Назарова реакция циклизации - Nazarov cyclization reaction

Назаровская циклизация
Названный в честьИван Николаевич Назаров
Тип реакцииРеакция образования кольца
Идентификаторы
Портал органической химииНазаров-циклизация
RSC ID онтологииRXNO: 0000209

В Назарова реакция циклизации (часто называют просто Назаровская циклизация) это химическая реакция используется в органическая химия для синтеза циклопентеноны. Реакцию обычно делят на классический и современное варианты, в зависимости от реагенты и субстраты заняты. Первоначально он был обнаружен Иван Николаевич Назаров (1906–1957) в 1941 г. при изучении перегруппировок аллилвинилкетонов.[1]

Реакция циклизации Назарова

Как первоначально описывалось, циклизация Назарова включает активацию дивинилкетон используя стехиометрический Кислота Льюиса или же протонная кислота промоутер. Ключевой этап механизма реакции включает катионный 4π-электроциклическое замыкание кольца который образует циклопентеноновый продукт (см. Механизм ниже). По мере развития реакции варианты, включающие субстраты, отличные от дивинилкетонов, и промоторы, отличные от кислот Льюиса, были отнесены к категории циклизации по Назарову при условии, что они следуют аналогичному механистический путь.

Успех циклизации Назарова как инструмента в органическом синтезе проистекает из полезности и повсеместности циклопентеноны как оба мотива в натуральные продукты (включая жасмон, то афлатоксины, и подкласс простагландины ) и как полезные синтетические промежуточные соединения для полный синтез. Реакция была использована в нескольких полных синтезах и опубликовано несколько обзоров.[2][3][4][5][6][7]

Механизм

Механизм классической реакции циклизации Назарова впервые экспериментально продемонстрировал Shoppe быть внутримолекулярный электроциклизация и описан ниже. Активация кетон кислотным катализатором генерирует пентадиенил катион, который претерпевает термически разрешенное 4π соперничающий электроциклизация в соответствии с требованиями Правила Вудворда-Хоффмана. Это порождает оксиаллильный катион который проходит реакция элиминации потерять β-водород. Последующий таутомеризация из энолировать производит циклопентенон.[8][9]

Механизм классической циклизации Назарова, активируемый катализатором кислоты Льюиса. Обратите внимание, что α- и β-замещения не требуются для протекания реакции и что также возможно более сложное α-замещение.

Как отмечалось выше, известны варианты, отклоняющиеся от этого шаблона; то, что обозначает циклизацию Назарова, в частности, - это образование пентадиенила катион с последующим замыканием электроциклического кольца до оксиаллильного катиона. Чтобы достичь этого преобразования, молекула должна находиться в s-транс / s-транс конформация, размещая винил группы в соответствующей ориентации. Склонность системы войти в эту конформацию существенно влияет на скорость реакции, с α-замещенными субстратами, имеющими повышенную популяцию необходимых конформер из-за аллильный штамм. Координация электронодонорного α-заместителя катализатором может аналогичным образом увеличить скорость реакции за счет обеспечения этой конформации.[2]

Соответствующие конформации для циклизации Назарова; Хелатирование кислоты Льюиса в конформере s-цис

Точно так же β-замещение, направленное внутрь, ограничивает s-транс конформацию настолько сильно, что E-Z изомеризация было показано, что он происходит до циклизации на широком диапазоне субстратов, давая трансциклопентенон независимо от начальной конфигурации. Таким образом, циклизация Назарова - редкий пример стереоселективный перициклическая реакция, тогда как большинство электроциклизация находятся стереоспецифический. В приведенном ниже примере используется триэтилсилилгидрид улавливать оксиаллильный катион, чтобы не происходило отщепление.[2] (Видеть Прерванные циклизации ниже)

Стереоселективность в циклизации Назарова очевидна через восстановительный захват

В том же духе алленилвинилкетоны того типа, который широко изучался Маркусом Тиусом из Гавайский университет показывают резкое ускорение скорости из-за удаления β-водородов, устраняя большое количество стерической деформации в s-цис-конформере.[6]

Алленовые субстраты для циклизации Назарова с пониженными стерическими взаимодействиями

Классические циклизации Назарова

Хотя циклизации по общему шаблону, приведенному выше, наблюдались до участия Назарова, это было его исследование перегруппировок аллилвинила. кетоны это стало первым серьезным исследованием этого процесса. Назаров правильно рассудил, что аллильный олефин изомеризованный на месте с образованием дивинилкетона до замыкания цикла с образованием циклопентенонового продукта. Показанная ниже реакция включает алкин реакция оксимеркурации для получения необходимого кетона.[10]

Раннее расследование циклизации Назарова

В последующие годы исследования, связанные с этой реакцией, были относительно тихими, пока в середине 1980-х годов не было опубликовано несколько синтезов с использованием циклизации Назарова. Ниже показаны ключевые этапы синтеза триходиена и нор-стереполида, последний из которых, как считается, проходит через необычный алкин -аллен изомеризация, при которой образуется дивинилкетон.[11][12]

Синтез триходиена с использованием классической циклизации Назарова
Синтез нор-стереополида с использованием классической циклизации Назарова

Недостатки

Классическая версия циклизации Назарова страдает рядом недостатков, которые современные варианты пытаются обойти. Первые два не очевидны только по механизму, но указывают на препятствия на пути циклизации; последние три связаны с проблемами селективности, относящимися к отщеплению и протонированию промежуточного продукта.[2]

  1. Для реакции обычно требуются сильные кислоты Льюиса или протонные кислоты (например, TiCl4, BF3, MeSO3ЧАС ). Эти промоторы несовместимы с чувствительными функциональными группами, что ограничивает объем субстрата.
  2. Несмотря на механистическую возможность катализ, несколько эквиваленты промотора часто требуются для осуществления реакции. Это ограничивает атомная экономика реакции.
  3. Шаг исключения не региоселективный; если для удаления доступны несколько β-водородов, то часто наблюдаются смеси различных продуктов. Это крайне нежелательно с точки зрения эффективности, поскольку разделение обычно требуется.
  4. Устранение разрушает потенциал стереоцентр, уменьшая потенциальную полезность реакции.
  5. Протонирование енолата иногда не происходит. стереоселективный, что означает, что продукты могут быть образованы как смеси эпимеры.
Недостатки реакции циклизации Назарова

Современные варианты

Отмеченные выше недостатки ограничивают полезность реакции циклизации Назарова в ее канонической форме. Тем не менее, модификации реакции, направленные на устранение ее проблем, продолжают оставаться активной областью академическое исследование. В частности, исследование было сосредоточено на нескольких ключевых областях: отображение реакции каталитический в промоторе, вызывая реакцию с более мягкими промоторами для улучшения функциональная группа терпимость, направляя региоселективность этапа исключения и улучшения общего стереоселективность. Они были успешными в разной степени.

Кроме того, модификации были направлены на изменение хода реакции либо за счет образования пентадиенильного катиона неортодоксальным образом, либо за счет «перехвата» оксиаллильного катиона различными способами. Более того, энантиоселективный разработаны различные варианты. Огромный объем литературы по этой теме не позволяет всесторонне изучить эту область; ключевые примеры приведены ниже.

Кремний-направленная циклизация

Самые ранние попытки улучшить селективность циклизации Назарова использовали преимущества эффект β-кремния для того, чтобы направить региоселективность стадии удаления. Эта химия была наиболее широко разработана профессором Скоттом Дэнсом из Университет Иллинойса, Урбана-Шампейн в середине 1980-х и использует стехиометрические количества трихлорид железа чтобы способствовать реакции. С бициклический продукты, СНГ изомер был выбран в разной степени.[13]

Кремний-направленная циклизация Назарова

Затем кремний-направленная реакция циклизации Назарова была использована в синтезе природного продукта сильфинена, показанного ниже. Циклизация происходит до устранения бензиловый спирт часть, так что в результате стереохимия вновь образованного кольца возникает из-за приближения силилалкена анти в эфир.[10]

Синтез сильфинена с использованием циклизации Назарова

Поляризация

Основываясь на эффектах заместителей, собранных в ходе различных испытаний реакции, профессор Элисон Фронтьер из Университет Рочестера разработал парадигму "поляризованных" циклизаций Назарова, в которой пожертвование электронов и электроноакцепторные группы используются для повышения общей селективности реакции. Создание эффективного винил нуклеофил и винил электрофил в субстрате позволяет каталитическую активацию с трифлат меди и региоселективное устранение. Кроме того, электроноакцепторная группа увеличивает кислотность α-протона, делая возможным селективное образование транс-α-эпимера посредством уравновешивания.[14]

Поляризованная циклизация Назарова

Часто можно достичь каталитической активации с использованием одной донорной или отводящей группы, хотя эффективность реакции (выход, время реакции и т.д.) обычно ниже.

Альтернативное производство катионов

В более широком смысле, любой пентадиенильный катион, независимо от его происхождения, способен подвергаться циклизации Назарова. Было опубликовано большое количество примеров, когда требуемый катион получают с помощью различных перегруппировок.[2] Один из таких примеров включает катализируемое серебром катионное раскрытие цикла аллильных дихлорциклопропанов. Соль серебра способствует потере хлорида за счет осаждения нерастворимых хлорид серебра.[15]

Циклизация Назарова, инициированная перегруппировкой дихлорциклопропана

в полный синтез рокагламида, эпоксидирование винилалкоксиалленила Станнане аналогично образует пентадиенильный катион через раскрытие кольца образующегося эпоксид.[16]

Назаровская циклизация, инициированная окислением

Прерванная циклизация

Как только циклизация произошла, образуется оксиаллильный катион. Как подробно обсуждалось выше, типичный курс для этого промежуточного уровня: устранение с последующим энолировать таутомеризация. Однако эти два шага могут быть прерваны различными нуклеофилы и электрофилы, соответственно. Улавливание оксиаллильных катионов было широко разработано Фредериком Г. Уэстом из США. Университет Альберты и его обзор охватывает эту область.[17] Катион оксиаллила может быть захвачен гетероатом и углерод нуклеофилы а также может подвергаться катионному циклоприсоединения с различными привязанными партнерами. Ниже показана каскадная реакция, в которой при последовательном захвате катионов образуется пентациклическое ядро ​​за одну стадию с полным диастереоселективность.[18]

Катионный каскад циклизации Назарова

Энолируйте ловушку различными электрофилы решительно менее распространен. В одном исследовании циклизация Назарова сочетается с Реакция Майкла с использованием иридиевого катализатора для инициирования добавление нуклеофильного конъюгата Enolate в β-нитростирол. В этом тандемная реакция то иридий катализатор требуется для обоих преобразований: он действует как Кислота Льюиса в циклизации Назарова и на следующем этапе нитро группа нитростирола сначала координируется с иридием в обмен лиганда с атомом кислорода сложного карбонилового эфира до фактического присоединения по Михаэлю к противоположной стороне R-группы.[19]

Тандем Назарова циклизация и реакция Михаила

Энантиоселективные варианты

Развитие энантиоселективный Циклизация Назарова - желанное дополнение к репертуару реакций циклизации Назарова. С этой целью было разработано несколько вариантов с использованием хиральные вспомогательные вещества и хиральные катализаторы. Диастереоселективный также известны циклизации, в которых дошедшие до нас стереоцентры направить циклизацию. Практически все попытки основаны на идее торкоселективность; выбор одного направления для "вращения" виниловых групп, в свою очередь, устанавливает стереохимию, как показано ниже.[2]

Торкоселективность в циклизации Назарова

Таким образом, кремний-направленные циклизации Назарова могут проявлять индуцированную диастереоселективность. В приведенном ниже примере силильная группа действует, направляя циклизацию, предотвращая вращение удаленного алкена «навстречу» ему через неблагоприятные стерическое взаимодействие. Таким образом, кремний действует как бесследный вспомогательный. (Исходный материал не является энантиочистым, но сохраняет энантиомерный избыток предполагает, что вспомогательное средство управляет циклизацией.)[2]

Кремний как хиральный помощник для циклизации Назарова

Алленильные субстраты Тиуса могут демонстрировать передачу хиральности от осевой к тетраэдрической, если используются энантиочистые аллены. В приведенном ниже примере генерируется хиральный диосфенпол с выходом 64% и 95%. энантиомерный избыток.[2]

Перенос хиральности от оси к тетраэдру при циклизации по Назарову алленилвинилкетонов

Тиус дополнительно разработал камфора -основанный вспомогательный агент для ахиральных алленов, который был использован в первом асимметричном синтезе розеофилин. На ключевом этапе используется необычная смесь гексафтор-2-пропанол и трифторэтанол как растворитель.[2][20]

Синтез розеофилина с использованием асимметричной циклизации Назарова

О первой хиральной кислоте Льюиса, способствовавшей асимметричной циклизации Назарова, сообщил Вариндер Аггарвал и утилизированная медь (II) бисоксазолиновый лиганд комплексы с ее до 98%. На энантиомерный избыток не повлияло использование 50 мол.% Комплекса меди, но выход значительно снизился.[2]

Асимметричная циклизация Назарова, опосредованная кислотой Льюиса

Связанные реакции

Расширения циклизации Назарова обычно также включаются в одно и то же название. Например, α-β, γ-δ ненасыщенный кетон может претерпевать аналогичную катионную конротаторную циклизацию, которую обычно называют реакция изо-Назарова циклизации.[21] Другие такие расширения получили аналогичные имена, в том числе гомо -Назаров циклизации и винилогичный Назаровские циклизации.[22][23]

Реакция ретро-Назарова

Поскольку они сверхстабилизируют пентадиенильный катион, β-электронодонорные заместители часто серьезно препятствуют циклизации Назарова. На основании этого было сообщено о нескольких электроциклических кольцах β-алкоксициклопентанов. Их обычно называют реакции ретро-Назарова циклизации.[2]

Реакция ретро-Назарова

Имино-Назаров реакция

Азотные аналоги реакции циклизации Назарова (известные как Имино-Назарова реакции циклизации) есть несколько экземпляров; есть один пример обобщенной циклизации имино-Назарова (показан ниже),[24] и несколько реакций изо-имино-Назарова в литературе.[25][26] Даже они, как правило, страдают от плохой стереоселективности, низкой урожайности или узкого диапазона. Трудность проистекает из относительной сверхстабилизации пентадиенильного катиона за счет донорства электронов, препятствуя циклизации.[27]

Имино-Назаровская циклизация

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Назаров, И.Н .; Зарецкая, И. (1941), Изв. Акад. Наук. СССР, сер. Хим: 211–224 Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k Frontier, A.J .; Коллисон, К. (2005), "Циклизация Назарова в органическом синтезе. Последние достижения", Тетраэдр, 61 (32): 7577–7606, Дои:10.1016 / j.tet.2005.05.019
  3. ^ Santelli-Rouvier, C .; Сантелли, М. (1983), "Назаровская циклизация", Синтез, 1983 (6): 429–442, Дои:10.1055 / с-1983-30367
  4. ^ Дания, S.E .; Habermas, K.L .; Джонс, Т. К. (1994), "Циклизация Назарова", Органические реакции, 45: 1–158
  5. ^ Дания, S.E. (1991), Пакетт, Л.А. (ред.), "Назаров и родственные катионные циклизации", Комплексный органический синтез, Оксфорд: Pergamon Press, 5: 751–784, Дои:10.1016 / b978-0-08-052349-1.00138-4, ISBN  9780080523491
  6. ^ а б Тиус, М.А. (2005), "Некоторая новая химия Назарова", Евро. J. Org. Chem., 2005 (11): 2193–2206, Дои:10.1002 / ejoc.200500005
  7. ^ Пеллиссье, Элен (2005), «Последние события в Назаровском процессе», Тетраэдр, 61 (27): 6479–6517, Дои:10.1016 / j.tet.2005.04.014
  8. ^ Шоппи, К. В.; Лэк, Р. Э. (1969), "Внутримолекулярные электроциклические реакции. Часть I. Структура" бромгидроксифорона ": 3-бром-5-гидрокси-4,4,5,5-тетраметилциклопент-2-енон", Журнал химического общества C: Органический (10): 1346–1349, Дои:10.1039 / J39690001346
  9. ^ Шоппи, К. В.; Кук, Б. Дж. А. (1972), "Внутримолекулярные электроциклические реакции. Часть II. Реакции 1,5-ди-фенилпента-1,4-диен-3-она", Журнал химического общества, Perkin Transactions 1: 2271, Дои:10.1039 / п19720002271
  10. ^ а б Kürti, L .; Чако, Б. (2005). Стратегические применения названных реакций в органическом синтезе (1-е изд.). Берлингтон, Массачусетс: Elsevier Academic Press. С. 304–305. ISBN  9780124297852.
  11. ^ Harding, K. E .; Клемент, К. С. (1984), "Высокостереоселективный конвергентный синтез (±) -Триходиена", Журнал органической химии, 49 (20): 3870–3871, Дои:10.1021 / jo00194a054
  12. ^ Arai, Y .; Takeda, K .; Masuda, K .; Коидзуми, Т. (1985), "Синтез (±) -нор-стереополида", Письма по химии, 14 (10): 1531–1534, Дои:10.1246 / cl.1985.1531
  13. ^ Дания, S.E .; Джонс, Т. (1982), "Кремниевая циклизация Назарова", Варенье. Chem. Soc., 104 (9): 2642–2645, Дои:10.1021 / ja00373a055
  14. ^ Он, W .; Солнце, X .; Frontier, A.J. (2003), "Поляризация циклизации Назарова: эффективный катализ в мягких условиях", Варенье. Chem. Soc., 125 (47): 14278–14279, Дои:10.1021 / ja037910b, PMID  14624567
  15. ^ Грант, Т. & West, F.G. (2006), «Новый подход к реакции Назарова с помощью последовательного электроциклического раскрытия и замыкания кольца», Варенье. Chem. Soc., 128 (29): 9348–9349, Дои:10.1021 / ja063421a, PMID  16848467
  16. ^ Malona, ​​J.A .; Cariou, K .; Frontier, A.J. (2009), "Назаров Циклизация, инициированная надкислотным окислением: полный синтез (±) -рокагламида", Варенье. Chem. Soc., 131 (22): 7560–7561, Дои:10.1021 / ja9029736, ЧВК  2732401, PMID  19445456
  17. ^ Grant, T.N .; Rieder, C.J .; West, F.G. (2009), «Прерывание реакции Назарова: домино и каскадные процессы с использованием циклопентенильных катионов», Chem. Commun. (38): 5676–5688, Дои:10.1039 / B908515G, PMID  19774236
  18. ^ Bender, J.A .; Arif, A.M .; West, F.G. (1999), "Назаров-инициированная диастереоселективная каскадная полициклизация арилтриенонов", Варенье. Chem. Soc., 121 (32): 7443–7444, Дои:10.1021 / ja991215f
  19. ^ Янка, М .; Он, W .; Haedicke, I.E .; Fronczek, F.R .; Frontier, A.J .; Айзенберг, Р. (2006), "Тандемная последовательность циклизации-присоединения по Майклу Назарова, катализируемая комплексом Ir (III)", Варенье. Chem. Soc., 128 (16): 5312–5313, Дои:10.1021 / ja058772o, PMID  16620081
  20. ^ Harrington, P.E .; Тиус, М.А. (1999), "Формальный тотальный синтез розеофилина: подход циклопентаннелирования к макроциклическому ядру", Орг. Lett., 1 (4): 649–652, Дои:10.1021 / ol990124k, PMID  10823195
  21. ^ Jung, M.E .; Ю, Д. (2007), "Беспрецедентная перегруппировка 4-алкокси-5-бромалк-2-ен-1-ола в циклопентенон посредством процесса циклизации изо-назарова", Журнал органической химии, 72 (22): 8565–8568, Дои:10.1021 / jo071104w, PMID  17910498
  22. ^ De Simone, F .; Andrès, J .; Torosantucci, R .; Васер, Дж. Р. м. (2009), "Каталитическая формальная циклизация гомо-назарова", Органические буквы, 11 (4): 1023–1026, Дои:10,1021 / ol802970g, PMID  19199774
  23. ^ Rieder, C.J .; Winberg, K. J .; Вест, Ф. Г. (2009), "Циклизация кросс-конъюгированных триенов: винилогическая реакция Назарова", Журнал Американского химического общества, 131 (22): 7504–7505, Дои:10.1021 / ja9023226, PMID  19435345
  24. ^ Тиус, М. А .; Chu, C.C .; Ньевес-Кольберг, Р. (2001), "Циклизация имино Назарова", Буквы Тетраэдра, 42 (13): 2419–2422, Дои:10.1016 / с0040-4039 (01) 00201-5
  25. ^ Kim, S.-H .; Ча, Дж. К. (2000), "Синтетические исследования капалотаксина: функционализация третичных N-ацилгемиаминалов путем циклизации Назарова", Синтез, 2000 (14): 2113–2116, Дои:10.1055 / с-2000-8711
  26. ^ Ларини, П .; Guarna, A .; Очкиато, Э. Г. (2006), "Катализируемая кислотой Льюиса реакция Назарова 2- (N-метоксикарбониламино) -1,4-пентадиен-3-онов", Орг. Lett., 8 (4): 781–784, Дои:10.1021 / ol053071h, PMID  16468766
  27. ^ Smith, D.A .; Ulmer, C. W. (1997), "Влияние заместителей в 3-м положении на электроциклизацию [2 + 2] пентадиенильного катиона", Журнал органической химии, 62 (15): 5110–5115, Дои:10.1021 / jo9703313