Ниша стволовых клеток - Stem-cell niche

Ниша стволовых клеток относится к микросреде в конкретном анатомическом месте, где стволовые клетки обнаружены, которые взаимодействуют со стволовыми клетками, чтобы регулировать судьбу клеток.[1] Слово «ниша» может относиться к in vivo или же in vitro микросреда стволовых клеток. Во время эмбрионального развития различные факторы ниши действуют на эмбриональные стволовые клетки, изменяя экспрессию генов и вызывая их пролиферацию или дифференцировку для развития плода. Внутри человеческого тела ниши стволовых клеток поддерживают взрослые стволовые клетки в состоянии покоя, но после повреждения ткани окружающая микросреда активно сигнализирует стволовым клеткам, что способствует их самообновлению или дифференцировке с образованием новых тканей. Несколько факторов важны для регулирования характеристик стволовых клеток в нише: межклеточные взаимодействия между стволовыми клетками, а также взаимодействия между стволовыми клетками и соседними дифференцированными клетками, взаимодействия между стволовыми клетками и молекулами адгезии, компоненты внеклеточного матрикса, напряжение кислорода, факторы роста, цитокины и физико-химическая природа окружающей среды, включая pH, ионную силу (например, Ca2+ концентрация) и метаболиты, такие как АТФ, также важны.[2] Стволовые клетки и ниша могут индуцировать друг друга во время развития и реципрокно сигнализировать о поддержании друг друга в зрелом возрасте.

Ученые изучают различные компоненты ниши и пытаются воспроизвести in vivo нишевые условия in vitro.[2] Это связано с тем, что для регенеративной терапии пролиферацию и дифференцировку клеток необходимо контролировать в колбах или чашках, чтобы продуцировать достаточное количество клеток правильного типа перед их введением обратно пациенту для лечения.

Человеческие эмбриональные стволовые клетки часто выращивают в среде, содержащей фибробластный фактор роста-2, с добавлением фетальной бычьей сыворотки. Они выращены на питающий слой клеток, что, как полагают, способствует поддержанию плюрипотентных характеристик эмбриональных стволовых клеток. Однако даже эти условия не могут полностью имитировать in vivo нишевые условия.

Взрослые стволовые клетки остаются в недифференцированном состоянии на протяжении всей взрослой жизни. Однако когда они выращиваются in vitro, они часто подвергаются процессу «старения», в ходе которого изменяется их морфология и снижается их способность к пролиферации. Считается, что необходимо улучшить правильные условия культивирования взрослых стволовых клеток, чтобы взрослые стволовые клетки могли сохранять свою стволовость с течением времени.[нужна цитата ]

А Природа Insight Review определяет нишу следующим образом:

«Популяции стволовых клеток формируются в« нишах »- конкретных анатомических местах, которые регулируют их участие в генерации, поддержании и восстановлении тканей. Ниша спасает стволовые клетки от истощения, одновременно защищая хозяина от чрезмерно бурной пролиферации стволовых клеток. представляет собой базовую единицу физиологии тканей, интегрируя сигналы, которые опосредуют сбалансированный ответ стволовых клеток на потребности организмов. Тем не менее, ниша может также вызывать патологии, налагая аберрантную функцию на стволовые клетки или другие мишени. Взаимодействие между стволовыми клетками и их нишей создает динамическую систему, необходимую для поддержания тканей и окончательного дизайна терапии стволовыми клетками ... Простого расположения стволовых клеток недостаточно для определения ниши. Ниша должна иметь как анатомические, так и функциональные размеры ».[3]

История

Хотя концепция ниши стволовых клеток преобладала у позвоночных, первая характеристика ниши стволовых клеток in vivo была разработана в Дрозофила зародышевое развитие.

Архитектура ниши стволовых клеток

Посредством непрерывной прижизненной визуализации мышей исследователи смогли изучить структуру ниши стволовых клеток и узнать судьбу отдельных стволовых клеток (SC) и их потомства с течением времени in vivo. В частности, в кишечном крипте,[4] были идентифицированы две отдельные группы SC: «пограничные стволовые клетки», расположенные в верхней части ниши на границе с транзитными амплифицирующими клетками (ТА), и «центральные стволовые клетки», расположенные в основании крипт. Пролиферативный потенциал двух групп был неравным и коррелировал с расположением клеток (центральным или пограничным). Было также показано, что два компартмента SC действуют согласованно, поддерживая постоянную популяцию клеток и устойчивый клеточный оборот. Подобная зависимость потенциала самообновления от близости к границе ниши была обнаружена в контексте волосяного фолликула в исследовании in vivo с визуализацией в реальном времени.[5]

Эта двухкомпартментная структура ниши стволовых клеток была математически смоделирована для получения оптимальной архитектуры, которая приводит к максимальной задержке производства мутантов с двойным попаданием.[6] Они обнаружили, что двухкомпартментная архитектура SC минимизирует скорость продуцирования мутантов с двумя ударами по сравнению с моделью одного отсека SC. Более того, минимальная вероятность образования мутантов с двойным попаданием соответствует чисто симметричному делению SC с большой скоростью пролиферации пограничных стволовых клеток наряду с небольшой, но ненулевой скоростью пролиферации центральных стволовых клеток.[нужна цитата ]

Ниши стволовых клеток, содержащие непрерывно делящиеся клетки, например, те, которые расположены в основании кишечная железа, поддерживаются при небольшой численности населения. Это представляет проблему для поддержания многоклеточных тканей, так как небольшие популяции бесполых людей будут накапливать вредные мутации через генетический дрейф и уступить мутационный кризис.[7] Математическое моделирование кишечной железы показывает, что небольшой размер популяции в нише стволовых клеток сводит к минимуму вероятность канцерогенез происходящие где угодно, за счет постепенно накапливаемых вредных мутаций на протяжении всей жизни организма - процесса, который способствует деградации тканей и старение.[8] Следовательно, размер популяции ниши стволовых клеток представляет собой эволюционный компромисс между вероятностью образования рака и скоростью старения.

Примеры

Зародышевый

Стволовые клетки зародышевой линии (GSC) обнаруживаются в организмах, которые непрерывно производят сперму и яйцеклетки, пока они не станут стерильными. Эти специализированные стволовые клетки располагаются в нише GSC, начальном участке продукции гамет, который состоит из GSC, соматических стволовых клеток и других соматических клеток. В частности, ниша GSC хорошо изучена в генетической модели организма. Drosophila melanogaster и предоставил обширное понимание молекулярных основ регуляции стволовых клеток.[нужна цитата ]

На карикатурной диаграмме показан кончик ткани с помеченными клетками

Ниша GSC в Дрозофила яичники

В Drosophila melanogaster, ниша GSC располагается в самой передней области каждой овариола, известный как гермарий. Ниша GSC состоит из необходимых соматических клеток - терминальных клеток филаментов, кэп-клеток, эскортных клеток и других стволовых клеток, которые функционируют для поддержания GSC.[9] Ниша GSC содержит в среднем 2–3 GSC, которые непосредственно прикреплены к соматическим кэп-клеткам и стволовым клеткам Escort, которые посылают сигналы поддержания непосредственно к GSC.[10] GSC легко идентифицируются с помощью гистологического окрашивания против васа белок (для идентификации зародышевых клеток) и белок 1B1 (для обозначения клеточных структур и специфической для зародышевой линии структуры фузом). Их физическое прикрепление к клеткам крышки необходимо для их поддержания и активности.[10] GSC будет делиться асимметрично с образованием одного дочернего цистобласта, который затем претерпевает 4 цикла неполного митоза по мере продвижения вниз по яичнику (в процессе оогенез ) со временем превращается в камеру для зрелых яиц; фузома, обнаруженная в GSCs, участвует в образовании кист и может регулировать асимметричные клеточные деления GSCs.[11] Из-за обилия генетических инструментов, доступных для использования в Drosophila melanogaster и простота обнаружения GSC через гистологический При окрашивании исследователи обнаружили несколько молекулярных путей, контролирующих поддержание и активность GSC.[нужна цитата ]

Молекулярные механизмы поддержания и активности GSC

Местные сигналы

Лиганды костного морфогенетического белка (BMP) Декапентаплегический (Dpp) и лиганд со стеклянным дном (Gbb) передаются непосредственно в GSC и важны для поддержания и самообновления GSC.[12] Передача сигналов BMP в нише функции прямого подавления экспрессии Мешок мраморных(Бам) в GSCs, который активируется в развивающихся клетках цистобластов.[13] Потеря функции дп п в нише приводит к дерепрессии Bam в GSCs, что приводит к быстрой дифференцировке GSCs.[10] Наряду с передачей сигналов BMP клетки cap также передают сигналы другим молекулам GSC: Yb и Пиви. Обе эти молекулы неавтономно необходимы GSC для пролиферации -Пиви также требуется автономно в GSCs для распространения.[14] В гермарии передача сигналов BMP имеет краткосрочный эффект, поэтому физическое прикрепление GSC к кэп-клеткам важно для поддержания и активности.[нужна цитата ]

Физическое прикрепление GSC к кэп-клеткам

GSC физически прикреплены к крышки клеток от Drosophila E-кадгерин (DE-кадгерин) адгезирует соединения, и если это физическое прикрепление потеряно, GSCs будут дифференцироваться и потерять свою идентичность как стволовые клетки.[10] Ген, кодирующий DE-кадгерин, дробовик (shg), и ген, кодирующий ортолог бета-катенина, броненосец, контролируйте эту физическую привязанность.[15] Молекула GTPase, rab11, участвует в переносе клеток DE-кадгеринов. Выбивание Rab11 в GSCs приводит к отслоению GSCs от клеток крышки и преждевременной дифференцировке GSCs.[16] Кроме того, нулевой рост населения (zpg), кодируя специфичный для зародышевой линии щелевой переход требуется для дифференцировки зародышевых клеток.[17]

Системные сигналы, регулирующие ГСК

И диета, и инсулиноподобная передача сигналов напрямую контролируют пролиферацию GSC в Drosophila melanogaster. Повышение уровня Дрозофила инсулиноподобный пептид (DILP) через диету приводит к увеличению пролиферации GSC.[18] Повышающая регуляция DILPs в старых GSCs и их нишах приводит к усилению поддержания и пролиферации.[19] Также было показано, что DILP регулируют количество кэп-клеток и регулируют физическое прикрепление GSC к кэп-клеткам.[19]

Механизмы продления

Существует два возможных механизма обновления стволовых клеток, симметричного деления GSC или дедифференцировки цистобластов. Обычно GSCs будут делиться асимметрично с образованием одного дочернего цистобласта, но было предположено, что симметричное деление может приводить к тому, что две дочерние клетки остаются GSCs.[20][21] Если GSCs удаляются, чтобы создать пустую нишу, а клетки cap все еще присутствуют и посылают сигналы обслуживания, дифференцированные цистобласты могут рекрутироваться в нишу и дедифференцироваться в функциональные GSCs.[22]

Старение стволовых клеток

Поскольку Дрозофила у женщин ниша стволовых клеток претерпевает возрастную потерю присутствия и активности GSC. Считается, что эти потери частично вызваны деградацией важных сигнальных факторов из ниши, которая поддерживает GSCs и их активность. Прогрессивное снижение активности GSC способствует наблюдаемому снижению плодовитости Drosophila melanogaster в старости; это снижение активности GSC может быть частично связано с уменьшением активности сигнального пути в нише GSC.[23][24] Было обнаружено, что в результате старения происходит снижение передачи сигналов Dpp и Gbb. Помимо снижения активности нишевого сигнального пути, GSCs состаривают клетки автономно. Помимо изучения ослабления сигналов, поступающих из ниши, GSC внутренне стареют; наблюдается зависимое от возраста снижение адгезии GSC к клеткам крышки и накопление активных форм кислорода (ROS), приводящее к повреждению клеток, которое способствует старению GSC. Наблюдается уменьшение количества кэп-клеток и физического прикрепления GSC к кэп-клеткам в результате старения. Shg экспрессируется на значительно более низких уровнях в старой нише GSC по сравнению с молодой.[24]

Ниша GSC в Дрозофила яички

Самцы Drosophila melanogaster у каждого есть два семенника - длинные, трубчатые, спиральные структуры - и на самом переднем конце каждого лежит ниша GSC. Ниша GSC яичка построена вокруг популяции немитотических узловых клеток (иначе называемых нишевых клеток), к которым прикрепляются две популяции стволовых клеток: GSC и соматические стволовые клетки (SSC, также известные как стволовые клетки соматической кисты / стволовые клетки кисты) . Каждый GSC заключен в пару SSC, хотя каждый тип стволовых клеток все еще находится в контакте с клетками-концентраторами. Таким образом, ниша стволовых клеток состоит из этих трех типов клеток, так как не только клетки-концентраторы регулируют поведение GSC и SSC, но стволовые клетки также регулируют активность друг друга. Ниша GSC яичек Drosophila зарекомендовала себя как ценную модельную систему для изучения широкого спектра клеточных процессов и сигнальных путей.[25]

За пределами ниши GSC яичек

Процесс сперматогенеза начинается, когда GSCs делятся асимметрично, образуя GSC, который поддерживает контакт концентратора, и гониальный бласт, который выходит из ниши. SSC делятся со своим партнером GSC, и их немитотическое потомство, соматические клетки кисты (SCC, также известные как клетки кисты), будут окружать гониальный бласт. Затем гониальный бласт претерпевает четыре раунда синхронных, усиливающихся транзитом делений с неполным цитокинезом, чтобы произвести шестнадцатиклеточную сперматогониальную кисту. Затем эта сперматогониальная киста дифференцируется и вырастает в сперматоцит, который в конечном итоге подвергается мейозу и производит сперму.[25]

Молекулярная передача сигналов в нише GSC яичка

Двумя основными молекулярными сигнальными путями, регулирующими поведение стволовых клеток в нише GSC семенников, являются сигнальные пути Jak-STAT и BMP. Передача сигналов Jak-STAT происходит в клетках-концентраторах, где лиганд Upd секретируется в GSC и SSC.[26][27] Это приводит к активации Дрозофила STAT, Stat92E, фактор транскрипции, который влияет на адгезию GSC к хаб-клеткам,[28] и самообновление SSC через Zfh-1.[29] Передача сигналов Jak-STAT также влияет на активацию передачи сигналов BMP через лиганды Dpp и Gbb. Эти лиганды секретируются в GSC из SSC и хаб-клеток, активируют передачу сигналов BMP и подавляют экспрессию Bam, фактора дифференцировки.[30] Вне ниши гониальные бласты больше не получают лиганды BMP и могут начать свою программу дифференцировки. Другие важные сигнальные пути включают MAPK и Hedgehog, которые регулируют вложение зародышевой линии. [31] и самообновление соматических клеток,[32] соответственно.

Ниша GSC в семенниках мышей

Ниша GSC мыши у самцов, также называемая нишей сперматогониальных стволовых клеток (SSC), расположена в базальной области семенных канальцев в семенниках. Семенной эпителий состоит из клеток Сертоли, которые контактируют с базальной мембраной канальцев, которая отделяет клетки Сертоли от интерстициальной ткани ниже. Эта интерстициальная ткань состоит из клеток Лейдига, макрофагов, мезенхимальных клеток, капиллярных сетей и нервов.[33]

Во время развития примордиальные половые клетки мигрируют в семенные канальцы и вниз к базальной мембране, оставаясь прикрепленными к клеткам Сертоли, где они впоследствии будут дифференцироваться в SSC, также называемые единичными сперматогониями.[33][34] Эти SSC могут либо самообновляться, либо совершать дифференцировку в сперматозоиды при пролиферации Asingle в Apaired spermatogonia. 2 клетки сперматогоний Apaired остаются прикрепленными межклеточными мостиками и впоследствии делятся на выровненные сперматогонии, состоящие из 4–16 связанных клеток. Выровненные сперматогонии затем подвергаются мейозу I с образованием сперматоцитов и мейозу II с образованием сперматид, которые превращаются в сперматозоиды.[35][36] Эта дифференцировка происходит вдоль продольной оси клеток Сертоли, от базальной мембраны до апикального просвета семенных канальцев. Однако клетки Сертоли образуют плотные соединения, которые отделяют SSC и сперматогонии, контактирующие с базальной мембраной, от сперматоцитов и сперматид, чтобы создать базальный и адлюминальный компартменты, посредством чего дифференцирующиеся сперматоциты должны проходить через плотные контакты.[33][37] Эти плотные соединения образуют гематологический барьер яичка (BTB) и, как предполагается, играют роль в изоляции дифференцированных клеток адлюминального компартмента от факторов, секретируемых интерстициальной тканью и сосудистой сетью, соседствующей с базальным компартментом.[33]

Молекулярные механизмы поддержания и активности SSC

Физические подсказки

Базальная мембрана семенных канальцев представляет собой модифицированную форму внеклеточного матрикса, состоящую из фибронектина, коллагенов и ламинина.[33] β1-интегрин экспрессируется на поверхности SSC и участвует в их адгезии к ламининовому компоненту базальной мембраны, хотя другие молекулы адгезии, вероятно, также участвуют в прикреплении SSC к базальной мембране.[38] Экспрессия E-кадгерина на SSC ​​у мышей, в отличие от Дрозофила, было показано, что это необходимо, поскольку трансплантация культивируемых SSC, лишенных E-cadherin, может колонизировать семенные канальцы хозяина и подвергаться сперматогенезу.[39] Кроме того, гематоэнцефалический барьер яичка обеспечивает архитектурную поддержку и состоит из компонентов плотного соединения, таких как окклюдины, клаудины и zonula occludens (ZO), которые проявляют динамическую экспрессию во время сперматогенеза.[40] Например, было показано, что клаудин 11 является необходимым компонентом этих плотных контактов, поскольку мыши, лишенные этого гена, имеют дефектный гематоэнцефалический барьер и не производят зрелых сперматозоидов.[38]

Молекулярные сигналы, регулирующие обновление SSC

Известно, что GDNF (нейротрофический фактор из глиальных клеток) стимулирует самообновление SSC и секретируется клетками Сертоли под действием гонадотропина ФСГ. GDNF является родственным членом суперсемейства факторов роста TGFβ, и при сверхэкспрессии у мышей наблюдалось увеличение недифференцированных сперматогоний, что приводило к образованию зародышевых опухолей.[33][38] В подтверждение его роли в качестве фактора обновления, гетерозиготные самцы мышей с нокаутом по GDNF демонстрируют снижение сперматогенеза, что в конечном итоге приводит к бесплодию.[38] Кроме того, было показано, что добавление GDNF увеличивает экспансию SSC мыши в культуре. Однако рецептор GDNF c-RET и корецептор GFRa1 экспрессируются не только на SSC, но также на Apaired и Aaligned, таким образом показывая, что GDNF является фактором обновления для Asingle to Aaligned в целом, а не специфическим для популяции Asingle SSC. . FGF2 (фактор роста фибробластов -2), секретируемый клетками Сертоли, также, как было показано, влияет на обновление SSC и недифференцированные сперматогонии аналогично GDNF.[33]

Хотя клетки Сертоли, по-видимому, играют основную роль в обновлении, они экспрессируют рецепторы тестостерона, который секретируется клетками Лейдига, тогда как половые клетки не содержат этого рецептора, что указывает на важную роль вышестоящих клеток Лейдига в посредничестве обновления. Клетки Лейдига также продуцируют CSF 1 (колониестимулирующий фактор -1), для которого SSC сильно экспрессируют рецептор CSF1R.[35] Когда CSF 1 был добавлен в культуру с GDNF и FGF2, дальнейшего увеличения пролиферации не наблюдалось, однако чем дольше зародышевые клетки оставались в культуре с CSF-1, тем больше плотность SSC наблюдалась при трансплантации этих зародышевых клеток в семенные канальцы хозяина. Это показало, что CSF 1 является специфическим фактором обновления, который склоняет SSC к обновлению, а не к дифференцировке, а не влияет на пролиферацию SSC и сперматогонии. Было также показано, что GDNF, FGF 2 и CSF 1 влияют на самообновление стволовых клеток в других тканях млекопитающих.[33]

Plzf (цинковый палец при промиелоцитарном лейкозе) также участвует в регуляции самообновления SSC и выражается с помощью сперматогоний Asingle, Apaired и Aaligned. Plzf напрямую ингибирует транскрипцию рецептора c-kit в этих ранних сперматогониях. Однако его отсутствие в поздних сперматогониях делает возможной экспрессию c-kit, которая впоследствии активируется его лигандом SCF (фактор стволовых клеток), секретируемым клетками Сертоли, что приводит к дальнейшей дифференцировке. Также было показано, что добавление BMP4 и активина-A снижает самообновление SSC в культуре и увеличивает дифференцировку стволовых клеток, при этом показано, что BMP4 увеличивает экспрессию c-kit.[35]

Старение ниши ОЦО

Длительный сперматогенез зависит от поддержания SSC, однако это поддержание снижается с возрастом и приводит к бесплодию. У мышей в возрасте от 12 до 14 месяцев наблюдается снижение веса семенников, снижение сперматогенеза и содержания SSC. Хотя считается, что стволовые клетки обладают потенциалом к ​​бесконечной репликации in vitro, факторы, обеспечиваемые нишей, имеют решающее значение in vivo. Действительно, для оценки содержания стволовых клеток использовалась последовательная трансплантация SSC от мышей-самцов разного возраста молодым мышам в возрасте 3 месяцев, у которых был устранен эндогенный сперматогенез, при условии, что каждая стволовая клетка будет генерировать колонию сперматогенеза.[33][41] Результаты этого эксперимента показали, что трансплантированные SSC могут сохраняться намного дольше, чем их репликативная продолжительность жизни для их возраста. Кроме того, исследование также показало, что SSC молодых фертильных мышей не могут поддерживаться или подвергаться сперматогенезу при трансплантации в семенники старых бесплодных мышей. Вместе эти результаты указывают на ухудшение самой ниши SSC с возрастом, а не на потерю внутренних факторов в SSC.[41]

Ниши стволовых клеток взрослых позвоночных

Ниша гемопоэтических стволовых клеток

Дальнейшая информация: Ниша гемопоэтических стволовых клеток

Позвоночное животное гемопоэтические стволовые клетки ниша в Костный мозг образован клетками субэндостальных остеобластов, синусоидальные эндотелиальные клетки и стромальные клетки костного мозга (также иногда называемые ретикулярными), которые включают смесь фибробластоид, моноцитарный и адипоцитарный клетки (которые включают жировая ткань костного мозга ).[1]

Ниша стволовых клеток волосяного фолликула

Ниша стволовых клеток волосяного фолликула является одной из наиболее изученных ниш благодаря ее относительной доступности и роли в таких важных заболеваниях, как меланома. Область выпуклости на стыке мышца, распрямляющая пили к оболочке волосяного фолликула, вмещают стволовые клетки кожи, которые могут способствовать эпителиальный слои кожи. Там клетки поддерживаются посредством передачи сигналов совместно с нишевые клетки - сигналы включают паракринный (например. звуковой еж ), автокринный и юкстакрин сигналы.[42] Область выпуклости волосяного фолликула полагается на эти сигналы для поддержания стволовости клеток. Карта судьбы или отслеживание клонов клеток показало, что Кератин 15 потомство положительных стволовых клеток участвует во всех эпителиальных клонах.[43] Фолликул претерпевает циклическую регенерацию, в ходе которой эти стволовые клетки мигрируют в различные области и дифференцируются в соответствующий тип эпителиальных клеток. Некоторые важные сигналы в нише стволовых клеток волосяного фолликула, производимые мезенхимальным дермальным сосочком или выпуклостью, включают BMP, TGF-β и Фактор роста фибробластов (FGF) лиганды и ингибиторы Wnt.[44] Пока, Wnt сигнальные пути и β-катенин важны для поддержания стволовых клеток, сверхэкспрессии β-катенин в волосяных фолликулах вызывает неправильный рост волос. Следовательно, эти сигналы, такие как ингибиторы Wnt, продуцируемые окружающими клетками, важны для поддержания и облегчения ниши стволовых клеток.[45]

Ниша стволовых клеток кишечника

Кишечник органоиды были использованы для изучения ниш стволовых клеток кишечника. Культуру кишечных органоидов можно использовать для косвенной оценки воздействия манипуляции на стволовые клетки посредством оценки выживаемости и роста органоида. Исследования с использованием кишечных органоидов показали, что выживаемость кишечных стволовых клеток улучшается за счет присутствия нейронов и фибробластов,[46] и через администрацию Ил-22.[47]

Ниша сердечно-сосудистых стволовых клеток

Ниши сердечно-сосудистых стволовых клеток можно найти в пределах свободной стенки правого желудочка, предсердий и путей оттока сердца. Они состоят из Isl1 + / Flk1 + кардиальных клеток-предшественников (CPC), которые локализованы в дискретных кластерах внутри ColIV и внеклеточного матрикса ламинина (ECM). ColI и фибронектин преимущественно обнаруживаются вне кластеров CPC в миокарде. Иммуногистохимическое окрашивание было использовано для демонстрации того, что дифференцирующиеся CPC, которые мигрируют от кластеров предшественников в ColI и ECM фибронектина, окружающие нишу, подавляют Isl1, одновременно повышая регуляцию зрелых сердечных маркеров, таких как тропонин C.[48] В настоящее время ведутся споры о роли Isl1 + клеток в сердечно-сосудистой системе. В то время как основные публикации идентифицировали эти клетки как CPC и обнаружили очень большое их количество в сердце мыши и человека, недавние публикации обнаружили очень мало Isl1 + клеток в сердце плода мыши и приписывают их локализацию синоатриальному узлу.[49] который известен как область, которая способствует стимуляции сердца. Роль этих клеток и их ниши является предметом интенсивных исследований и дискуссий.[нужна цитата ]

Ниша раковых стволовых клеток

Раковая ткань морфологически неоднородна не только из-за разнообразия присутствующих типов клеток, эндотелиальных, фибробластных и различных иммунных клеток, но и сами раковые клетки не являются гомогенной популяцией.[нужна цитата ]

В соответствии с моделью иерархии опухолей, раковые стволовые клетки (CSC) поддерживаются биохимическими и физическими контекстными сигналами, исходящими из микросреды, называемой нишей раковых стволовых клеток.[50] Ниша CSC очень похожа на нишу нормальных стволовых клеток (эмбриональная стволовая клетка (ESC), взрослые стволовые клетки ASC) в функции (поддержание самообновления, недифференцированного состояния и способности дифференцироваться) и в сигнальных путях (Activin / Noda, Akt / PTEN, JAK / STAT, PI3-K, TGF-β, Wnt и BMP).[51] Предполагается, что РСК возникают из-за аберрантной передачи сигналов микросреды и участвуют не только в передаче сигналов выживания РСК, но и в метастазировании за счет индукции эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ).[нужна цитата ]

Гипоксия

Гипоксический Состояние в нишах стволовых клеток (ESC, ASC или CSC) необходимо для поддержания стволовых клеток в недифференцированном состоянии, а также для минимизации повреждения ДНК в результате окисления. Поддержание гипоксического состояния находится под контролем индуцируемых гипоксией факторов транскрипции (HIF).[52] HIF вносят вклад в прогрессирование опухоли, выживание клеток и метастазирование за счет регулирования таких генов-мишеней, как VEGF, GLUT-1, ADAM-1, Oct4 и Notch.[51]

Гипоксия в нише CSC

Гипоксия играет важную роль в регуляции ниш раковых стволовых клеток и ЭМП, способствуя развитию ФОМС.[53] Эти HIF помогают поддерживать ниши раковых стволовых клеток, регулируя важные жесткость гены, такие как 4 октября, Наног, SOX2, Klf4, и cMyc.[54][55] HIF также регулируют важные гены-супрессоры опухолей, такие как p53 и гены, которые способствуют метастаз.[56][57] Хотя HIF увеличивают выживаемость клеток, уменьшая эффекты окислительный стресс, они также уменьшают такие факторы, как RAD51 и H2AX, которые поддерживают геномную стабильность.[58] В гипоксическом состоянии наблюдается увеличение внутриклеточного Активные формы кислорода (ROS), которые также способствуют выживанию CSC через стрессовую реакцию.[59][60] АФК стабилизирует HIF-1α, который способствует метаболизму Met протоонкоген, который ведет метастаз или мотогенный побег в меланома клетки.[61] Все эти факторы способствуют фенотипу раковых стволовых клеток, поэтому его часто называют нишей гипоксических стволовых клеток. Гипоксическая среда часто встречается в опухолях, где клетки делятся быстрее, чем ангиогенез может случиться. Важно изучить гипоксию как аспект рака, потому что гипоксическая среда, как было показано, устойчива к радиационная терапия.[62] Было показано, что радиация увеличивает количество HIF-1.[63] Индукция ЭМП гипоксией, хотя взаимодействие между HIF-1α и АФК имеет решающее значение для метастазирования при раковых заболеваниях, таких как меланома. Было обнаружено, что многие гены, связанные с меланомой, регулируются гипоксией, такие как MXI1, FN1 и NME1.[64]

Эпителиально-мезенхимальный переход

Эпителиально-мезенхимальный переход представляет собой морфогенетический процесс, обычно происходящий в эмбриогенезе, который «захватывается» раковыми стволовыми клетками, отделяясь от своего основного места и мигрируя в другое. Распространение сопровождается обратным переходом, так называемым эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП). Этот процесс регулируется микроокружением РСК с помощью тех же сигнальных путей, что и в эмбриогенезе с использованием факторов роста (TGF-β, PDGF, EGF), цитокин IL-8 и компоненты внеклеточного матрикса. Взаимодействие этих факторов роста через внутриклеточные преобразователи сигналов, такие как β-катенин было показано, что вызывает метастатический потенциал.[65][66] Характерной чертой ЭМП является потеря эпителиальных маркеров (E-кадгерин, цитокератины, клаудин, окклюзия, десмоглеин, десмоколин) и усиление мезенхимальных маркеров (N-кадгерин, виментин, фибронектин).[67]

Существует также определенная степень сходства в хоминг-мобилизации нормальных стволовых клеток и метастаз-инвазии раковых стволовых клеток. Важную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП), основные ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, таким образом, например, матриксные металлопротеиназы-2 и -9 индуцируются к экспрессии и секреции стромальными клетками во время метастазирования рака толстой кишки посредством прямого контакта или паракринной регуляции. Следующая разделяющая молекула - это фактор-1, производный стромальной клетки (SDF-1).[67][68]

Воспаление

ЭМП и прогрессирование рака могут быть вызваны также хроническим воспаление. Основную роль играют молекулы (IL-6, IL-8, TNF-α, NFκB, TGF-β, HIF-1α), которые могут регулировать оба процесса посредством регуляции нисходящей передачи сигналов, которые перекрываются между EMT и воспалением.[51] Нисходящие пути, участвующие в регуляции CSC, - это Wnt, SHH, Notch, TGF-β, RTKs-EGF, FGF, IGF, HGF.

NFκB регулирует EMT, миграцию и вторжение CSC через Slug, Snail и Twist. Активация NFκB приводит не только к увеличению продукции IL-6, TNF-α и SDF-1, но также к увеличению доставки факторов роста.

Источником продукции цитокинов являются лимфоциты (TNF-α), мезенхимальные стволовые клетки (SDF-1, IL-6, IL8).

Интерлейкин 6 опосредует активацию STAT3. Высокий уровень STAT3 был описан в изолированных РСК от рака печени, костей, шейки матки и мозга. Ингибирование STAT3 приводит к резкому снижению их образования. Обычно IL-6 способствует выживанию местных стволовых клеток и, таким образом, способствует онкогенезу.[51]

SDF-1α, секретируемый мезенхимальными стволовыми клетками (МСК), играет важную роль в хоминге и поддержании гемопоэтических стволовых клеток (HSC) в нише костного мозга, но также в хоминге и распространении CSC.[68]

Ангиогенез

Гипоксия - главный стимулятор ангиогенез, где HIF-1α является первичным медиатором. Ангиогенез, индуцированный гипоксическими состояниями, называется «ангиогенным переключателем». HIF-1 способствует экспрессии нескольких ангиогенных факторов: фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF), плацентоподобного фактора роста (PLGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и эпидермального фактора роста. Но есть свидетельства того, что экспрессия ангиогенных агентов раковыми клетками также может быть независимой от HIF-1. Кажется, что существует важная роль белка Ras и что внутриклеточные уровни кальция регулируют экспрессию ангиогенных генов в ответ на гипоксию.[67]

Ангиогенный переключатель подавляет белки-супрессоры ангиогенеза, такие как тромбоспондин, ангиостатин, эндостатин и тумстатин. Ангиогенез необходим для роста первичной опухоли.[нужна цитата ]

Вызванный травмой

Основная статья: Ниши стволовых клеток, вызванные травмами

Во время травмы опорные клетки способны активировать программу восстановления, повторяя аспекты развития в области повреждения. Эти области становятся доступными для обновления, миграции и дифференцировки стволовых клеток. Например, в ЦНС повреждение может активировать программу развития астроцитов, которая позволяет им экспрессировать молекулы, поддерживающие стволовые клетки, такие как хемокины, то есть SDF-1.[69] и морфогены, такие как sonic hedgehog.[70]

Стратегии имитации внеклеточного матрикса для ниши стволовых клеток

Очевидно, что биофизио-химические характеристики ECM, такие как состав, форма, топография, жесткость и механическая прочность, могут контролировать поведение стволовых клеток. Эти факторы ЕСМ одинаково важны при выращивании стволовых клеток in vitro. Учитывая выбор между взаимодействием нишевых клеток со стволовыми клетками и взаимодействием между ЕСМ и стволовыми клетками, имитация ЕСМ является предпочтительной, так как это можно точно контролировать с помощью методов изготовления каркасов, параметров обработки или пост-производственных модификаций. Чтобы имитировать, важно понимать естественные свойства ECM и их роль в процессах судьбы стволовых клеток. Были проведены различные исследования с участием различных типов каркасов, которые регулируют судьбу стволовых клеток, имитируя эти свойства ECM.[2])

[71]

Рекомендации

  1. ^ а б Бирбрайр, Александр; Френетт, Пол С. (2016). «Неоднородность ниши в костном мозге». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1370 (1): 82–96. Bibcode:2016НЯСА1370 ... 82Б. Дои:10.1111 / nyas.13016. ЧВК  4938003. PMID  27015419.
  2. ^ а б c Джхала, Дхвани. (2015). «Обзор стратегий имитации внеклеточного матрикса для ниши искусственных стволовых клеток». Полимерные обзоры. 55 (4): 561–595. Дои:10.1080/15583724.2015.1040552.
  3. ^ Скадден, Дэвид Т. (2006). «Ниша стволовых клеток как объект действия». Природа. 441 (7097): 1075–9. Bibcode:2006 Натур.441.1075S. Дои:10.1038 / природа04957. PMID  16810242.
  4. ^ Рицма, Лайла; Ellenbroek, Saskia I.J .; Зомер, Аноек; Snippert, Hugo J .; de Sauvage, Frederic J .; Саймонс, Бенджамин Д.; Умные, Ганс; ван Рейнен, Жакко (2014). «Гомеостаз кишечных крипт, выявленный на уровне отдельных стволовых клеток с помощью живых изображений in vivo». Природа. 507 (7492): 362–5. Bibcode:2014Натура.507..362R. Дои:10.1038 / природа12972. ЧВК  3964820. PMID  24531760.
  5. ^ Ромпол, Пантелеймон; Mesa, Kailin R .; Греко, Валентина (2013). «Пространственная организация в нише как детерминант судьбы стволовых клеток». Природа. 502 (7472): 513–8. Bibcode:2013Натура.502..513R. Дои:10.1038 / природа12602. ЧВК  3895444. PMID  24097351.
  6. ^ Шахрияри, Лейли; Комарова Наталья Л (2015). «Роль двухкомпонентной ниши стволовых клеток в задержке рака». Физическая биология. 12 (5): 055001. Bibcode:2015PhBio..12e5001S. Дои:10.1088/1478-3975/12/5/055001. PMID  26228740.
  7. ^ Каннатаро, Винсент Л .; McKinley, Scott A .; Св. Мэри, Колетт М. (2016). «Влияние малых размеров ниши стволовых клеток и распределение эффектов приспособляемости новых мутаций при старении и онкогенезе». Эволюционные приложения. 9 (4): 565–882. Дои:10.1111 / eva.12361. ЧВК  4831459. PMID  27099622.
  8. ^ Каннатаро, Винсент Л .; McKinley, Scott A .; Святая Мэри, Колетт М. (2017). «Эволюционный компромисс между размером ниши стволовых клеток, старением и туморогенезом». Эволюционные приложения. 10 (6): 590–602. Дои:10.1111 / eva.12476. ЧВК  5469181. PMID  28616066.
  9. ^ Ли, Линьхэн; Се, Тин (2005). «Ниша стволовых клеток: строение и функции». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 21: 605–31. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.21.012704.131525. PMID  16212509.
  10. ^ а б c d Се, Тин; Спрэдлинг, Аллан К. (2000). "Ниша, поддерживающая стволовые клетки зародышевой линии в Дрозофила Яичник ». Наука. 290 (5490): 328–30. Bibcode:2000Sci ... 290..328X. Дои:10.1126 / science.290.5490.328. PMID  11030649.
  11. ^ Lin, H; Юэ, L; Спрэдлинг, AC (1994). «Фузома дрозофилы, органелла, специфичная для зародышевой линии, содержит мембранные скелетные белки и участвует в образовании кист». Разработка. 120 (4): 947–56. PMID  7600970.
  12. ^ Сун, Сяоцин; Вонг, Марко Д .; Кавасэ, Эйхачиро; Си, Ронгвен; Ding, Bee C .; Маккарти, Джон Дж .; Се, Тин (2004). «Сигналы BMP от клеток ниши напрямую подавляют транскрипцию гена, способствующего дифференцировке, мешок мрамора, в стволовых клетках зародышевой линии в яичнике дрозофилы ». Разработка. 131 (6): 1353–64. Дои:10.1242 / dev.01026. PMID  14973291.
  13. ^ Чен, Дахуа; Маккирин, Деннис (2003). «Dpp Signaling Silences bam Transcription непосредственно для установления асимметричных делений стволовых клеток зародышевой линии». Текущая биология. 13 (20): 1786–91. Дои:10.1016 / j.cub.2003.09.033. PMID  14561403.
  14. ^ Кокс, DN; Чао, А; Лин, Х (2000). «piwi кодирует нуклеоплазматический фактор, активность которого модулирует количество и скорость деления стволовых клеток зародышевой линии». Разработка. 127 (3): 503–14. PMID  10631171.
  15. ^ Сун, Сяоцин; Чжу, Чун-Хун; Доан, Чуонг; Се, Тинг (2002). «Стволовые клетки зародышевой линии, закрепленные за счет сращений в Дрозофила Ниши яичников ". Наука. 296 (5574): 1855–7. Bibcode:2002Sci ... 296.1855S. Дои:10.1126 / science.1069871. PMID  12052957.
  16. ^ Bogard, N .; Lan, L .; Xu, J .; Коэн, Р. С. (2007). "Rab11 поддерживает связи между стволовыми клетками зародышевой линии и клетками ниши в Дрозофила яичник ". Разработка. 134 (19): 3413–8. Дои:10.1242 / dev.008466. PMID  17715175.
  17. ^ Гильбоа, L; Forbes, А; Тадзуке, С.И.; Фуллер, MT; Леманн, Р. (2003). "Дифференцировка стволовых клеток зародышевой линии в Дрозофила требует щелевых контактов и проходит через промежуточное состояние ". Разработка. 130 (26): 6625–34. Дои:10.1242 / dev.00853. PMID  14660550.
  18. ^ Drummond-Barbosa, D .; Спрэдлинг, А. (2001). "Стволовые клетки и их потомство реагируют на изменения в питании во время Дрозофила оогенез ». Биология развития. 231 (1): 265–78. Дои:10.1006 / dbio.2000.0135. PMID  11180967.
  19. ^ а б Hsu, H.J .; Драммонд-Барбоза, Д. (2009). "Уровни инсулина контролируют содержание женских стволовых клеток зародышевой линии через нишу в Дрозофила". Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 106 (4): 1117–21. Bibcode:2009PNAS..106.1117H. Дои:10.1073 / pnas.0809144106. ЧВК  2633547. PMID  19136634.
  20. ^ Margolis, J .; Спрэдлинг, А. (1995). «Идентификация и поведение эпителиальных стволовых клеток в Дрозофила яичник ». Разработка. 121 (11): 3797–3807. PMID  8582289.
  21. ^ Xie, T .; Спрэдлинг, А. (1998). "Dpp Необходим для поддержания и разделения стволовых клеток зародышевой линии в яичнике ». Клетка. 94 (2): 251–260. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 81424-5. PMID  9695953.
  22. ^ Кай, Т .; Спрэдлинг, А. (2003). "Пустой Дрозофила ниша стволовых клеток реактивирует пролиферацию эктопических клеток ». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 100 (8): 4633–4638. Bibcode:2003ПНАС..100.4633К. Дои:10.1073 / pnas.0830856100. ЧВК  153607. PMID  12676994.
  23. ^ Zhao, R .; Xuan, Y .; Li, X .; Си Р. (2008). «Возрастные изменения активности стволовых клеток зародышевой линии, сигнальной активности ниш и яйцекладки в Дрозофила". Ячейка старения. 7 (3): 344–54. Дои:10.1111 / j.1474-9726.2008.00379.x. PMID  18267001.
  24. ^ а б Pan, L .; Chen, S .; Weng, C .; Звоните, Г .; Zhu, D .; Tang, H .; и другие. (2007). «Старение стволовых клеток контролируется как внутренне, так и внешне в Дрозофила яичник ». Стволовая клетка. 1 (4): 458–69. Дои:10.1016 / j.stem.2007.09.010. PMID  18371381.
  25. ^ а б Грегори Сомерс, Уэйн; Э. Ла Марка, Джон (2014). "The Дрозофила гонады: модели пролиферации, самообновления и дифференцировки стволовых клеток ». AIMS Genetics. 1 (1): 55–80. Дои:10.3934 / genet.2014.1.55.
  26. ^ Кигер, Эми А .; Д. Линн, Джонс; Шульц, Кордула; Роджерс, Мадолин Б.; Фуллер, Маргарет Т. (2001). «Самовозобновление стволовых клеток, определяемое активацией JAK-STAT в ответ на сигнал поддерживающей клетки». Наука. 294 (5551): 2542–5. Bibcode:2001Наука ... 294.2542K. Дои:10.1126 / science.1066707. PMID  11752574.
  27. ^ Тулина Наталья; Матунис, Эрика (2001). «Контроль самообновления стволовых клеток в сперматогенезе дрозофилы с помощью сигналов JAK-STAT». Наука. 294 (5551): 2546–9. Bibcode:2001Научный ... 294.2546T. Дои:10.1126 / science.1066700. PMID  11752575.
  28. ^ Leatherman, Judith L .; ДиНардо, Стивен (2010). «Самообновление зародышевой линии требует стволовых клеток кисты, а статистика регулирует адгезию ниш в семенниках дрозофилы». Природа клеточной биологии. 12 (8): 806–11. Дои:10.1038 / ncb2086. ЧВК  2917891. PMID  20622868.
  29. ^ Leatherman, Judith L .; ДиНардо, Стивен (2008). «Zfh-1 контролирует самообновление соматических стволовых клеток в семенниках дрозофилы и неавтономно влияет на самообновление стволовых клеток зародышевой линии». Стволовая клетка. 3 (1): 44–54. Дои:10.1016 / j.stem.2008.05.001. ЧВК  2601693. PMID  18593558.
  30. ^ Кавасэ, Эйхатиро; Вонг, Марко Д.; Ding, Bee C .; Се, Тин (2004). «Передача сигналов Gbb / Bmp важна для поддержания стволовых клеток зародышевой линии и репрессии транскрипции bam в семенниках дрозофилы». Разработка. 131 (6): 1365–75. Дои:10.1242 / dev.01025. PMID  14973292.
  31. ^ Саркар, Ангшуман; Парих, Нишита; Хирн, Стивен А .; Фуллер, Маргарет Т .; Тазуке, Салли I .; Шульц, Кордула (2007). «Антагонистические роли Rac и Rho в организации микросреды зародышевых клеток». Текущая биология. 17 (14): 1253–8. Дои:10.1016 / j.cub.2007.06.048. PMID  17629483.
  32. ^ Michel, M .; Купинский, А. П .; Raabe, I .; Бокель, К. (2012). «Передача сигналов Hh необходима для поддержания соматических стволовых клеток в нише семенников Drosophila». Разработка. 139 (15): 2663–9. Дои:10.1242 / дев.075242. PMID  22745310.
  33. ^ а б c d е ж грамм час я Oatley, J.M .; Бринстер, Р. Л. (2012). «Отделение ниши стволовых клеток зародышевой линии в семенниках млекопитающих». Физиологические обзоры. 92 (2): 577–95. Дои:10.1152 / физрев.00025.2011. ЧВК  3970841. PMID  22535892.
  34. ^ Грисволд, Майкл Д .; Оатли, Джон М. (2013). «Краткий обзор: определение характеристик сперматогенных стволовых клеток млекопитающих». Стволовые клетки. 31 (1): 8–11. Дои:10.1002 / шток.1253. ЧВК  5312674. PMID  23074087.
  35. ^ а б c De Rooij, DG. (Август 2009 г.). «Ниша сперматогониальных стволовых клеток». Microsc. Res. Технология. 72 (8): 580–5. Дои:10.1002 / jemt.20699. PMID  19263493.
  36. ^ Bowles J1, Koopman P .; Купман, П. (октябрь 2007 г.). «Ретиноевая кислота, мейоз и судьба зародышевых клеток у млекопитающих». Разработка. 134 (19): 3401–11. Дои:10.1242 / dev.001107. PMID  17715177.
  37. ^ Hess, Rex A .; де Франка, Луис Ренато (2008). «Сперматогенез и цикл семенного эпителия». Ин Чэн, С. Янь (ред.). Достижения экспериментальной медицины и биологии. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 636. стр.1 –15. Дои:10.1007/978-0-387-09597-4_1. ISBN  978-0-387-09597-4. PMID  19856159.
  38. ^ а б c d Канацу-Синохара М1, Синохара Т .; Синохара, Такаши (2013). «Самообновление и развитие сперматогониальных стволовых клеток». Анну Рев Селл Дев Биол. 29: 163–87. Дои:10.1146 / annurev-cellbio-101512-122353. PMID  24099084.
  39. ^ Шосей Йошида, Стебель (2011). Система клеточных ниш в сперматогенезе мышей. Стволовые клетки мужской зародышевой линии: потенциал развития и регенерация. Биология стволовых клеток и регенеративная медицина. 2011. С. 159–175. Дои:10.1007/978-1-61737-973-4_8. ISBN  978-1-61737-972-7.
  40. ^ Чихара М1, Оцука С; и другие. (Июль 2010 г.). «Молекулярная динамика компонентов гемато-семенникового барьера при сперматогенезе мышей». Мол Репрод Дев. 77 (7): 630–9. Дои:10.1002 / мрд.21200. PMID  20578065.
  41. ^ а б Ryu BY1, Orwig KE; и другие. (Июнь 2006 г.). «Влияние старения и микросреды ниши на самообновление сперматогониальных стволовых клеток». Стволовые клетки. 24 (6): 1505–11. Дои:10.1634 / стволовые клетки.2005-0580. ЧВК  5501308. PMID  16456131.
  42. ^ Алони-Гринштейн, Р. Shetzer, Y; Кауфман, Т; Rott≤≤≤≤≤er, V (2014). «P53: барьер для образования раковых стволовых клеток». Письма FEBS. 588 (16): 2580–9. Дои:10.1016 / j.febslet.2014.02.011. PMID  24560790.
  43. ^ Моррис, Р. Дж .; Лю, Y; Марлес, L; Ян, Z; Trempus, C; Ли, S; Lin, J. S .; Sawicki, J. A .; Cotsarelis, G (2004). «Захват и профилирование стволовых клеток взрослого волосяного фолликула». Природа Биотехнологии. 22 (4): 411–7. Дои:10,1038 / nbt950. PMID  15024388.
  44. ^ Rompolas, P; Греко, V (2014). «Динамика стволовых клеток в нише волосяных фолликулов». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 25–26: 34–42. Дои:10.1016 / j.semcdb.2013.12.005. ЧВК  3988239. PMID  24361866.
  45. ^ Deschene, E. R .; Myung, P; Rompolas, P; Зито, G; Sun, T. Y .; Taketo, M. M .; Саотомэ, I; Греко, V (2014). «Активация Β-катенина регулирует рост ткани вне клеточной автономии в нише стволовых клеток волоса». Наука. 343 (6177): 1353–6. Bibcode:2014Научный ... 343.1353D. Дои:10.1126 / science.1248373. ЧВК  4096864. PMID  24653033.
  46. ^ Pastuła, A .; Middelhoff, M .; Брандтнер, А .; Tobiasch, M .; Höhl, B .; Nuber, A.H .; Кванте, М. (2016). «Трехмерная культура желудочно-кишечных органоидов в сочетании с нервами или фибробластами: метод характеристики ниши стволовых клеток желудочно-кишечного тракта». Stem Cells International. 2016: 1–16. Дои:10.1155/2016/3710836. ЧВК  4677245. PMID  26697073.
  47. ^ Lindemans, C .; Mertelsmann, A .; Дудаков, Дж. А .; Velardi, E .; Hua, G .; О'Коннор, М .; Ханаш, А. М. (2014). «Введение IL-22 защищает кишечные стволовые клетки от Gvhd». Биология трансплантации крови и костного мозга. 20 (2): S53 – S54. Дои:10.1016 / j.bbmt.2013.12.056.
  48. ^ Шенке-Лейланд, Катя; Нсайр, Али; Ван Гендель, Бен; Ангелис, Екатерини; Глюк, Джессика М .; Воттелер, Мириам; Голдхабер, Джошуа I .; Миккола, Ханна К .; Кан, Майкл; Маклеллан, Уильям Р. (2011). «Репликация ниши эмбриональных клеток-предшественников сердечно-сосудистой системы». Биоматериалы. 32 (11): 2748–56. Дои:10.1016 / j.biomaterials.2010.12.046. ЧВК  3414535. PMID  21257198.
  49. ^ Weinberger, F .; Mehrkens, D .; Friedrich, F. W .; Stubbendorff, M .; Хуа, X .; Muller, J.C .; Schrepfer, S .; Evans, S.M .; Carrier, L .; Эшенхаген, Т. (2012). «Локализация Islet-1-положительных клеток в здоровом и инфарктном сердце взрослой мыши». Циркуляционные исследования. 110 (10): 1303–10. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.111.259630. ЧВК  5559221. PMID  22427341.
  50. ^ ван де Стольпе, А (2013). «О происхождении и назначении раковых стволовых клеток: концептуальная оценка». Американский журнал исследований рака. 3 (1): 107–16. ЧВК  3555199. PMID  23359140.
  51. ^ а б c d Кабаркас, Стефани М .; Мэтьюз, Лесли А .; Фаррар, Уильям Л. (2011). "Ниша раковых стволовых клеток - вот и соседство?". Международный журнал рака. 129 (10): 2315–27. Дои:10.1002 / ijc.26312. ЧВК  6953416. PMID  21792897.
  52. ^ Боровский, Т .; De Sousa E Melo, F .; Vermeulen, L .; Медема, Дж. П. (2011). "Ниша раковых стволовых клеток: место, где можно быть". Исследования рака. 71 (3): 634–9. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3220. PMID  21266356.
  53. ^ Peitzsch, C; Perrin, R; Hill, R.P .; Дубровская, А; Курт, I (2014). «Гипоксия как биомаркер радиорезистентных раковых стволовых клеток». Международный журнал радиационной биологии. 90 (8): 636–52. Дои:10.3109/09553002.2014.916841. PMID  24844374.
  54. ^ Ковелло, К. Л .; Kehler, J; Yu, H; Gordan, J.D .; Аршам, А. М .; Hu, C.J .; Лабоски, П. А .; Саймон, М. С .; Кейт, Б. (2006). «HIF-2alpha регулирует Oct-4: эффекты гипоксии на функцию стволовых клеток, эмбриональное развитие и рост опухоли». Гены и развитие. 20 (5): 557–70. Дои:10.1101 / gad.1399906. ЧВК  1410808. PMID  16510872.
  55. ^ Кейт, B; Саймон, М. С. (2007). «Факторы, индуцируемые гипоксией, стволовые клетки и рак». Клетка. 129 (3): 465–72. Дои:10.1016 / j.cell.2007.04.019. ЧВК  3150586. PMID  17482542.
  56. ^ Bertout, J. A .; Majmundar, A.J .; Gordan, J.D .; Lam, J.C .; Дитсворт, Д; Кейт, B; Brown, E.J .; Натансон, К. Л .; Саймон, М. С. (2009). «Ингибирование HIF2альфа способствует активности пути p53, гибели опухолевых клеток и радиационным ответам». Труды Национальной академии наук. 106 (34): 14391–6. Bibcode:2009PNAS..10614391B. Дои:10.1073 / pnas.0907357106. ЧВК  2726037. PMID  19706526.
  57. ^ Лю, L; Zhu, X. D .; Wang, W. Q .; Шен, Й; Цинь, Y; Ren, Z. G .; Sun, H.C .; Тан, З. Ю. (2010). «Активация бета-катенина гипоксией при гепатоцеллюлярной карциноме способствует увеличению метастатического потенциала и плохому прогнозу». Клинические исследования рака. 16 (10): 2740–50. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2610. PMID  20460486.
  58. ^ Bindra, R. S .; Schaffer, P.J .; Meng, A; Ву, Дж; Måseide, K; Roth, M.E .; Lizardi, P; Hedley, D.W .; Bristow, R.G .; Глейзер, П. М. (2004). «Подавление Rad51 и снижение гомологичной рекомбинации в гипоксических раковых клетках». Молекулярная и клеточная биология. 24 (19): 8504–18. Дои:10.1128 / MCB.24.19.8504-8518.2004. ЧВК  516750. PMID  15367671.
  59. ^ Сингх, S; Брокер, C; Коппака, V; Чен, Y; Jackson, B.C .; Мацумото, А; Томпсон, Д. С .; Василиу, В (2013). «Альдегиддегидрогеназы в клеточных ответах на окислительный / электрофильный стресс». Свободная радикальная биология и медицина. 56: 89–101. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2012.11.010. ЧВК  3631350. PMID  23195683.
  60. ^ Diehn, M; Cho, R.W .; Lobo, N.A .; Калиский, Т; Дори, М. Дж .; Kulp, A. N .; Qian, D; Lam, J. S .; Ailles, L.E .; Вонг, М; Джошуа, B; Каплан, М. Дж .; Вапнир, я; Дирбас, Ф. М .; Сомло, G; Гарберольо, К; Пас, В; Шен, Дж; Lau, S.K .; Quake, S. R .; Brown, J.M .; Weissman, I. L .; Кларк, М. Ф. (2009). «Связь уровней активных форм кислорода и радиорезистентности в раковых стволовых клетках». Природа. 458 (7239): 780–3. Bibcode:2009Натура.458..780D. Дои:10.1038 / природа07733. ЧВК  2778612. PMID  19194462.
  61. ^ Comito, G; Кальвани, М; Giannoni, E; Bianchini, F; Калорини, L; Торре, Э; Migliore, C; Джордано, S; Chiarugi, P (2011). «Стабилизация HIF-1α митохондриальными АФК способствует Met-зависимому инвазивному росту и васкулогенной мимикрии в клетках меланомы» (PDF). Свободная радикальная биология и медицина. 51 (4): 893–904. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2011.05.042. HDL:2158/496457. PMID  21703345.
  62. ^ Браун, Дж. М. (2007). «Гипоксия опухолей в терапии рака». Кислородная биология и гипоксия. Методы в энзимологии. 435. С. 297–321. Дои:10.1016 / S0076-6879 (07) 35015-5. ISBN  9780123739704. PMID  17998060.
  63. ^ Moeller, B.J .; Цао, Y; Li, C. Y .; Дьюхерст, М. В. (2004). «Радиация активирует HIF-1 для регулирования сосудистой радиочувствительности в опухолях: роль реоксигенации, свободных радикалов и стрессовых гранул». Раковая клетка. 5 (5): 429–41. Дои:10.1016 / с1535-6108 (04) 00115-1. PMID  15144951.
  64. ^ Ольбрит, М; Хабрика, А; Тышкевич, Т; Русин А; Цихонь, Т; Jarząb, M; Krawczyk, Z (2011). «Ассоциированные с меланомой гены, MXI1, FN1 и NME1, чувствительны к гипоксии в клетках меланомы мыши и человека». Исследование меланомы. 21 (5): 417–25. Дои:10.1097 / CMR.0b013e328348db2f. PMID  21912348.
  65. ^ Moustakas, A; Хелдин, К. Х. (2007). «Сигнальные сети, управляющие эпителиально-мезенхимальными переходами во время эмбриогенеза и прогрессирования рака». Наука о раке. 98 (10): 1512–20. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2007.00550.x. PMID  17645776.
  66. ^ Чжоу, B; Лю, Y; Кан, М; Ann, D. K .; Хан, А; Wang, H; Нгуен, К; Флодби, П; Чжун, Q; Кришнавени, М. С .; Liebler, J.M .; Minoo, P; Crandall, E.D .; Борок, З (2012). «Взаимодействия между β-катенином и сигнальными путями трансформирующего фактора роста-β опосредуют эпителиально-мезенхимальный переход и зависят от транскрипционного коактиватора cAMP-ответа, связывающего белок (CREB), связывающий белок (CBP)». Журнал биологической химии. 287 (10): 7026–38. Дои:10.1074 / jbc.M111.276311. ЧВК  3293544. PMID  22241478.
  67. ^ а б c Подагра, Стефани; Хуот, Жак (2008). «Роль микросреды рака в метастазировании: фокус на рак толстой кишки». Микроокружение рака. 1 (1): 69–83. Дои:10.1007 / s12307-008-0007-2. ЧВК  2654352. PMID  19308686.
  68. ^ а б Ли, Л; Невз, ВБ (2006). «Нормальные стволовые клетки и раковые стволовые клетки: ниша имеет значение». Исследования рака. 66 (9): 4553–7. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3986. PMID  16651403.
  69. ^ Имитола, Хайме; Раддасси, Хадир; Парк, Кук Ин; Мюллер, Франц-Иосиф; Ньето, Марта; Teng, Yang D .; Френкель, Дэн; Ли, Цзяньсюэ; Сидман, Ричард Л .; Уолш, Кристофер А .; Снайдер, Эван Ю.; Хури, Самиа Дж. (2004). «Направленная миграция нервных стволовых клеток к участкам повреждения ЦНС посредством пути хемокинового рецептора 4 фактора 1α / CXC, происходящего из стромальных клеток». Труды Национальной академии наук. 101 (52): 18117–22. Bibcode:2004ПНАС..10118117И. Дои:10.1073 / pnas.0408258102. ЧВК  536055. PMID  15608062.
  70. ^ Ван, Юэ; Имитола, Хайме; Расмуссен, Стайн; О'Коннор, Кевин С.; Хури, Самиа Дж. (2008). «Парадоксальное нарушение регуляции пути нервных стволовых клеток sonic hedgehog-gli1 при аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе». Анналы неврологии. 64 (4): 417–27. Дои:10.1002 / ana.21457. ЧВК  2757750. PMID  18991353.
  71. ^ Вишвакарма, Аджайкумар (2017-04-01). Биология и инженерия ниш стволовых клеток. Академик Пресс, 2017. ISBN  9780128027561.