Лакайль, Жан-Клод (февраль 2013 г.). «Мутации в SYNGAP1 вызывают умственную отсталость, аутизм и специфическую форму эпилепсии, вызывая гаплонедостаточность». Человеческая мутация. 34 (2): 385–394. Дои:10.1002 / humu.22248. ISSN  1098-1004. PMID  23161826.
  7. ^ Штюльпнагель, Селина фон; Хартлиб, Тилль; Борггрефе, Инго; Коппола, Антониетта; Дженнаро, Елена; Эшерманн, Кирстен; Кивулл, Лоренц; Клюгер, Фелиситас; Кройс, Илона; Møller, Rikke S .; Рёсслер, Франциска (01.02.2019). «Рефлекторные приступы, вызванные жеванием (« эпилепсия поедания ») и чувствительность к закрытию глаз, как общая черта у педиатрических пациентов с мутациями SYNGAP1: обзор литературы и отчет о 8 случаях». Приступ - Европейский журнал эпилепсии. 65: 131–137. Дои:10.1016 / j.seizure.2018.12.020. ISSN  1059-1311. PMID  30685520. S2CID  56595032.
  8. ^ Паркер, Майкл Дж .; Фрайер, Алан Э .; Ножницы, Дебора Дж .; Lachlan, Katherine L .; Макки, Шейн А .; Маги, Алекс С .; Мохаммед, Шехла; Васудеван, Прадип Ч .; Пак, Су-Ми; Бенуа, Валери; Ледерер, Дэмиен (октябрь 2015 г.). «De novo, гетерозиготные мутации с потерей функции в SYNGAP1 вызывают синдромальную форму умственной отсталости». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 167A (10): 2231–2237. Дои:10.1002 / ajmg.a.37189. ISSN  1552-4833. ЧВК  4744742. PMID  26079862.
  9. ^ "NSID, связанный с SYNGAP1". NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). Получено 2020-07-24.
  10. ^ Фитцджеральд, Т. У .; Герети, С. С .; Jones, W. D .; ван Когеленберг, М .; Кинг, Д. А .; McRae, J .; Morley, K. I .; Партибан, В .; Ат-Турки, С .; Ambridge, K .; Барретт, Д. М. (март 2015 г.). «Масштабное открытие новых генетических причин нарушений развития». Природа. 519 (7542): 223–228. Bibcode:2015Натура.519..223Т. Дои:10.1038 / природа14135. ISSN  1476-4687. ЧВК  5955210. PMID  25533962.
  11. ^ Carvill, Gemma L .; Heavin, Sinéad B .; Yendle, Simone C .; McMahon, Jacinta M .; О’Роак, Брайан Дж .; Кук, Джозеф; Хан, Адиба; Доршнер, Майкл О; Уивер, Молли; Калверт, Софи; Мэлоун, Стивен (июль 2013 г.). «Целевое ресеквенирование при эпилептических энцефалопатиях позволяет выявить мутации de novo в CHD2 и SYNGAP1». Природа Генетика. 45 (7): 825–830. Дои:10.1038 / ng.2646. ISSN  1061-4036. ЧВК  3704157. PMID  23708187.
  12. ^ Hamdan, Fadi F .; Дауд, Хусейн; Питон, Амели; Готье, Жюли; Добженецкая, Сильвия; Кребс, Мария-Одиль; Джубер, Рида; Лакайль, Жан-Клод; Надо, Амели; Милунский, Джефф М .; Ван, Чжэньюань (01.05.2011). «Мутации De Novo SYNGAP1 при несиндромальной интеллектуальной инвалидности и аутизме». Биологическая психиатрия. Гены, аутизм и ассоциированные фенотипы. 69 (9): 898–901. Дои:10.1016 / j.biopsych.2010.11.015. ISSN  0006-3223. PMID  21237447. S2CID  11318735.
  13. ^ Krupp, Deidre R .; Barnard, Rebecca A .; Даффур, Яннис; Эванс, Сара А .; Mulqueen, Ryan M .; Бернье, Рафаэль; Ривьер, Жан-Батист; Фомбонн, Эрик; О’Роак, Брайан Дж. (07.09.2017). «Мутации экзонной мозаики способствуют развитию расстройства аутистического спектра». Американский журнал генетики человека. 101 (3): 369–390. Дои:10.1016 / j.ajhg.2017.07.016. ISSN  0002-9297. ЧВК  5590950. PMID  28867142.
  14. ^ Гамаш, Тимоти Р .; Араки, Йоичи; Хуганир, Ричард Л. (19 февраля 2020 г.). «Двадцать лет исследований SynGAP: от синапсов к познанию». Журнал неврологии. 40 (8): 1596–1605. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0420-19.2020. ISSN  0270-6474. ЧВК  7046327. PMID  32075947.
  15. ^ Hamdan, Fadi F .; Готье, Жюли; Шпигельман, Дэн; Норо, Энн; Ян, Ян; Пеллерин, Стефани; Добженецкая, Сильвия; Коте, Мелани; Перро-Линк, Элизабет; Перро-Линк, Элизабет; Кармант, Лайонел (2009-02-05). «Мутации в SYNGAP1 при аутосомно-несиндромальной умственной отсталости». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (6): 599–605. Дои:10.1056 / NEJMoa0805392. ISSN  1533-4406. ЧВК  2925262. PMID  19196676.
  16. ^ Лим, Киан Хуат; Хан, Чжоу; Чон, Хён Ён; Ках, Иаков; Цзин, Энсюань; Вейн-Ванхентенрик, Себастьян; Даунс, Микаэла; Коррионеро, Анна; О, Раймонд; Шарнер, Юрген; Венкатеш, Адитья (09.07.2020). «Антисмысловая олигонуклеотидная модуляция непродуктивного альтернативного сплайсинга усиливает экспрессию гена». Nature Communications. 11 (1): 3501. Bibcode:2020НатКо..11.3501L. Дои:10.1038 / s41467-020-17093-9. ISSN  2041-1723. ЧВК  7347940. PMID  32647108.
  17. ^ Клюгер, Герхард; фон Штюльпнагель-Штайнбайс, Селина; Арнольд, Стефан; Эшерманн, Кирстен; Хартлиб, Тилль (август 2019 г.). «Положительный краткосрочный эффект розувастатина в низких дозах у пациента с SYNGAP1-ассоциированной эпилепсией». Нейропедиатрия. 50 (4): 266–267. Дои:10.1055 / с-0039-1681066. ISSN  1439-1899. PMID  30875700.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы