Торреановая кислота - Torreyanic acid

Торреановая кислота
Торреановая кислота.png
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
Химические и физические данные
ФормулаC38ЧАС44О12
Молярная масса692.758 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Торреановая кислота это димер хинон впервые изолирован и Ли и другие. в 1996 г. от эндофита, Pestalotiopsis microspora. Этот эндофит, вероятно, является причиной упадка Флоридской торрейи (Torreya taxifolia ), находящийся под угрозой исчезновения вид, связанный с производящим таксол Taxus brevifolia.[1] Было обнаружено, что натуральный продукт является цитотоксичным в отношении 25 различных линий раковых клеток человека со средним значением IC50 9,4 мкг / мл в диапазоне от 3,5 (NEC) до 45 (A549) мкг / мл.[1][2] Было обнаружено, что торреановая кислота в 5-10 раз более эффективна в клеточных линиях, чувствительных к агонистам протеинкиназы C (PKC), 12-o-тетрадеканоил-форбол-13-ацетату (TPA), и было показано, что она вызывает гибель клеток через апоптоз.[3] Торреановая кислота также способствовала задержке G1 синхронизированных с G0 клеток при уровнях 1-5 мкг / мл, в зависимости от линии клеток.[1] Было высказано предположение, что фактор инициации трансляции эукариот EIF-4a является потенциальной биохимической мишенью для природного соединения.[3]

Биосинтез

Предполагается, что более 150 натуральных продуктов проходят проверку [4 + 2] Дильс – Альдер тип циклоприсоединение, принадлежащих к таким классам, как: поликетиды, терпеноиды, фенилпропаноиды и алкалоиды.[4] Циклоприсоединение Дильса – Альдера включает перекрытие p-орбиталей двух ненасыщенных систем: a 1,3-диен и диенофил.[5] Конъюгированный диен взаимодействует с диенофилом с образованием циклического продукта согласованным образом. Эта реакция широко используется в синтезе из-за ее легкости и рео- и стереоселективности в мягких условиях. Эта реакция очень полезна для образования углерод-углеродных связей, четыреххиральных центров и четвертичных стереогенных центров. [4,5] Природные продукты, которые создаются биосинтетически посредством реакции Дильса-Альдера, происходят как некатализируемыми, так и катализируемыми ферментами, такими как Дильс – Альдерас и РНК Дильс-Альдераза.[6] В своем отчете о выделении и структурной характеристике природного продукта Ли и его коллеги предположили, что биосинтез торреяновой кислоты протекает через эндоселективное [4 + 2] циклоприсоединение с димеризацией 2H-пирановых мономеров 2a по Дильсу-Альдеру. и 2b.[1] Ключевые наблюдения, указывающие на то, что природный продукт биосинтезируется посредством реакции Дильса-Альдера, включают: (а) выделение аддукта с его соответствующим предшественником, (б) присутствие аддуктов и их регио- и диастереоизомеров, (в) неферментативная возможность вероятного циклоприсоединения и (г) хиральности аддуктов.[4]

Биорезинтез торреановой кислоты.png

Предполагается, что предложенный путь биосинтеза включает: (а) замыкание электроциклического кольца 3, за которым следует (б) ферментативное окисление с образованием диастереомеры 2a и 2b, и, наконец, (c) [4 + 2] циклодимеризация с образованием торреановой кислоты 1.[6] Биосинтез торреановой кислоты широко изучался Poroco et al. в их усилиях по осуществлению первого полного синтеза натурального продукта.[4] Учитывая, что мономер амбуковой кислоты был выделен также из того же эндофитного гриба Pestalotiopsis microspora, это еще одно свидетельство того, что реакция Дильса-Альдера участвует в биосинтезе торреановой кислоты.[7] Биомиметический синтез торреановой кислоты включает быстрое превращение альдегида 3 в син- и антипираны 2a и 2b посредством оксаэлектроциклизации, при этом пираны существуют в виде равновесной смеси. Затем спонтанная димеризация Дильса-Альдера 2a и 2b протекала с полной, регио- и диастереоселективностью с образованием эндоаддукта, торреановой кислоты 1. Кроме того, a ретро-реакция Дильса – Альдера проведенный при 60 ° C доказал, что торреановая кислота произошла из 2a и 2b, а спектры 1H-ЯМР показали, что альдегид 3 не наблюдается. Стабильное переходное состояние в реакции Дильса-Альдера (показано цифрами 2a и 2b) имеет энергию 9,4 ккал / моль, и в сочетании с высокой реакционной способностью диастереомеров показано, что реакция Дильса-Альдера протекает в не- ферментативный способ.[4]

Биосинтез торреановой кислоты.png

Полный синтез

О первом полном синтезе торреановой кислоты сообщили Порко с соавторами в 2000 году.[3] Этот полный синтез направлен на использование и подтверждение генезиса Дильса-Альдера, предложенного Lee et al.[1] Чтобы синтезировать мономеры, необходимые для димеризации Дильса-Альдера, 1,3-диоксан промежуточное соединение 4 было литиировано BuLi, бромированный BrCF2CF2Br, и подвергся кислотному гидролизу с получением бензальдегид 5. При селективном метилировании 5 с серная кислота, фенол 6 произведено с выходом 52%. Фенол 6 впервые подвергся аллилированию с аллилбромид, затем восстановление борогидрида и, наконец, защита с силильной группой для обеспечения 7. Диметоксиацеталь 8 был оформлен на тепловых Перестановка Клейзена из 7, который дает нестабильный аллилфенол, который непосредственно подвергается гипервалентное окисление йода с PhI (OAc)2 в метаноле. 8 был затем подвергнут ацеталь обменяться с 1,3-пропандиол чтобы позволить 1,3-диоксан 9, который плавно моноэпоксидированный с Ph3COOH, KHMDS, от -78 ° C до -20 ° C в течение 6 часов с получением 10. Фрагмент 2-метил-2-бутеновой кислоты был установлен с получением 11. Промежуточное соединение 11 претерпело реакцию Стилла виниловая пластика с (E) -тбутил-1-гептенилстаннаном, впоследствии подвергнутым TBAF / AcOH для удаления силила и гидролиза ацеталей с получением хинон эпоксид 12. Обработка 12 с Десс-Мартин периодинан инициировал тандемное окисление-6p-электроциклизация -димеризация с получением двух димерных продуктов 13 и 14. После обработки 13 и 14 TFA для удаления трет-бутилового эфира были получены изоторреановая кислота 15 и торреановая кислота 1 соответственно.[3]Полный синтез торреановой кислоты.png

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Ли Дж. К., Стробель Г. А., Лобковский Е., Кларди Дж. (1996). «Торреановая кислота: селективно цитотоксический димер хинона из эндофитного грибка» Pestalotiopsis microspora". Журнал органической химии. 61 (10): 3232–3233. Дои:10.1021 / jo960471x.
  2. ^ Mehta G, Pan SC (октябрь 2004 г.). «Полный синтез нового, биологически активного димера эпоксихинона (+/-) - торреановой кислоты: биомиметический подход». Органические буквы. 6 (22): 3985–8. Дои:10.1021 / ol0483551. PMID  15496080.
  3. ^ а б c d Ли К., Джонсон Р.П., Порко Дж.А. (апрель 2003 г.). «Полный синтез димера эпоксида хинона (+) - торреановой кислоты: применение биомиметического окисления / электроциклизации / каскада димеризации Дильса-Альдера». Журнал Американского химического общества. 125 (17): 5095–106. Дои:10.1021 / ja021396c. PMID  12708860.
  4. ^ а б c d Оикава Х., Токивано Т (июнь 2004 г.). «Ферментативный катализ реакции Дильса-Альдера в биосинтезе природных продуктов». Отчеты о натуральных продуктах. 21 (3): 321–52. Дои:10.1039 / b305068h. PMID  15162222.
  5. ^ Каган HB, Riant O (1992). «Каталитические асимметричные реакции Дильса-Альдера». Химические обзоры. 92 (5): 1007–1019. Дои:10.1021 / cr00013a013.
  6. ^ а б Stocking EM, Williams RM (июль 2003 г.). «Химия и биология биосинтетических реакций Дильса-Альдера». Angewandte Chemie. 42 (27): 3078–115. Дои:10.1002 / anie.200200534. PMID  12866094.
  7. ^ Ли Дж. Й., Харпер Дж. К., Грант Д. М., Томбе Б. О., Башял Б., Хесс В. М., Штробель Г. А. (март 2001 г.). «Амбуовая кислота, высокофункционализированный циклогексенон с противогрибковой активностью из Pestalotiopsis spp. И Monochaetia sp.». Фитохимия. 56 (5): 463–8. Дои:10.1016 / S0031-9422 (00) 00408-8. PMID  11261579.