Цикл (ген) - Cycle (gene)

Для использования в других целях см. Цикл (значения).
Цикл
3D-структура Cycle Gene Phyre2.jpg
Примерная трехмерная структура белка CYC, созданного с помощью Phyre2. Информация о последовательности белков была получена из базы данных UniProt.
Идентификаторы
ОрганизмDrosophila melanogaster
Символцикл
Entrez40162
RefSeq (мРНК)NM_079444.3
RefSeq (Prot)NP_524168.2
UniProtO61734
Прочие данные
Хромосома3L: 19.81 - 19.81 Мб
арилуглеводородный рецептор, подобный ядерному транслокатору
Идентификаторы
СимволARNTL
Альт. символыbmal1
Ген NCBI406
HGNC701
OMIM602550
RefSeqNP_001025443
UniProtO00327
Прочие данные
LocusChr. 11 стр. 15
Визуальное представление взаимодействия комплекса CYC-CLK с PER и TIM.

Цикл (цикл) это ген в Drosophila melanogaster который кодирует ЦИКЛ белок (CYC). В Цикл ген (cyc) экспрессируется в различных типах клеток циркадным образом. Он участвует в управлении как цикл сна-бодрствования и циркадный регулирование экспрессия гена продвигая транскрипцию в негативный отзыв механизм. Cyc ген расположен на левом плече хромосомы 3 и кодирует фактор транскрипции содержащий основная спираль-петля-спираль (bHLH) домен и PAS домен.[1] 2.17 kb cyc ген делится на 5 кодировок экзоны всего 1625 пар оснований, которые кодируют 413 аминокислотных остатков. Сейчас 19 аллели известны cyc .[2][3] Ортологи выполнение той же функции у других видов включает ARNTL и ARNTL2.

Функция

Цикл в первую очередь известен своей ролью в генетической петле обратной связи транскрипции-трансляции, которая генерирует циркадные ритмы в Дрозофила. В ядре клетки белок CYCLE (CYC) образует гетеродимер со вторым белок bHLH-PAS, ЧАСЫ (CLK). Этот белковый комплекс CYC-CLK связывается с Электронная коробка элементы в промоторных областях генов период и вневременной, функционирующая как фактор транскрипции в переводе белков PER и ТИМ.[4] После того, как белки PER и TIM накапливаются в цитоплазме и связываются вместе, комплекс PER-TIM перемещается в ядро. Белок TIM в этих комплексах опосредует накопление димерного белкового комплекса PER-TIM и их последующий импорт в ядро, где белок PER в этих комплексах затем опосредует высвобождение CYC-CLK из хроматина, подавляя зависимую от CYC-CLK транскрипцию. . Таким образом, CLK и CYC действуют как положительные факторы, а PER и TIM - как отрицательные. CYC также играет роль в посттрансляционное регулирование CLK в цитоплазме.[5] Эти четыре белка петли обратной связи позже разрушаются казеиновая киназа -опосредованный фосфорилирование цикл, допускающий колебания экспрессии генов в соответствии с сигналами окружающей среды. Этот цикл называется петлей обратной связи транскрипции-трансляции, как показано в этом видео Медицинским учреждением Говарда Хьюза. Хотя цикл является геном часов и играет роль в установке и поддержании ритмов, cyc экспрессируется конститутивно (непрерывно) в клетках дрозофилы[4] и присутствует в нативных клетках культуры ткани дрозофилы, в отличие от clk, на, или Тим.[6] Таким образом, регуляция происходит главным образом за счет отрицательной обратной связи со стороны белкового комплекса PER-TIM в петле обратной связи транскрипции-трансляции, описанной выше.

CYC-CLK также взаимодействует с Заводной апельсин (CWO) протеина таким образом, чтобы повысить устойчивость к генерации колебаний большой амплитуды. CWO является репрессором транскрипции и антагонистическая конкуренция между CYC-CLK и CWO приводят к контролю транскрипции, опосредованной E-box.[7] Некоторые данные свидетельствуют о том, что CWO предпочтительно способствует прекращению CYC-CLK-опосредованной транскрипции в течение поздней ночи.[8]

Цикл участвует в генетической основе других форм поведения, связанных с циркадными процессами, таких как сон, который важен для выживания, поскольку недосыпание может вызвать смерть у дрозофилы. Существует значительная корреляция между функционированием цикл и долголетие.[9] Хотя точный механизм этой корреляции неизвестен, есть подозрения, что это связано в первую очередь с цикл играет роль в регулировании выражения гены теплового шока, которые, в свою очередь, влияют на продолжительность и качество сна.[10] Без надлежащего регулирования сна дрозофила может лишиться сна и умереть. У самцов дрозофилы были выведены три штамма, одна из которых не содержала копий функционирующих цикл один, содержащий одну копию функционирования цикл и один, содержащий две копии функционирующего цикл (дикого типа). В среднем дрозофила без копий погибала через 48 дней, дрозофила с одной копией погибала через 52 дня, а дрозофила с двумя копиями погибала через 60 дней. Причиной преждевременной смерти является плохой сон из-за отсутствия двух функциональных цикл.[9] Однако этот эффект проявился гендерный диморфизм, поскольку самки дрозофилы не показали значительного сокращения продолжительности жизни, даже когда их цикл был выбили. Это говорит о том, что самки дрозофилы могут иметь другие механизмы, чтобы компенсировать недостаток цикл что самцы дрозофилы не обладают.[9] Однако, чтобы полностью понять эти процессы, необходимо провести работу по выявлению последующих взаимодействий белков CYCLE. Кроме того, подобные находки были обнаружены у мышей с дефицитом BMAL1, ортолога CYC у млекопитающих, но без полового диморфизма, демонстрируемого дрозофилами.[11]

Cyc также участвует в реакции дрозофилы на голод, что также напрямую влияет на продолжительность жизни. Голодание у Drosophila сильно подавляет сон, предполагая, что гомеостатически регулируемые режимы кормления и сна интегрированы у мух. Clk и цикл действуют во время голодания, чтобы модулировать конфликт между тем, спят ли мухи или ищут пищу, тем самым играя решающую роль в правильном подавлении сна во время голодания.[12]

Открытие

Идентификация, характеристика и клонирование цикл сообщалось в мае 1998 г. в Ячейка от Джеффри Холл и Михаил Росбаш Лаборатории в Университет Брандейса вместе с первым автором Джоан Э. Рутила в Медицинский институт Говарда Хьюза.[4] До его открытия механизм, с помощью которого PER и ТИМ транскрипция регулировалась ритмически, до конца не изучено. Они опубликовали статьи об открытии CYCLE и ЧАСЫ в том же выпуске Ячейка. Они обнаружили оба гена в результате техники передовая генетика, химически мутагенез мухи и скрининг измененных ритмов двигательной активности.[13] С экрана цикл был идентифицирован как рецессивный аритмичный мутант в одной линии мух, потому что он демонстрирует паттерны аритмической локомоторной активности, когда у мухи 2 мутантные хромосомы номер 3.[4] Было также обнаружено, что эти мухи-мутанты демонстрируют аритмичный восторг.[4] Поскольку у мутантов не было циркадных ритмов и гетерозигота мухи отображаются долго циркадные периоды, они определили, что цикл имеет доминирующий фенотип. Эти данные также предполагают, что Цикл ген является частью биологические часы из-за сходства между цикл мутантный фенотип и фенотип Часы мутант.[4] Это говорит о том, что Цикл является частью биологических часов с фенотипом, аналогичным фенотипу Часы мутант. Определение уровней транскрипции PER и TIM в цикл мутант показал пониженные уровни мРНК обоих белков. Клонирование цикл ген показал, что он кодирует роман bHLH -PAS белок, относящийся к млекопитающим bmal1, и что он, вероятно, связывается с Clock, чтобы активировать транскрипцию генов циркадного ритма.[4]

Цикл Экспрессия генов была обнаружена в различных типах клеток и тканях, включая голову взрослого человека, глаз взрослого человека, центральную нервную систему личинки / взрослого, взрослую культуру, среднюю кишку взрослых особей, заднюю кишку взрослых особей, мальпигиевы канальцы личинок / взрослых, жировое тело личинок / взрослых особей, взрослые слюнная железа, репродуктивная система взрослой самки, добавочная железа взрослого мужчины и тушка взрослого человека.[3]

Недавнее исследование цикл в основном сосредоточился на роли циркадной ритмики в других процессах. В 2012 году сообщалось, что старение снижает транскрипционные колебания основных тактовых генов в голове мухи, включая цикл.[14] Дикого типа Дрозофила показать низкую активность ЧАСОВ / ЦИКЛА димер белка утром, и недавно было обнаружено, что снижение уровня этих белков может влиять на передачу сигналов нейронов.[15] Исследования с 2012 г. архитектура сна и питание обнаружили, что мутанты циркадных часов, в том числе цикл01 по-прежнему сохранял нормальную диету без циркадной ритмичности.[16] Будущая работа, направленная на понимание роли циркадных ритмов в Дрозофила продолжу расследование цикл роль в поддержании ритмичности.

Распространение видов

D. melanogaster дикого типа.
Дикий тип Drosophila melanogaster.

В цикл ген найден в Drosophila melanogaster имеет много ортологи среди эукариоты включая других представителей рода Дрозофила, комары, различные не-двукрылое животное насекомые, не насекомое членистоногие, люди, и другие млекопитающие. В других членах Дрозофилафункциональные ортологи Д. меланогастер цикл ген может быть найден либо в хромосоме 3, либо в области прикрепления каркаса / матрицы. В каждом случае ортологи сохраняют функциональность. PAS домены, преобразование сигнала функция и активность фактора транскрипции. Другие не-членистоногие, содержащие функциональный ортолог Дрозофила цикл ARNTL и ARNTL2 включая людей, домашние мыши, домашняя курица и данио. Наиболее позвоночное животное существа сохраняют функционально и структурно подобный белок. Однако, в отличие от двукрылых, эти животные имеют два разных ортолога гена цикла, скорее всего, вызванных дупликация гена мероприятие.[17] Как и CYCLE, белки ARNTL имеют основная спираль-петля-спираль и домен PAS, содержащий факторы транскрипции отвечает за ауторегуляторные петли отрицательной обратной связи трансляции транскрипции (см. выше), которые отвечают за генерацию молекулярных циркадные ритмы.[18] Для более полного списка гомологов ARNTL посетите Статья о распределении видов ARNTL.

В цикл ген найден в моли Sesamia nonagrioides, или широко известный как средиземноморский кукурузный мотылек, был клонирован в недавнем исследовании; было обнаружено, что этот SnCYC содержит 667 аминокислот. Дальнейший структурный анализ показал, что он также содержит домен BCTR на своем С-конце в дополнение к обычным доменам, обнаруженным в Дрозофила CYC. Исследователи обнаружили, что мРНК Sncyc экспрессия была ритмичной в циклах длинного дня (16L: 8D), постоянной темноты и короткого дня (10L: 14D) после исследования паттернов ее экспрессии в головном мозге личинок. Кроме того, было обнаружено, что фотопериодические условия влияют на паттерны экспрессии и / или амплитуды этого гена. В Sesamia nonagrioides, этот Sncyc ген связан с диапаузой. Это связано с тем, что в условиях короткого дня (в условиях диапаузы) фотопериодический сигнал изменяет накопление мРНК. Однако в Дрозофила, этот ген не осциллирует или не изменяет паттерны экспрессии в ответ на фотопериод, что позволяет предположить, что этот вид может быть полезен в дальнейшем изучении молекулярного контроля циркадных и фотопериодических часов у насекомых.[19]

Мутации

В настоящее время известно 19 аллели из цикл нашел в Drosophila melanogaster, и большинство из них были мутагенизированный и разработан исследователями в лаборатории.

Цикл01

Цикл01 также известен как цикл0 рецессивный нулевой мутант аллель. Это означает, что Дрозофила с двумя экземплярами цикл01 мутант не продуцирует функциональный белок CYCLE. Результирующий Дрозофила проявляет аритмическую активность и не может увлекать к любому свето-темному циклу. Цикл01 мутанты показали непропорционально большое восстановление сна и умерли через 10 часов недосыпание, хотя они были более устойчивы, чем другие часовые мутанты, к различным стрессорам. В отличие от других часовых мутантов, цикл01 у мух после недосыпания наблюдалась пониженная экспрессия генов теплового шока. Однако активация гены теплового шока перед лишением сна спасен цикл01 летит от его смертельного воздействия.[20]

Цикл02

Цикл02 - рецессивный мутант, характеризующийся серьезным снижением уровня PER белок. В каждом случае мутация была результатом бессмысленной мутации в PAS-кодирующая область найден в 1999 году после предварительного просмотра этилметансульфонат мутанты. Как в условиях светло-темноты, так и в условиях непрерывной темноты цикл02 мутант был аритмичным и почти постоянно активным.[21] Оба цикл01 и цикл02 мутанты были идентифицированы той же командой.[22]

ЦиклΔ

ЦиклΔ мутация - это доминантно-отрицательная мутация, которая блокирует способность ЦИКЛ-ЧАСЫ комплексы от активации Электронная коробка зависимый транскрипция из вневременной. Мутация является результатом пары оснований от 15 до 17. удаление от цикл ген.[23]

ЦиклG4677

А циклG4677 мутантный штамм доступен от Фондовый центр Bloomington Drosophila в Университете Индианы. В циклG4677 мутантный штамм является результатом p-сменный элемент вставка. Информация о фенотипе в открытом доступе отсутствует.

Известно еще пятнадцать мутантных аллелей, но они реже исследуются.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ «цикл цикла [Drosophila melanogaster (плодовая муха)]». ген cyc cyle. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США. Получено 10 апреля 2013.
  2. ^ "Расшифровка: cyc-RA FBtr0074924". cyc-RA FBtr0074924. Ансамбль. Получено 10 апреля 2013.
  3. ^ а б "Дмель / цикл". Отчет о генах FlyBase: Dmel / cyc. Американское общество генетиков.| accessdate = 10 апреля 2013 г.
  4. ^ а б c d е ж г Рутила Дж. Э., Сури В., Ле М, Со В. В., Росбаш М., Холл Дж. К. (май 1998 г.). «CYCLE - это второй часовой белок bHLH-PAS, необходимый для циркадной ритмичности и транскрипции периода дрозофилы и вне времени». Ячейка. 93 (5): 805–14. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81441-5. PMID  9630224. S2CID  18175560.
  5. ^ Маурер К., Хунг Х.С., Вебер Ф. (май 2009 г.). «Цитоплазматическое взаимодействие с CYCLE способствует посттрансляционному процессингу циркадного белка CLOCK». Письма FEBS. 583 (10): 1561–6. Дои:10.1016 / j.febslet.2009.04.013. PMID  19376119. S2CID  22109253.
  6. ^ Дарлингтон Т.К., Вейджер-Смит К., Цериани М.Ф., Стакнис Д., Гекакис Н., Стивс Т.Д., Вайц С.Дж., Такахаши Дж.С., Кей С.А. (июнь 1998 г.). «Замыкание циркадной петли: CLOCK-индуцированная транскрипция собственных ингибиторов per and tim». Наука. 280 (5369): 1599–603. Дои:10.1126 / science.280.5369.1599. PMID  9616122.
  7. ^ Мацумото А., Укай-Таденума М., Ямада Р.Г., Хоул Дж., Уно К.Д., Касукава Т., Даувальдер Б., Ито Т.К., Такахаши К., Уэда Р., Хардин П.Е., Танимура Т., Уэда HR (июль 2007 г.). «Стратегия функциональной геномики показывает, что заводной апельсин является регулятором транскрипции в циркадных часах дрозофилы». Гены и развитие. 21 (13): 1687–700. Дои:10.1101 / gad.1552207. ЧВК  1899476. PMID  17578908.
  8. ^ Каденер С., Столеру Д., Макдональд М., Наватиан П., Росбаш М. (июль 2007 г.). «Заводной апельсин - репрессор транскрипции и новый компонент циркадного водителя ритма дрозофилы». Гены и развитие. 21 (13): 1675–86. Дои:10.1101 / gad.1552607. ЧВК  1899475. PMID  17578907.
  9. ^ а б c Хендрикс Дж. К., Лу С., Куме К., Инь Дж. К., Ян З., Сегал А. (февраль 2003 г.). «Гендерный диморфизм в роли цикла (BMAL1) в покое, регуляции покоя и долголетии у Drosophila melanogaster». Журнал биологических ритмов. 18 (1): 12–25. Дои:10.1177/0748730402239673. PMID  12568241. S2CID  28623928.
  10. ^ Шоу П.Дж., Тонони Дж., Гринспен Р.Дж., Робинсон Д.Ф. (май 2002 г.). «Гены реакции на стресс защищают дрозофилы от летальных последствий недосыпания». Природа. 417 (6886): 287–91. Дои:10.1038 / 417287a. PMID  12015603. S2CID  4401472.
  11. ^ Кондратова А.А., Кондратов Р.В. (март 2012). «Циркадные часы и патология стареющего мозга». Обзоры природы. Неврология. 13 (5): 325–35. Дои:10.1038 / nrn3208. ЧВК  3718301. PMID  22395806.
  12. ^ Keene AC, Duboué ER, McDonald DM, Dus M, Suh GS, Waddell S, Blau J (июль 2010 г.). «Часы и цикл ограничивают потерю сна у дрозофилы, вызванную голоданием». Текущая биология. 20 (13): 1209–15. Дои:10.1016 / j.cub.2010.05.029. ЧВК  2929698. PMID  20541409.
  13. ^ Аллада Р., Белый NE, So WV, Холл JC, Росбаш М. (май 1998 г.). «Мутантный гомолог часов млекопитающих дрозофилы нарушает циркадные ритмы и транскрипцию периода и времени». Ячейка. 93 (5): 791–804. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81440-3. PMID  9630223. S2CID  1779880.
  14. ^ Ракшит К., Кришнан Н., Гузик Э.М., Пиза Э, Гибултович Дж. М. (февраль 2012 г.). «Влияние старения на молекулярные циркадные колебания у дрозофилы». Международная хронобиология. 29 (1): 5–14. Дои:10.3109/07420528.2011.635237. ЧВК  3265550. PMID  22217096.
  15. ^ Коллинз Б., Кейн Е.А., Ривз, округ Колумбия, Акабас М.Х., Блау Дж. (Май 2012 г.). «Баланс активности между LN (v) s и глутаматергическими нейронами спинных часов способствует устойчивым циркадным ритмам у дрозофилы». Нейрон. 74 (4): 706–18. Дои:10.1016 / j.neuron.2012.02.034. ЧВК  3361687. PMID  22632728.
  16. ^ Линфорд, штат Нью-Джерси, Чан Т.П., Плетчер С.Д. (2012). «Изменение структуры сна у Drosophila через вкусовые ощущения и качество питания». PLOS Genetics. 8 (5): e1002668. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002668. ЧВК  3342939. PMID  22570630.
  17. ^ Ван Х (май 2009 г.). «Сравнительный геномный анализ генов костистых рыб bmal». Genetica. 136 (1): 149–61. Дои:10.1007 / s10709-008-9328-9. PMID  18850331. S2CID  9272820.
  18. ^ «Ген ARNTL». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США. Получено 9 апреля 2013.
  19. ^ Контогианнатос Д., Гкоувицас Т., Курти А. (март 2017 г.). «Экспрессия цикла часового гена имеет ритмичный паттерн и зависит от фотопериода у моли Sesamia nonagrioides». Сравнительная биохимия и физиология. Часть B, Биохимия и молекулярная биология. 208-209: 1–6. Дои:10.1016 / j.cbpb.2017.03.003. PMID  28363845.
  20. ^ Шоу П.Дж., Тонони Дж., Гринспен Р.Дж., Робинсон Д.Ф. (май 2002 г.). «Гены реакции на стресс защищают дрозофилы от летальных последствий недосыпания». Природа. 417 (6886): 287–91. Дои:10.1038 / 417287a. PMID  12015603. S2CID  4401472.
  21. ^ Helfrich-Förster C (март 2005 г.). «Нейробиология циркадных часов плодовой мухи». Гены, мозг и поведение. 4 (2): 65–76. Дои:10.1111 / j.1601-183X.2004.00092.x. PMID  15720403. S2CID  26099539.
  22. ^ Park JH, Helfrich-Förster C, Lee G, Liu L, Rosbash M, Hall JC (март 2000 г.). «Дифференциальная регуляция выработки циркадного водителя ритма отдельными генами часов у дрозофилы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (7): 3608–13. Дои:10.1073 / pnas.070036197. ЧВК  16287. PMID  10725392.
  23. ^ Тануэ С., Кришнан П., Кришнан Б., Драйер С.Е., Хардин П.Е. (апрель 2004 г.). «Циркадные часы в нейронах антенн необходимы и достаточны для ритмов обоняния у дрозофилы». Текущая биология. 14 (8): 638–49. Дои:10.1016 / j.cub.2004.04.009. PMID  15084278. S2CID  12041977.