Биосинтез кокаина - Википедия - Biosynthesis of cocaine

Химическая структура кокаина

В биосинтез кокаина давно привлекает внимание биохимиков и химиков-органиков. Этот интерес частично мотивирован сильными физиологическими эффектами кокаина, но еще одним стимулом была необычная бициклическая структура молекулы. Биосинтез можно рассматривать как протекающий в две фазы, одна из которых ведет к N-метилпирролиниевому кольцу, которое сохраняется в конечном продукте. Вторая фаза включает блок С4 с образованием бициклического тропан основной.[1]

Биосинтез N-метилпирролиниевый катион

В биосинтез начинается с L-глутамин, который получен из L-орнитин в растениях. Роли L-орнитина и L-аргинин был подтвержден Эдвардом Лите.[2] Орнитин затем подвергается PLP -зависимый декарбоксилирование формировать путресцин. Однако у животных цикл мочевины является производным путресцина из орнитина. L-орнитин превращается в L-аргинин,[3] который затем декарбоксилируется через PLP с образованием агматин. Гидролиз из я добываю происходит N-карбамоилпутресцин с последующим гидролизом мочевины с образованием путресцина. Раздельные пути превращения орнитина в путресцин у растений и животных сошлись. А СЭМ -зависимый N-метилирование путресцина дает N-метилпутресцин, который затем подвергается окислительное дезаминирование действием диаминоксидаза с образованием аминоальдегида, который самопроизвольно циклически превращается в N-метил-Δ1-пирролиниевый катион.

Биосинтез N-метилпирролиниевый катион. MeSR2+ относится к метилирующему агенту S-аденозил метионин.

Помимо роли в кокаине, N-метил-пирролиниевый катион является предшественником никотин, гигрин, кускогигрин, и другие натуральные продукты.[1]

Преобразование N-метилпирролиниевый катион к тропану

Дополнительные атомы углерода, необходимые для синтеза кокаина, получают из ацетил-КоА путем добавления двух звеньев ацетил-КоА к N-метил-Δ1-пирролиниевый катион.[4] Первое дополнение - это Манних -подобная реакция с енолят-анионом ацетил-КоА, действующим как нуклеофил по направлению к катиону пирролиния. Второе добавление происходит за счет конденсации Клайзена. Это дает рацемическую смесь 2-замещенного пирролидина с сохранением тиоэфира от конденсации Клайзена. В формировании тропинон из рацемический этил [2,3-13C2] 4 (N-метил-2-пирролидинил) -3-оксобутаноат, ни один из стереоизомеров не является предпочтительным.[5] Однако при биосинтезе кокаина только (S) -энантиомер может циклизоваться с образованием тропановой кольцевой системы кокаина. Стереоселективность этой реакции дополнительно исследовали путем изучения прохиральной дискриминации метиленового водорода.[6] Это связано с дополнительным хиральным центром в C-2.[7] Этот процесс происходит в результате окисления, которое регенерирует катион пирролиния и образования енолят-аниона, а также внутримолекулярной реакции Манниха. Система тропановых колец подвергается гидролиз, SAM-зависимое метилирование и восстановление с помощью НАДФН для образования метилэкгонина. В бензоил фрагмент, необходимый для образования сложного диэфира кокаина, синтезируется из фенилаланин через коричная кислота.[8] Затем бензоил-КоА объединяет эти две единицы с образованием кокаина.

Биосинтез кокаина из промежуточного катиона пирроля. MeSR2+ относится к метилирующему агенту S-аденозил метионин.

Химический синтез

О синтезе и выяснении структуры кокаина сообщил Ричард Вильштеттер в 1898 г.[9] Синтез Вильштеттера получил кокаин из тропинон. Роберт Робинсон и Эдвард Лите также внесли значительный вклад.[10]

Рекомендации

  1. ^ а б Лите, Эдвард (1990). «Последние разработки в области биосинтеза тропановых алкалоидов1». Planta Medica. 56 (4): 339–352. Дои:10.1055 / с-2006-960979. PMID  2236285.
  2. ^ Иите Э., Марион Л., Спенсер И.Д. (октябрь 1954 г.). «Биогенез гиосциамина». Природа. 174 (4431): 650–1. Bibcode:1954 год. 174..650л.. Дои:10.1038 / 174650a0. PMID  13203600.
  3. ^ Робинс, Ричард; Уолтонс, Николас; Хэмилл, Джон; Парр, Адриан; Родс, Майкл (1991). «Стратегии генетического манипулирования алкалоидными путями у растений». Planta Medica. 57 (7 Прил.): S27 – S35. Дои:10.1055 / с-2006-960226. PMID  17226220.
  4. ^ Дьюик, П. М. (2009). Лекарственные натуральные продукты. Честер: Вили-Блэквелл. ISBN  978-0-470-74276-1.
  5. ^ Р. Дж. Робинс; Т. В. Абрахам; А. Дж. Парр; Дж. Иглз; Н. Дж. Уолтон (1997). "Биосинтез тропановых алкалоидов в Datura stramonium: Идентификация промежуточных звеньев между N-Метилпирролиниевая соль и тропинон ». Варенье. Chem. Soc. 119 (45): 10929. Дои:10.1021 / ja964461p.
  6. ^ Hoye TR, Bjorklund JA, Koltun DO, Renner MK (январь 2000 г.). "N-метилпутресцина при биосинтезе кокаина: исследование прохиральной дискриминации метиленового водорода с использованием метода удаленных изотопов ». Орг. Латыш. 2 (1): 3–5. Дои:10.1021 / ol990940s. PMID  10814231.
  7. ^ Э. Лите; Дж. А. Бьорклунд; М. М. Куладис и С. Х. Ким (1991). «Поздние промежуточные продукты в биосинтезе кокаина: 4- (1-метил-2-пирролидинил) -3-оксобутаноат и метилэкгонин». Варенье. Chem. Soc. 113 (24): 9286. Дои:10.1021 / ja00024a039.
  8. ^ Э. Лите; Дж. А. Бьорклунд и С. Х. Ким (1988). «Биосинтез бензоильной части кокаина». Фитохимия. 27 (8): 2553. Дои:10.1016/0031-9422(88)87026-2.
  9. ^ Хамфри А.Дж., О'Хаган Д. (октябрь 2001 г.). «Биосинтез тропановых алкалоидов. Нерешенная вековая проблема». Nat Prod Rep. 18 (5): 494–502. Дои:10.1039 / b001713м. PMID  11699882.
  10. ^ Т. Хемшайдт; Ведерас, Джон К. (2000). Липер, Финиан Дж .; Ведерас, Джон К. (ред.). «Тропан и родственные алкалоиды». Вершина. Curr. Chem. Темы современной химии. 209: 175. Дои:10.1007 / 3-540-48146-X. ISBN  978-3-540-66573-1.