ATG5 - ATG5
Связанные с аутофагией 5 (ATG5) - это белок что у людей кодируется ATG5 ген расположен на Хромосома 6. Это E3 уби гибель аутофагических клеток. ATG5 является ключевым белком, участвующим в расширении фагофорной мембраны в аутофагических пузырьках. Он активируется ATG7 и образует комплекс с ATG12 и ATG16L1. Этот комплекс необходим для LC3-I (ассоциированные с микротрубочками белки 1A / 1B легкой цепи 3B) конъюгация с PE (фосфатидилэтаноламин) с образованием LC3-II (конъюгат LC3-фосфатидилэтаноламин). ATG5 также может действовать как проапоптотическая молекула, нацеленная на митохондрии. При низких уровнях Повреждение ДНК, ATG5 может перемещаться в ядро и взаимодействовать с сурвивин.
Известно, что ATG5 регулируется с помощью различных факторов транскрипции, вызванных стрессом, и протеинкиназ.
Структура
ATG5 включает три домена: убиквитин-подобный N-концевой домен (UblA), богатый спиралями домен (HR) и убиквитин-подобный C-концевой домен (UblB). Три домена соединены двумя линкерными областями (L1 и L2). ATG5 также имеет альфа-спираль на N-конце, где происходит конъюгация лизина 130 с ATG12.[5] И UblA, и UbLB состоят из пятицепочечного бета-листа и двух альфа-спиралей, функция, сохраненная в большинстве убиквитин и убиквитин-подобных белков. HR состоит из трех длинных и одной короткой альфа-спирали, образующих структуру спирального пучка.[6]
Регулирование
ATG5 регулируется стр. 73 от p53 семейство факторов транскрипции. Повреждение ДНК вызывает p300 ацетилаза к ацетилат p73 с помощью c-ABL тирозинкиназа. p73 перемещается в ядро и действует как фактор транскрипции для ATG5, а также других апоптотических и аутофагических генов.[7]
Белок запрограммированной смерти клеток 4 (PDCD4), как известно, ингибирует экспрессию ATG5 посредством ингибирования трансляции белка. Два домена MA3 на PDCD4 связываются с РНК-геликаза EIF4A, предотвращая трансляцию мРНК ATG5.[8]
Многие протеинкиназы могут регулировать активность белка ATG5. Фосфорилирование различными киназами необходимо для достижения его активной конформации. В условиях клеточного стресса белок 45 beta (Gadd45ß), задерживающий рост и повреждающий ДНК, будет взаимодействовать с MAPK / ERK киназа киназа 4 (MEKK4) с образованием сигнального комплекса Gadd45ß-MEKK4. Затем этот комплекс активирует и выборочно нацелен на p38 MAPK в аутофагосому для фосфорилирования ATG5 по треонину 75. Это приводит к инактивации ATG5 и ингибированию аутофагии.[9]
ATG5 также может регулироваться посттрансляционно с помощью микроРНК.[10]
Функция
Аутофагия
Комплекс ATG12-ATG5: ATG16L отвечает за удлинение фагофора в пути аутофагии. ATG12 сначала активируется ATG7, протекающий путем конъюгации ATG5 с комплексом ATG10 через ферментативный процесс, похожий на убиквитинирование. Затем ATG12-ATG5 образует гомоолигомерный комплекс с ATG16L.[11] С помощью ATG7 и ATG3 комплекс ATG12-ATG5: ATG16L конъюгирует C-конец LC3-I с фосфатидилэтаноламином в фосфолипидном бислое, позволяя LC3 связываться с мембранами фагофора, становясь LC3-II. После образования аутофагосомы комплекс ATG12-ATG5: ATG16L диссоциирует от аутофагосомы.[12][13][5]
Апоптоз
В случаях спонтанного апоптоза или индукции апоптоза через стауроспорин, Клеток HL-60 или EOL, ATG5 подвергается N-концевому расщеплению посредством Кальпаин-1 и Кальпаин-2. Расщепленный ATG5 перемещается из цитозоля в митохондрии, где он взаимодействует с Bcl-xL, вызывая выпуск Цитохром с и активация каспасы ведущий к апоптотический путь.[14][15] Эта функция не зависит от ее роли в аутофагии, так как не требует взаимодействия с ATG12.
Остановка клеточного цикла
В ответ на повреждение ДНК экспрессия ATG5 усиливается, увеличивая аутофагию, предотвращая активацию каспаз и апоптоз. ATG5 также отвечает за G2/ M арест и митотическая катастрофа приводя к фосфорилированию CDK1 и ЧЕК2, два важных регулятора остановки клеточного цикла.[16] Кроме того, ATG5 способен перемещаться в ядро и взаимодействовать с сурвивином, нарушая сегрегацию хромосом, антагонистически конкурируя с лигандом. Аврора Б.[16][17]
Клиническое значение
Как ключевой регулятор аутофагии, любое подавление белка ATG5 или мутации потери функции в гене ATG5 отрицательно влияют на аутофагию. В результате дефицит белка ATG5 и вариации в гене были связаны с различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями, поскольку агрегаты убиквитинированных мишеней не выводятся с помощью аутофагии. Полиморфизмы в пределах Атg5 ген были связаны с Болезнь Бехчета,[18] системный Красная волчанка,[19] и волчаночный нефрит.[20] Мутации в промоторе гена для Атg5 ген были связаны со спорадическими болезнь Паркинсона[21] и детство астма.[22] Подавление белка ATG5 и мутации в Атg5 ген также был связан с простата,[23] желудочно-кишечный[24] и колоректальный[25] рака, поскольку ATG5 играет роль как в апоптозе клеток, так и в остановке клеточного цикла. Усиление регулирования Атg5 с другой стороны, было показано, что он подавляет меланома туморогенез через индукцию клеточное старение.[26] ATG5 также играет защитную роль в М. туберкулез инфекции путем предотвращения PMN -опосредованная иммунопатология.[27]
An Атg5−/− Известно, что мутация у мышей приводит к летальному исходу для эмбриона.[28] Когда мутация индуцируется только в нейронах или гепатоцитах мышей, происходит накопление убиквитин-положительных телец включения и снижение функции клеток.[29] С другой стороны, сверхэкспрессия ATG5 связана с увеличением продолжительности жизни мышей.[30] В головном мозге ATG5 отвечает за дифференцировку астроцитов за счет активации пути JAK2-STAT3 через деградацию SOCS2.[31] Кроме того, снижение уровней ATG5 в головном мозге мышей приводит к подавлению дифференцировки и увеличению пролиферации кортикальных нейральных клеток-предшественников за счет регуляции β-катенин.[32]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000057663 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038160 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Отомо К., Метлагель З., Такаэсу Г., Отомо Т. (январь 2013 г.). «Структура человеческого конъюгата ATG12 ~ ATG5, необходимая для липидирования LC3 при аутофагии». Структурная и молекулярная биология природы. 20 (1): 59–66. Дои:10.1038 / nsmb.2431. ЧВК 3540207. PMID 23202584.
- ^ Matsushita M, Suzuki NN, Obara K, Fujioka Y, Ohsumi Y, Inagaki F (март 2007 г.). «Структура Atg5.Atg16, комплекса, необходимого для аутофагии» (PDF). Журнал биологической химии. 282 (9): 6763–72. Дои:10.1074 / jbc.m609876200. PMID 17192262. S2CID 29753599.
- ^ Костанцо А., Мерло П., Педикони Н., Фулько М., Сарторелли В., Коул П.А., Фонтемаджи Г., Фанчулли М., Шильтц Л., Бландино Г., Бальсано С., Левреро М. (январь 2002 г.). «Зависимое от повреждений ДНК ацетилирование р73 диктует избирательную активацию апоптотических генов-мишеней». Молекулярная клетка. 9 (1): 175–86. Дои:10.1016 / с1097-2765 (02) 00431-8. PMID 11804596.
- ^ Сон X, Чжан X, Ван X, Чжу Ф, Го Ц, Ван Цюй, Ши И, Ван Дж, Чен И, Чжан Л. (май 2013 г.). «Ген-супрессор опухоли PDCD4 отрицательно регулирует аутофагию, подавляя экспрессию гена ATG5, связанного с аутофагией». Аутофагия. 9 (5): 743–55. Дои:10.4161 / авто.24069. ЧВК 3669183. PMID 23486359.
- ^ Кейл Э., Хёкер Р., Шустер М., Эссманн Ф., Уффинг Н., Хоффман Б., Либерман Д.А., Пфеффер К., Шульце-Остхофф К., Шмитц I (февраль 2013 г.). «Фосфорилирование Atg5 путем Gadd45β-MEKK4-p38 подавляет аутофагию». Гибель клеток и дифференциация. 20 (2): 321–32. Дои:10.1038 / cdd.2012.129. ЧВК 3554344. PMID 23059785.
- ^ Текирдаг К.А., Коркмаз Г., Озтюрк Д.Г., Агами Р., Гозуаджик Д. (март 2013 г.). «MIR181A регулирует аутофагию, вызванную голоданием и рапамицином, посредством нацеливания на ATG5». Аутофагия. 9 (3): 374–85. Дои:10.4161 / авто.23117. ЧВК 3590257. PMID 23322078.
- ^ Вессельборг С., Аист Б. (декабрь 2015 г.). «Передача сигнала аутофагии белками ATG: от иерархий к сетям». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 72 (24): 4721–57. Дои:10.1007 / s00018-015-2034-8. ЧВК 4648967. PMID 26390974.
- ^ Pyo JO, Jang MH, Kwon YK, Lee HJ, Jun JI, Woo HN, Cho DH, Choi B, Lee H, Kim JH, Mizushima N, Oshumi Y, Jung YK (май 2005 г.). «Важнейшие роли Atg5 и FADD в аутофагической гибели клеток: разделение аутофагической гибели клеток на образование вакуолей и гибель клеток». Журнал биологической химии. 280 (21): 20722–9. Дои:10.1074 / jbc.M413934200. PMID 15778222.
- ^ Mehrpour M, Esclatine A, Beau I, Codogno P (июль 2010 г.). «Обзор регуляции макроаутофагии в клетках млекопитающих». Клеточные исследования. 20 (7): 748–62. Дои:10.1038 / кр.2010.82. PMID 20548331. S2CID 9418317.
- ^ Codogno P, Meijer AJ (октябрь 2006 г.). «Atg5: больше, чем фактор аутофагии». Природа клеточной биологии. 8 (10): 1045–7. Дои:10.1038 / ncb1006-1045. PMID 17013414. S2CID 32966476.
- ^ Юсефи С., Пероццо Р., Шмид И., Зиемецки А., Шаффнер Т., Скапоцца Л., Бруннер Т., Саймон Х.У. (октябрь 2006 г.). «Кальпаин-опосредованное расщепление Atg5 переключает аутофагию на апоптоз» (PDF). Природа клеточной биологии. 8 (10): 1124–32. Дои:10.1038 / ncb1482. PMID 16998475. S2CID 17763282.
- ^ а б Simon HU, Friis R (январь 2014 г.). «ATG5: особая роль в ядре». Аутофагия. 10 (1): 176–7. Дои:10.4161 / авто.26916. ЧВК 4389873. PMID 24248263.
- ^ Маски Д., Юсефи С., Шмид И., Злобец И., Перрен А., Фриис Р., Саймон Х.Ю. (15 августа 2013 г.). «ATG5 индуцируется ДНК-повреждающими агентами и способствует митотической катастрофе независимо от аутофагии». Nature Communications. 4: 2130. Bibcode:2013НатКо ... 4,21 30 млн. Дои:10.1038 / ncomms3130. ЧВК 3753548. PMID 23945651.
- ^ Чжэн М., Ю Х, Чжан Л., Ли Х, Лю И, Кийлстра А., Ян П (декабрь 2015 г.). «Ассоциация полиморфизмов гена ATG5 с болезнью Бехчета и полиморфизмами гена ATG10 с синдромом VKH в популяции китайской хань». Исследовательская офтальмология и визуализация. 56 (13): 8280–7. Дои:10.1167 / iovs.15-18035. PMID 26747760.
- ^ Чжан Ю.М., Ченг Ф.Дж., Чжоу XJ, Ци Ю.Ю., Чжао М.Х., Чжан Х. (июнь 2015 г.). «Редкие варианты ATG5, вероятно, связаны с китайскими пациентами с системной красной волчанкой». Лекарство. 94 (22): e939. Дои:10.1097 / MD.0000000000000939. ЧВК 4616363. PMID 26039132.
- ^ Чжан Ю.М., Ченг Ф.Дж., Чжоу XJ, Ци Ю.Ю., Хоу П, Чжао М.Х., Чжан Х. (2015). «Обнаружение генетических ассоциаций между ATG5 и волчаночным нефритом с помощью trans-eQTL». Журнал иммунологических исследований. 2015: 153132. Дои:10.1155/2015/153132. ЧВК 4609853. PMID 26509176.
- ^ Чен Д., Чжу Ц., Ван X, Фэн X, Панг С., Хуанг В., Хоули Р. Г., Ян Б. (март 2013 г.). «Новый и функциональный вариант в промоторе гена ATG5 при спорадической болезни Паркинсона». Письма о неврологии. 538: 49–53. Дои:10.1016 / j.neulet.2013.01.044. PMID 23384565. S2CID 25784787.
- ^ Мартин Л.Дж., Гупта Дж., Джиотула С.С., Бутш Ковачич М., Бьяджини Майерс Дж. М., Паттерсон Т.Л., Эриксен МБ, Хе Х, Гибсон А.М., Бай TM, Амирисетти С., Цорас А.М., Ша Й, Эйсса Н.Т., Херши Г. «Функциональный вариант в промоторе 5 гена, связанного с аутофагией [sic] ассоциируется с детской астмой ». PLOS ONE. 7 (4): e33454. Дои:10.1371 / journal.pone.0033454. ЧВК 3335039. PMID 22536318.
- ^ Ли X, Ли Ц, Чжу Л. Х. (январь 2015 г.). «[Корреляция гена Atg5, связанного с аутофагией, с онкогенезом рака простаты]». Чжунхуа Нан Кэ Сюэ = Национальный журнал андрологии. 21 (1): 31–4. PMID 25707136.
- ^ Ан СН, Ким М.С., Ю Нью-Джерси, Пак С.В., Ли С.Х. (июль 2011 г.). «Мутационный и экспрессионный анализ ATG5, гена, связанного с аутофагией, при раке желудочно-кишечного тракта». Патология, исследования и практика. 207 (7): 433–7. Дои:10.1016 / j.prp.2011.05.002. PMID 21664058.
- ^ Чо Д.Х., Чо Ю.К., Ким С.К., Пак Эй Джей, Ким Дж.С. (сентябрь 2012 г.). «Пониженная экспрессия ATG5 при колоректальном раке». Противораковые исследования. 32 (9): 4091–6. PMID 22993366.
- ^ Лю Х, Хе З, Саймон Хью (февраль 2014 г.). «Аутофагия подавляет онкогенез меланомы, вызывая старение». Аутофагия. 10 (2): 372–3. Дои:10.4161 / авто.27163. ЧВК 5396100. PMID 24300435.
- ^ Kimmey JM, Huynh JP, Weiss LA, Park S, Kambal A, Debnath J, Virgin HW, Stallings CL (декабрь 2015 г.). «Уникальная роль ATG5 в опосредованной нейтрофилами иммунопатологии при инфекции M. tuberculosis». Природа. 528 (7583): 565–9. Bibcode:2015Натура.528..565K. Дои:10.1038 / природа16451. ЧВК 4842313. PMID 26649827.
- ^ Кума А., Хатано М., Мацуи М., Ямамото А., Накая Х., Йошимори Т., Осуми Ю., Токухиса Т., Мидзусима Н. (декабрь 2004 г.). «Роль аутофагии в период раннего неонатального голодания». Природа. 432 (7020): 1032–6. Bibcode:2004 Натур. 432.1032K. Дои:10.1038 / природа03029. PMID 15525940. S2CID 4424974.
- ^ Хара Т., Накамура К., Мацуи М., Ямамото А., Накахара И., Сузуки-Мигишима Р., Йокояма М., Мисима К., Сайто И., Окано Н., Мидзусима Н. (июнь 2006 г.). «Подавление базовой аутофагии в нервных клетках вызывает нейродегенеративное заболевание у мышей». Природа. 441 (7095): 885–9. Bibcode:2006Натура.441..885H. Дои:10.1038 / природа04724. PMID 16625204. S2CID 4370762.
- ^ Пё Джо, Ю С.М., Ан Х.Х., На Дж., Хон Ш., Кам Т.И., Юнг С., Юнг Ю.К. (2013). «Сверхэкспрессия Atg5 у мышей активирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни». Nature Communications. 4: 2300. Bibcode:2013НатКо ... 4.2 300P. Дои:10.1038 / ncomms3300. ЧВК 3753544. PMID 23939249.
- ^ Ван С., Ли Б., Цяо Х, Ур X, Лян Ц., Ши З, Ся В., Цзи Ф, Цзяо Дж. (Октябрь 2014 г.). «Ген Atg5, связанный с аутофагией, необходим для дифференциации астроцитов в развивающейся коре головного мозга мыши». EMBO отчеты. 15 (10): 1053–61. Дои:10.15252 / наб.201338343. ЧВК 4253845. PMID 25227738.
- ^ Ур X, Цзян Х., Ли Б., Лян Ц., Ван С., Чжао Ц., Цзяо Дж. (Август 2014 г.). «Решающая роль Atg5 в корковом нейрогенезе на раннем этапе развития мозга». Научные отчеты. 4: 6010. Bibcode:2014НатСР ... 4Э6010Л. Дои:10.1038 / srep06010. ЧВК 4127499. PMID 25109817.
внешние ссылки
- Человек ATG5 расположение генома и ATG5 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
дальнейшее чтение
- Гранд Р.Дж., Милнер А.Е., Мусто Т., Джонсон Г.Д., Оуэн Д., Грант М.Л., Грегори С.Д. (июнь 1995 г.). «Новый белок, экспрессируемый в клетках млекопитающих, подвергающихся апоптозу». Экспериментальные исследования клеток. 218 (2): 439–51. Дои:10.1006 / excr.1995.1177. PMID 7796880.
- Mizushima N, Sugita H, Yoshimori T., Ohsumi Y (декабрь 1998 г.). «Новая система конъюгации белков в организме человека. Аналог дрожжевой системы конъюгации Apg12p, необходимой для аутофагии». Журнал биологической химии. 273 (51): 33889–92. Дои:10.1074 / jbc.273.51.33889. PMID 9852036.
- Шмайзер К., Армстронг С., Хаммонд Е.М., Гранд Р.Дж. (2000). «Отнесение дрожжевого гомолога APG5 человека APG5L к полосе хромосомы 6q21 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика. 87 (3–4): 213–4. Дои:10.1159/000015471. PMID 10702672. S2CID 30950229.
- Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, Nah J, Hong SH, Kam TI, Jung S, Jung YK (2013). «Сверхэкспрессия Atg5 у мышей активирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни». Nature Communications. 4 (2300): 2300. Bibcode:2013НатКо ... 4.2 300P. Дои:10.1038 / ncomms3300. ЧВК 3753544. PMID 23939249.
- Mizushima N, Yamamoto A, Hatano M, Kobayashi Y, Kabeya Y, Suzuki K, Tokuhisa T, Ohsumi Y, Yoshimori T. (февраль 2001 г.). «Рассечение образования аутофагосом с использованием эмбриональных стволовых клеток мыши с дефицитом Apg5». Журнал клеточной биологии. 152 (4): 657–68. Дои:10.1083 / jcb.152.4.657. ЧВК 2195787. PMID 11266458.
- Чен Й, Пэн XZ, Пяо Й. Дж. (Ноябрь 2001 г.). «[Биоинформатический анализ структуры гена аутофагии 5]». И Чуань Сюэ Бао = Acta Genetica Sinica. 28 (11): 1077–84. PMID 11725643.
- Танида И., Танида-Мияке Е., Комацу М., Уэно Т., Коминами Е. (апрель 2002 г.). «Гомолог Apg3p / Aut1p человека представляет собой аутентичный фермент E2 для нескольких субстратов, GATE-16, GABARAP и MAP-LC3, и облегчает конъюгацию hApg12p с hApg5p». Журнал биологической химии. 277 (16): 13739–44. Дои:10.1074 / jbc.M200385200. PMID 11825910.
- Танида И., Нишитани Т., Немото Т., Уэно Т., Коминами Э. (сентябрь 2002 г.). «Apg12p млекопитающих, но не конъюгат Apg12p.Apg5p, облегчает процессинг LC3». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 296 (5): 1164–70. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 02057-0. PMID 12207896.
- Юнг Х.В., Сюэ Л., Толковский А.М. (ноябрь 2002 г.). «Апоптоз-специфический белок (ASP 45 кДа) отличается от человеческого Apg5, гомолога дрожжевого аутофагического гена apg5». Письма FEBS. 531 (2): 168–72. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 03497-X. PMID 12417306. S2CID 21314619.
- Мидзусима Н., Ёсимори Т., Осуми Ю. (декабрь 2002 г.). «Мышиный Apg10 как Apg12-конъюгирующий фермент: анализ двухгибридным методом, опосредованным конъюгацией дрожжей». Письма FEBS. 532 (3): 450–4. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 03739-0. PMID 12482611. S2CID 37247321.
- Мидзусима Н., Кума А., Кобаяси Ю., Ямамото А., Мацубаэ М., Такао Т., Нацумэ Т., Осуми Ю., Йошимори Т. (май 2003 г.). «Мышиный Apg16L, новый белок WD-повтора, нацелен на аутофагическую изоляционную мембрану с помощью конъюгата Apg12-Apg5». Журнал клеточной науки. 116 (Pt 9): 1679–88. Дои:10.1242 / jcs.00381. PMID 12665549.
- Ли З, Ху Си, Мо БК, Сюй Джи, Чжао Ю (апрель 2003 г.). «[Влияние бета-каротина на экспрессию генов клеток рака груди]». AI Zheng = Aizheng = Китайский журнал рака. 22 (4): 380–4. PMID 12703993.
- Симонсен А., Биркеланд ХК, Гиллули Д.Д., Мидзусима Н., Кума А., Йошимори Т., Слагсволд Т., Бреч А., Стенмарк Х (август 2004 г.) «Alfy, новый белок, содержащий домен FYVE, связанный с белковыми гранулами и аутофагическими мембранами». Журнал клеточной науки. 117 (Pt 18): 4239–51. Дои:10.1242 / jcs.01287. PMID 15292400.
- Судзуки Ю., Ямасита Р., Широта М., Сакакибара Ю., Чиба Дж., Мидзусима-Сугано Дж., Накай К., Сугано С. (сентябрь 2004 г.). «Сравнение последовательностей генов человека и мыши выявляет гомологичную блочную структуру в промоторных областях». Геномные исследования. 14 (9): 1711–8. Дои:10.1101 / гр.2435604. ЧВК 515316. PMID 15342556.