Ацекаинид - Acecainide

Ацекаинид
N-Acetyl procainamide.png
Клинические данные
Маршруты
администрация		Пероральное или внутривенное введение IV
Фармакокинетический данные
БиодоступностьПероральный прием 85% [1]
Связывание с белками10% [2]
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада4,3–15,1 ч [2]
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.151.497 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС23N3О2
Молярная масса277.368 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Плотность1,1 ± 0,1 г / см3 г / см3
Температура плавления138–140 ° C (280–284 ° F)
Точка кипения465–535 ° C (869–995 ° F)

Ацекаинид (N-ацетилпрокаинамид, НАПА) является антиаритмический препарат, средство, медикамент. Химически это N-ацетилированный метаболит из прокаинамид. Это антиаритмическое средство класса III, тогда как прокаинамид - антиаритмическое средство класса Ia. Он лишь частично так же активен, как прокаинамид; при проверке уровней оба должны быть включены в окончательный расчет.

История

В начале 1930-х гг. Клод Бек проводил пионерскую кардиохирургию в больнице Лейксайд в Кливленде, штат Огайо. Во время и после операции у него были проблемы с аритмии. Эти проблемы исследовал Фредерик Р. Маутц. В этих экспериментах он использовал препараты, похожие на кокаин, потому что эти препараты легко всасывались из слизистый мембраны, а также было известно, что они оказывают некоторое влияние на миокард. Маутц пробовал прокаин, но его действие было непродолжительным из-за переваривания эстеразы. Из прокаина Маутц синтезировал прокаинамид, который не является субстратом для эстераз. Дополнительным преимуществом прокаинамида является прием внутрь. Прокаинамид был одобрен FDA США 2 июня 1950 года под торговой маркой Pronestyl. В 1951 году Pronestyl был запущен Бристоль-Майерс Сквибб, фармацевтическая компания в США. Наряду с открытием прокаинамида было обнаружено его метаболит ацекаинид.[3]

Синтез

Прокаинамид метаболизируется в печени до ацекаинида N-ацетилтрансфераза, фермент, который определяется генетически.[4] N-Ацетилтрансфераза - это фермент, который катализирует перенос ацетильных групп с ацетил-КоА на ариламины и ароматические амины, такие как прокаинамид.[5]

Ацетилирование прокаинамида в ацекаинид

Эта реакция известна как ацетилирование реакция, которая относится к процессу введения ацетильная группа (в результате ацетоксигруппа ) в соединение, а именно замена из ацетильная группа для активного атома водорода.

Мероприятия

Ацекаинид является основным метаболитом антиаритмического препарата прокаинамида. Измерения прокаинамида в сыворотка может неточно отражать полную фармакологическую активность препарата в организме. Во время терапии прокаинамидом рекомендуется контролировать уровни ацекаинида вместе с прокаинамидом. Считается, что ацекаинид сравним по активности с его исходным соединением; однако уровни ацекаинида могут сильно различаться. Уровни ацекаинида в сыворотке крови повышаются у пациентов, находящихся на хронической терапии прокаинамидом, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Среднее соотношение концентраций ацекаинида и прокаинамида в сыворотке составляет от 0,8 до 1,2, в зависимости от генетически обусловленной тенденции к быстрому или медленному ацетилированию прокаинамида. Поскольку соотношение варьируется от пациента к пациенту, измерение ацекаинида и прокаинамида в сыворотке вместе помогает достичь оптимального антиаритмического эффекта и снизить риск токсичности.[6]

Механизм

Ацекаинид является блокатором калиевых каналов, как и антиаритмические соединения III класса. Эти соединения могут связываться с калиевыми каналами и задерживать реполяризацию фазы 3. Эти электрофизиологические изменения снижают чувствительность клеток к электрическим раздражителям, что приводит к увеличению продолжительности потенциала действия и увеличению эффективного рефрактерного периода. Увеличивая эффективный рефрактерный период, НАПА очень полезна для подавления тахиаритмий, вызванных: повторная желудочковая аритмия.[7] Таким образом, NAPA может увеличить интервал Q - T сердечного ритма PQRST.[8]

Схематическое изображение нормальной ЭКГ

Медицинское использование

Ацекаинид фармакологически активен как антиаритмический агент. Он обладает электрофизиологическим действием антиаритмического препарата класса III и используется в качестве лекарственного средства для увеличения интервала Q - T сердечного ритма PQRST у пациентов с сердечными аритмиями. Эквивалентный препарат прокаинамид, который является антиаритмическим препаратом класса Ia, также используется у пациентов с сердечной аритмией.[8] Тем не менее, NAPA влияет только на интервал Q - T, в то время как прокаинамид также влияет на интервал QRS.[9] Также электрофизиологические свойства NAPA немного отличаются от свойств прокаинамида, и NAPA не полностью эффективен для подавления желудочковых нарушений ритма, но его антиаритмические механизмы аналогичны механизмам прокаинамида.[10]

Токсикокинетика

Абсорбция и концентрация в плазме

Фармакокинетические свойства ацекаинида, активного метаболита прокаинамида, изучались у здоровых людей и пациентов с кардиомиопатия у пожилых и молодых пациентов. У здоровых людей средние пиковые концентрации в плазме после пероральных доз 900 и 1000 мг NAPA составляли 5,9 и 5,3 мг / л и достигаются через 2,2-2,8 часа после приема. У нескольких пациентов с кардиомиопатией средняя пиковая концентрация в плазме составила 5,6 мг / л через 1,6 часа после приема внутрь. Ацекаинид имеет биодоступность 85%, при этом средний пик в плазме происходит между 45 и 90 минутами.[11]

Распределение

Среднее кажущееся объем распространения диапазон составляет от 2,61 до 2,9 л / кг у здоровых людей и пациентов с кардиомиопатией. В стабильном состоянии объем распределения составляет от 1,3 до 1,7 л / кг у здоровых субъектов, от 1,3 до 1,58 л / кг у пациентов с ишемическая болезнь сердца, и 1,25 л / кг у пациентов с желудочковые аритмии получение терапии ацекаинидом.[11]

Объем распределения ацекаинида составляет 1,5 л / кг, что меньше Vd процинамида (2,0 л / кг). Также он связывается с белками на 10% меньше, чем прокаинамид. Из-за этого низкого объема распределения можно сделать вывод, что лекарство, как полагают, находится в плазме или жидких частях крови.[12][13]

Метаболизм и устранение

В организме ацекаинид метаболизируется в несколько продуктов. Некоторые ацекаиниды могут превращаться в прокаинамид. Деацетилирование оформление ацекаинида составляет 0,39 л / ч по сравнению с общим клиренсом NAPA 1,38 л / ч, что указывает на то, что 2,8% NAPA преобразовалось в прокаинамид, 0,3% было десетилированный и 10,3% превращаются в неидентифицированные метаболиты, а 86,6% выводятся в неизмененном виде. После перорального приема от 59 до 87% дозы ацекаинида выводится в неизмененном виде с мочой.[11]

Реакция ацекаинида

Почечный клиренс Ацекаинида после кратковременного и длительного применения колеблется от 2,08 ± 0,36 мл / мин / кг до 3,28 ± 0,52 мл / мин / кг у здоровых людей. Существует линейная зависимость между клиренсом ацекаинида и клиренсом креатинина.[2]

Однако клиренс ацекаинида был снижен у нескольких пациентов с кардиомиопатией и желудочковые аритмии. Также снижается выведение прокаинамида и NAPA у пациентов с CKD.[14]Основная реакция на прокаинамид и некоторые другие препараты - синдром, который очень похож на волчанка. Считается, что реактивный метаболит, возможно, нитрозопрокаинамид, играет роль в волчанка реакция. Ацекаинид, в отличие от прокаинамида, по-видимому, не образует реактивный метаболит.

Средний период полувыведения из плазмы у здоровых субъектов колеблется от 6,8 до 9,6 часов после однократного или многократного приема при использовании времени отбора проб от 12 до 24 часов. Отмечена тенденция к увеличению периода полувыведения у пациентов с кардиомиопатией и у пациентов с аритмиями.[11]

Влияние на клиренс и скорость концентрации

Стабильные концентрации прокаинамида и ацекаинида использовали для расчета клиренса прокаинамида и соотношения концентраций ацекаинида / прокаинамида (NAPA / PA). Используя пошаговую множественную линейную регрессию, было обнаружено, что клиренс креатинина и застойная сердечная недостаточность значительно влияют на клиренс прокаинамида (p менее 0,05). Возраст и клиренс креатинина влияли на соотношение концентраций NAPA / PA (p менее 0,05). Основываясь на этих данных, возраст, по-видимому, имеет независимое влияние как на клиренс прокаинамида, так и на соотношение NAPA / PA, которое отличается от снижения функции почек, которое наблюдается у пожилых пациентов.[15]

Администрация

Его можно вводить как внутривенно, так и перорально, и выводится в первую очередь через почечную экскрецию. Сравнительные исследования с другими антиаритмическими препаратами не проводились, за исключением небольшого исследования трепетания предсердий, в котором NAPA была лучше, чем хинидин плюс дигоксин. Хотя требуется дальнейший клинический опыт, прежде чем можно будет определить относительное место ацекаинида в терапии, тем не менее, лекарство, по-видимому, имеет преимущества перед прокаинамидом, особенно в отношении сниженного образования антинуклеарных антител.

Дозу ацекаинида следует корректировать для контроля аритмий пациентов и с учетом их клинического состояния, включая возраст, функцию почек и одновременный прием других лекарств. Похоже, что концентрации в плазме, необходимые для терапевтической эффективности, частично совпадают с концентрациями, связанными с побочными эффектами. Быстрая болюсная инфузия ацекаинида была связана с серьезной гипотонией, и была предложена максимальная скорость инфузии 50 мг / мин.[11]

Внутривенное введение

Внутривенная инфузия 0,45 мг / кг / мин в течение 30 минут, затем 0,22 мг / мл / мин в течение 30 минут и поддерживающая инфузия подавили более 90% ЖЭ. Дозы ацекаинида от 15 до 20 мг / кг также были эффективны для предотвращения индуцированного вентрикулярная тахикардия или увеличения продолжительности цикла желудочковой тахикардии и уменьшения частоты ЖЭ. Однако дозировка, необходимая для поддержания антиаритмического эффекта, все еще не ясна.[11]

Пероральное введение

В краткосрочных и более продолжительных исследованиях ацекаинид 1,5–2,0 г в виде разовой дозы или в виде трех или четырех разделенных доз в день, по-видимому, является удовлетворительным для контроля ЖЭ. У пациентов, невосприимчивых к другим антиаритмическим средствам, требуемые дозы кажутся больше. Более того, несколько исследований показали, что толерантность может развиться при длительном применении NAPA, что потребует увеличения доз. Нет никаких конкретных рекомендаций по дозировке для пациентов с дисфункцией левого желудочка, хотя следует соблюдать осторожность, чтобы снизить дозу у пациентов с умеренной и тяжелой формой. нарушение функции почек.[11]

Ударная доза этого лекарства составляет 15–18 мг / кг, вводимая в течение 30–60 минут для людей без недостаточной функции почек или пониженного сердечного выброса, и 12 мг / кг для людей с этим заболеванием. Это также можно описать формулой ударной дозы:

LD = Vss (л / кг) × IBW (кг) × Cp (мг / л) / (S x F)

Суточную эмпирическую пероральную дозу можно рассчитать по следующей формуле:

Суточная доза = (Css) средн. × Cl × 1440 / (S x F)

Эта цифра снижается на 25% у пациентов с сердечной и / или печеночной недостаточностью и на 50% у пациентов с почечной недостаточностью.[11]

Взаимодействие лекарств

Исследования показывают, что накопление ацекаинида во время терапии прокаинамидом может изменить как выведение прокаинамида, так и его электрофизиологическое действие.[9] Несколько здоровых людей продемонстрировали, что одновременно управляемый триметоприм снижает почечный клиренс прокаинамида и формирует NAPA, что приводит к увеличению плазменных концентраций обоих препаратов и увеличению QTc после прокаинамида. Триметоприм, прокаинамид и ацекаинид выводятся активным трубчатая секреция. Также амиодарон, циметидин и триметоприм повысить уровень NAPA в сыворотке. Циметидин и ранитидин возможно увеличение концентрации прокаинамида и NAPA в плазме и последующая токсичность.[11] Кроме того, алкоголь усиливает ацетилирование прокаинамида до NAPA, а потребление алкоголя может сократить период полувыведения.[16] Также было показано, что совместное введение парааминобензойной кислоты снижает биотрансформацию прокаинамида в ацекаинид у пациента с быстрой кинетикой ацетилирования.[4]

Токсичность

Совместное измерение соотношения концентраций ацекаинида и прокаинамида помогает достичь оптимального антиаритмического эффекта и снизить риск токсичности.[6]

Воздействие на человека

ацекаинид может вызвать сердечную токсичность, которая влияет на пуанты. Также ацекаинид может снижать функцию почек, когда он накапливается во время терапии прокаинамидом. Кроме того, ацекаинид может привести к снижению артериального давления и серьезной депрессии левого желудочка, когда он присутствует в токсичных концентрациях.[12] Другими частыми побочными эффектами NAPA являются желудочно-кишечные расстройства, бессонница, головокружение, головокружение, помутнение зрения, онемение и покалывание.[13][17] Сообщалось о большом сходстве между диапазоном концентраций, связанным с подавлением аритмий ацекаинида, и диапазоном концентраций, при котором начинают развиваться непереносимые побочные эффекты. При пероральном приеме не было зарегистрировано серьезной сердечной токсичности, несмотря на высокие концентрации в плазме до 40 мкг / мл. Однако сообщалось о гипотензии, связанной с быстрой инъекцией ацекаинида.[2]

Воздействие на животных

У животных ацекаинид оказывает положительное инотропное действие, но также вызывает отрицательную хронотропную и гипотензивную активность.[12] Сердечно-сосудистая фармакодинамика прокаинамида и NAPA не была хорошо идентифицирована у мелких грызунов без присутствия анестезии или ограничений. Исследователи пытаются создать модели воздействия прокаинамида и ацекаинида на животных.[18]

Детоксикация

1-аминобензотриазол (ABT) является неселективным ингибитором ферментов цитохрома P450, но недавние исследования подтвердили, что этот ингибитор также ингибирует катализируемый RLS9 N-ацетилирование прокаинамида. У крыс пероральный прием АБТ снижает клиренс прокаинамида, вводимого внутривенно, на 45%, за чем следует снижение соотношения ацекаинида и прокаинамида в моче и плазме. Исследования на людях также показывают, что ABT является ингибитором N-ацетилтрансфераза. Эти исследования утверждают, что АБТ является более сильным ингибитором N-ацетилтрансфераза 2 по сравнению с N-ацетилтрансфераза 1.[19]

Рекомендации

  1. ^ Сильный JM. Датчер JS. (1975). «Абсолютная биодоступность N-ацетилпрокаинамида у человека, определенная с помощью нового метода стабильных изотопов». Clin Pharmacol Ther. 18 (5, Пет. 1): 613–22. Дои:10.1053 / j.ajkd.2013.02.358. ЧВК  3851309. PMID  1183141.
  2. ^ а б c d Коннолли, С. Дж .; Кейтс, Р. Э. (1982). «Клиническая фармакокинетика N-ацетилпрокаинамида». Клиническая фармакокинетика. 7 (3): 206–20. Дои:10.2165/00003088-198207030-00002. PMID  6178545.
  3. ^ Холлман А. (февраль 1992 г.). «Прокаин и новокаинамид». Br Heart J. 67 (2): 143. Дои:10.1136 / час.67.2.143. ЧВК  1024743. PMID  18610401.
  4. ^ а б Nylen, E. S .; Cohen, A. I .; Wish, M. H .; Lima, J. J .; Финкельштейн, Дж. Д. (1986). «Пониженное ацетилирование прокаинамида парааминобензойной кислотой». Журнал Американского колледжа кардиологии. 7 (1): 185–7. Дои:10.1016 / s0735-1097 (86) 80280-7. PMID  3484486.
  5. ^ Эванс Д.А. (1989). «N-ацетилтрансфераза». Фармакология и терапия. 42 (2): 157–234. Дои:10.1016/0163-7258(89)90036-3. PMID  2664821.
  6. ^ а б Mulberg E, Dalton P, Hefner A (1992). «Анализ N-ацетилпрокаинамида». Clin Chem. 38 (6): 336.
  7. ^ Концепции сердечно-сосудистой физиологии. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2011. с. 235. ISBN  9781451113846.
  8. ^ а б Шенвальд, Рональд Д., изд. (2002). Фармакокинетика в открытии и разработке лекарств. CRC Press. ISBN  9781566769730.
  9. ^ а б Функ-Брентано С (1989). «Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия N-ацетил прокаинамида и прокаинамида у человека». J Cardiovasc Pharmacol. 14 (3): 364–73. Дои:10.1097/00005344-198909000-00003. PMID  2476614.
  10. ^ Sung, R.J .; Джума, Z; Саксена, S (1983). «Электрофизиологические свойства и антиаритмические механизмы внутривенного введения N-ацетилпрокаинамида у пациентов с желудочковыми аритмиями». Американский журнал сердца. 105 (5): 811–9. Дои:10.1016/0002-8703(83)90245-4. PMID  6189384.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я Харрон Д.В., Брогден Р.Н. (1990). «Ацекаинид (N-ацетилпрокаинамид). Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтического потенциала при сердечных аритмиях». Наркотики. 39 (5): 720–40. Дои:10.2165/00003495-199039050-00007. PMID  1693889.
  12. ^ а б c Descotes, Jacques, ed. (1996). Токсикология человека. Эльзевир. ISBN  978-0-444-81557-6.
  13. ^ а б DESK HCRC Справочник по клинической фармакологии. Эльзевир. 1997 г. ISBN  9780849396830.
  14. ^ Мохамед, Ахмед Н .; и другие. (2013). «Фармакокинетическое моделирование и симуляция прокаинамида и N-ацетилпрокаинамида у пациента, получающего непрерывную заместительную почечную терапию: новый подход к корректировке дозы на почки». Американский журнал болезней почек. 61 (6): 1046–1048. Дои:10.1053 / j.ajkd.2013.02.358. ЧВК  3851309. PMID  23562328.
  15. ^ Бауэр Л.А., Блэк Д., Генслер А. (1989). «Влияние возраста, почечной функции и сердечной недостаточности на клиренс прокаинамида и концентрации n-ацетилпрокаинамида в сыворотке». Int J Clin Pharmacol Там Токс. 27 (5): 213–216.
  16. ^ Olsen, H; Морланд Дж. (1982). «Индуцированное этанолом усиление ацетилирования прокаинамида у человека». Британский журнал клинической фармакологии. 13 (2): 203–8. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1982.tb01357.x. ЧВК  1402013. PMID  7059417.
  17. ^ Аткинсон-младший, А. Дж .; Lee, W. K .; Quinn, M. L .; Кушнер, В; Невин, М. Дж .; Стронг, Дж. М. (1977). «Исследование диапазона доз N-ацетилпрокаинамида у пациентов с преждевременными сокращениями желудочков». Клиническая фармакология и терапия. 21 (5): 575–87. Дои:10.1002 / cpt1977215575. PMID  322922.
  18. ^ Харидиа, Дж; Эддингтон, Н. Д. (1996). «Применение компьютерной радиотелеметрии в фармакокинетическом и фармакодинамическом моделировании прокаинамида и N-ацетилпрокаинамида». Журнал фармацевтических наук. 85 (6): 595–9. Дои:10.1021 / js950473h. PMID  8773955.
  19. ^ Солнце, Q; Харпер, Т. У .; Диркс, Э. А .; Чжан, Л; Чанг, S; Rodrigues, A.D .; Марат, П. (2011). «1-Аминобензотриазол, известный ингибитор цитохрома P450, является субстратом и ингибитором N-ацетилтрансферазы». Метаболизм и утилизация лекарств. 39 (9): 1674–9. Дои:10.1124 / dmd.111.039834. PMID  21677062.

внешняя ссылка