Синдром дефицита переносчика дофамина - Dopamine transporter deficiency syndrome

Синдром дефицита переносчика дофамина (DTDS), также известный как детский паркинсонизм-дистония, является редким расстройство движения что вызывает прогрессивное ухудшение дистония и паркинсонизм. Это первый известный унаследованный дофамин «транспортофатия».[1]

Синдром дефицита переносчика дофамина
Другие именаДетский паркинсонизм-дистония
СимптомыРигидность, тремор, замедленность движений, паркинсонизм-дистония.
Обычное начало<6 месяцев
ПричиныАутосомно-рецессивная мутация SLC6A3
Диагностический методМолекулярно-генетический скрининг

ДТДС - чрезвычайно редкое заболевание; в медицинской литературе описано только около 20 больных. Исследователи полагают, что это состояние, вероятно, недооценивается, потому что его признаки и симптомы совпадают с другими. двигательные расстройства, включая церебральный паралич.[2]

Начало DTDS - это континуум, который варьируется от раннего DTDS (в первые 6 месяцев) до атипичного более позднего DTDS (в детстве, подростковом или взрослом возрасте).

Признаки и симптомы

Основным симптомом DTDS, который присутствует у 80-99% пациентов DTDS, является: Паркинсонизм.[3] Это неврологическая аномалия, возникающая в результате дегенерации дофамин-продуцирующих клеток в черная субстанция, и характеризуется тряска и тремор, жесткость, медлительность движений и трудности с ходьбой и походка.[4]

Различные другие симптомы проявляются реже (30-79%), в том числе: брадикинезия (замедленность движения), кислотный рефлюкс, мускулистый гипертония, и хорея.[3]

Причины

Белок-переносчик дофамина, изображенный здесь, мутирован у пациентов с DTDS.

DTDS вызывается мутациями в SLC6A3 ген, который кодирует белок-переносчик дофамина DAT. В отличие от различных мутаций, которые активируют активность DAT, которая участвует в клиническая депрессия эта мутация приводит к подавлению DAT и, следовательно, к DTDS.[5] Известные мутации SLC6A3, связанные с DTDS, включают:

  • R85L
  • A314V
  • G386R
  • R445C
  • Y470S[1]

В пробирке Репликация мутаций SLC6A3, подобных присутствующим в DTDS, демонстрирует многогранную потерю функций переносчика дофамина. Потребление дофамина нарушено повсеместно. Эти мутанты также продемонстрировали пониженный уровень дофамина. связывающая аффинность, снижение переносчика клеточной поверхности, потеря посттрансляционного переносчика дофамина гликозилирование, и отказ амфетамин -опосредованный дофамин отток.[1]

Возраст, в котором приметы и симптомы похоже, связано с серьезностью дисфункции DAT. Проблемы с движением DTDS с ранним началом в младенчестве чаще всего связаны с транспортной активностью менее 5 процентов от нормы. Те, у кого проблемы с движением появляются в детстве или позже, как правило, имеют несколько более высокий уровень транспортной активности, хотя они все еще ниже, чем обычно. Исследователи предполагают, что более высокий уровень активности переносчиков может отсрочить начало болезни у этих людей.

DTDS наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что для пораженных людей обе копии гена в каждой клетке имеют мутации SLC6A3. Таким образом, у каждого брата или сестры пострадавшего человека есть 25% шанс быть затронутым, а 50% шанс быть затронутым. бессимптомное носительство, и 25% шанс остаться незатронутым и не перевозчиком. Как только патогенный вариант SLC6A3 идентифицирован у пораженного члена семьи, несущая проверка для родственников из группы риска и пренатальное тестирование или же предимплантационная генетическая диагностика для беременных можно рассмотреть варианты генетическое консультирование.

Диагностика

Диагноз SLC6A3-отрицательного DTDS установлен в пробанд через молекулярно-генетическое тестирование, ища двуаллельный (т.е. гомозиготный или же составной гетерозиготный ) патогенный SLC6A3 варианты. DTDS-положительные пациенты дополнительно идентифицируются путем сопоставления результатов их генетического тестирования с известными характерными клиническими, лабораторными и визуальными данными.[5]

На сегодняшний день еще одним потенциальным диагностическим инструментом является нейротрансмиттер анализ пациента спинномозговая жидкость. У всех пациентов, у которых было выявлено классическое раннее начало, связанный с SLC6A3 DTDS, повышенный гомованиловая кислота (HVA) с нормальным 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA, а серотонин метаболит ) уровней. У пациентов с DTDS соотношение HVA: 5-HIAA составляет 5,0-13,0, что выше нормального диапазона 1,0-4,0. Кроме того, у пациентов нормальный птерин профили.[5]

Мутантные конструкции переносчика дофамина человека могут быть использованы для in vitro функциональный анализ поглощения дофамина конкретным мутантом и кокаин-аналог привязка.[6]

Уход

Междисциплинарный подход к долгосрочному лечению этого прогрессивный беспорядок оптимален.[1] Лечение можно разделить на три категории: лечение проявлений DTDS, профилактика вторичных осложнения, и мониторинг общего прогрессирования заболевания.[5]

Проявления

Лечение хореи и дискинезии на ранних стадиях DTDS проводится с тетрабеназин и бензодиазепины. Дистонию труднее контролировать, и к возбудителям первой линии относятся: прамипексол и ропинироль; дополнения включают тригексифенидил, баклофен, габапентин, и клонидин при тяжелой дистонии и хлоралгидрат и бензодиазепины при обострениях дистонии или статус дистонический.[5]

Профилактика вторичных осложнений

Обычный физиотерапия рекомендуется для снижения риска контрактуры, укорочение и укрепление мышц. Кормление может стать трудным, и альтернативные стратегии кормления, включая назогастральный зонд или же чрескожная эндоскопическая гастростомия может стать необходимым из-за прогрессивного бульбарный дисфункция. В вакцина против гриппа используется в сочетании с профилактический антибиотики предотвращать грудные инфекции.[5]

Мониторинг

Пациенты проходят обследование каждые 6-12 месяцев для выявления ранних признаков вывих бедра и деформации позвоночника. Риск легочная аспирация оценивается с помощью регулярных глотание оценки. Оценка питания проводится регулярно, чтобы гарантировать адекватное калорийность.

Уход

Предварительные эксперименты изучили потенциал наркотики действовать как фармакологические шапероны DAT в спасать Мутации DTDS. Бупропион и ибогаин по-видимому, способствуют созреванию и функциональной активности DAT, действуя как фармакологические шапероны в эндоплазматический ретикулум. Эти два препарата восстанавливают созревание DAT и функциональную активность двух мутаций, связанных с DTDS (A314V и R445C).[7]

Поддерживающие организации

Для связи с другими пациентами и их семьями или предоставления ценных услуг существуют различные группы поддержки и защиты.

Рекомендации

  1. ^ а б c d Ng J, Zhen J, Meyer E, Erreger K, Li Y, Kakar N и др. (Апрель 2014 г.). «Синдром дефицита переносчика дофамина: фенотипический спектр от младенчества до взрослого возраста». Мозг. 137 (Pt 4): 1107–19. Дои:10.1093 / мозг / awu022. ЧВК  3959557. PMID  24613933.
  2. ^ «Синдром дефицита переносчика дофамина - Статистика». Национальная медицинская библиотека США. 30 апреля 2019 г.
  3. ^ а б «Синдром дефицита переносчика дофамина | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS». rarediseases.info.nih.gov. Получено 2019-05-05.
  4. ^ «Паркинсонизм». Онтология фенотипа человека (HPO).
  5. ^ а б c d е ж Куриан М.А. (1993). «Синдром дефицита переносчика дофамина, связанный с SLC6A3». В Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A, Kurian MA (ред.). GeneReviews. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  28749637.
  6. ^ Куриан М.А., Ли И, Чжэнь Дж., Мейер Э., Хай Н., Кристен Х. Дж. И др. (Январь 2011 г.). «Клиническая и молекулярная характеристика синдрома наследственной недостаточности переносчика дофамина: когортное обсервационное и экспериментальное исследование». Ланцет. Неврология. 10 (1): 54–62. Дои:10.1016 / S1474-4422 (10) 70269-6. ЧВК  3002401. PMID  21112253.
  7. ^ Бирпут П., Лам В.М., Салахпур А. (октябрь 2016 г.). "Фармакологические шапероны мутаций синдрома дефицита переносчика дофамина в гетерологичных клетках". Журнал биологической химии. 291 (42): 22053–22062. Дои:10.1074 / jbc.M116.749119. ЧВК  5063988. PMID  27555326.
  8. ^ «Международное общество болезни Паркинсона и двигательных расстройств». www.movementdisorders.org. Получено 2019-05-05.
  9. ^ «ПМД Альянс». PMD Alliance. Получено 2019-05-05.
  10. ^ «Фонд Паркинсона». Фонд Паркинсона. Получено 2019-05-05.
  11. ^ "Ассоциация ПНД | Домой". www.pndassoc.org. Получено 2019-05-05.