SBK3 - SBK3

SBK3
Идентификаторы
ПсевдонимыSBK3, SGK110, член семейства киназ, связывающих домен SH3, 3
Внешние идентификаторыMGI: 2685924 ГомолоГен: 82595 Генные карты: SBK3
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Genomic location for SBK3
Genomic location for SBK3
Группа19q13.42Начинать55,540,656 бп[1]
Конец55,545,543 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

100130827

381835

Ансамбль

ENSG00000231274

ENSMUSG00000085272

UniProt

P0C264

P0C5K0

RefSeq (мРНК)

NM_001199824

NM_001200041

RefSeq (белок)

NP_001186753

NP_001186970

Расположение (UCSC)Chr 19: 55,54 - 55,55 МбChr 7: 4.97 - 4.97 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Член 3 семейства киназ, связывающих домен SH3 это фермент, который у человека кодируется SBK3 ген (также известный как SGK110).[5] SBK3 является членом серин / треониновая протеинкиназа семья.[6] Известно, что белок SBK3 проявляет трансферазную активность, особенно фосфотрансфераза активность и активность тирозинкиназы.[7] Он хорошо сохраняется среди организмов млекопитающих и имеет два паралоги: SBK1 и SBK2.[8]

Ген

SBK3 обнаружен на минусовой цепи хромосомы 19 у человека: 19q13.42.[9] Его эталонная изоформа состоит из 4985 оснований. Соседние гены включают SBK2, паралог к SBK3, а также SSC5D, ZNF579, и FIZ1.[10]

Стенограммы

SBK3 имеет пять экзоны; однако только четыре включены в окончательный транскрипт мРНК.[11] SBK3 есть один изоформа вне его типичной стенограммы. Контрольная изоформа не включает экзон 2, а изоформа X1 не включает экзон 1.[12]

СтенограммаРегистрационный номерДлина белка
СсылкаNM_001199824359 лет назад
Изоформа X1XM_011526298384 аа

Протеин

Общие свойства

SBK3 эталонный белок имеет прогнозируемую молекулярную массу 38,5 кДа и изоэлектрическую точку 4,71 пИ.[13] SBK3 содержит значительно большее количество аминокислот пролина, чем большинство белков, что согласуется с его богатым пролином композиционным отклонением, охватывающим остатки 189-278.[14] Точная функция этой богатой пролином области в SBK3 еще предстоит определить; однако предыдущие исследования утверждают, что это область, в которой домен взаимодействующих белков SH3 связывается с SBK3.[15]

Первичная последовательность

Как было сказано ранее, SBK3 эталонный белок состоит из 359 аминокислоты. Полипептидная цепь, возникающая в результате перевод из SBK3 в белок SBK3 показано ниже. Неканонический сигнал полиаденилирования «TATAAA» находится на 622 основаниях ниже стоп-кодона.[16]

Концептуальный перевод эталонного белка SBK3. Высококонсервативные аминокислоты на всем протяжении ортологи выделены жирным шрифтом. Аннотации выделяют его полипептидную последовательность, соединения экзон-экзон, положения транскрипционных / трансляционных элементов, домены, мотивы и посттрансляционные модификации.

Домены

SBK3 имеет большой консервативный каталитический домен, специфичный для суперсемейства протеинкиназ.[17] Девятнадцать АТФ-связывающих сайтов, обнаруженных в паралоге SBK3, SBK1, все консервативны в SBK3. Мотив тирозина существует в SBK3 (остатки 44-233) и, как было обнаружено, перекрывает консервативный домен суперсемейства протеинкиназ (остатки 49-208).[18] Предполагается, что активный сайт SBK3 (ACT) охватывает остатки 159-171.[19] Межпрограммный анализ выявил прогнозируемую трансмембранный домен (TMD) приблизительно охватывает остатки 224-240.[20][21][22][23][24][25][26] Предполагается, что SUMO-взаимодействующий мотив (SIM) охватывает остатки 298-302.[27]

Домены
Иллюстрация предсказанных доменов SBK3, мотивов и посттрансляционных модификаций.
TMD
Визуальное изображение предсказанного трансмембранного домена SBK3, созданного с помощью Protter.[28]

Вторичная структура

Результаты межпрограммного анализа вторичной структуры SBK3. Альфа-спирали - красные, а бета-листы - синие.

Межпрограммный анализ предсказал, что вторичная структура SBK3 будет состоять из восьми альфа спирали и два бета-листы.[29][30][31][32][33]

Прогнозируемая третичная структура для SBK3, созданная с помощью И-ТАССЕР.

Третичная структура

Показано, что предсказанная третичная структура SBK3 имеет много альфа-спиралей и мало бета-листов, таким образом согласуясь с предыдущими предсказаниями вторичной структуры.[34] Гомологичные белки анализировали для выявления структурного сходства. В соответствии с PHYRE2, Последовательность SBK3 аналогична последовательности F цепи α-субъединицы IκB киназа (73% запросов, 24% идентичны), который участвует в восходящем направлении NF-κB каскад передачи сигналов.[35] В соответствии с ШВЕЙЦАРСКАЯ МОДЕЛЬ, Последовательность SBK3 на 30% похожа на митоген-активированную протеинкиназу 8 (MAPK8 ).[36]

Связывание лиганда

1JC лиганд предсказано, что он взаимодействует с белком SBK3 (достоверность 97%).[37] Этот лиганд функционально аннотирован для связывания с рецепторной тирозинкиназой, называемой рецептор фактора роста гепатоцитов.[38]

Регулирование

Регулирование уровня генов

Транскрипция, инициированная энхансером

Расположение SBK3 Промотор и связанный с ним энхансер совпадают с концепцией транскрипции, инициированной энхансером, потому что их последовательности, как обнаружено на хромосоме 19, перекрываются. Недавние исследования показали, что энхансеры иногда могут инициировать транскрипцию; однако функциональная роль инициации транскрипции энхансерами еще не определена.[39]

ЭлементИдентификаторМесто началаОстановить местоположениеДлина
ПромоутерGXP_898890555544824555461201296 п.н.
УсилительGH19J05554455544907555510566149 п.н.

Выражение ткани

Общий, SBK3 имеет низкую экспрессию, поскольку он экспрессируется всего в 4,6% от среднего человеческого гена.[40] SBK3 самые высокие уровни экспрессии находятся в ткани сердечной мышцы человека, но также обнаружено, что она экспрессируется в ткани скелетных мышц.[41][42] Во время внутриутробного развития человека экспрессия максимальна в легких на 17 неделе.[43] У мышей SBK3 аннотируется как имеющий предвзятую экспрессию в основном в ткани сердца взрослого человека, за которой следует ткань легкого взрослого человека.[44] Однако у эмбриона мыши нет доказательств предвзятой экспрессии.[45] В головном мозге свиней сетчатка имеет самый высокий уровень SBK3 выражение.[46]

Условное выражение

Роман условный небулин нокаутная модель мыши показала увеличение SBK3 выражение в четырехглавой и камбаловидной мышцах.[47] Мыши в этом исследовании родились с высоким уровнем небулина в скелетных мышцах, но экспрессия небулина быстро упала в течение нескольких недель после рождения. Это исследование показало, что нокаутные мыши, дожившие до взрослой жизни, испытали переключение типов волокон на окислительные. Как следствие, SBK3 Было обнаружено, что экспрессия увеличивалась в четырехглавой и камбаловидной мышцах мышей с условным нокаутом по небулину.

Регулирование уровня транскрипции

miRNA нацеливание

В своем 3'UTR, SBK3 прогнозируется, что четыре миРНК: hsa-miR-637, hsa-miR-6077, hsa-miR-6760-5p и hsa-miR-1291.[48] Все четыре miRNA законсервированы у всех приматов и идентифицированы как связывающиеся с стебель-петля структуры, обнаруженные в пределах 3 'UTR.[49]

Регулирование уровня протеина

Посттрансляционные модификации

Изображение, показывающее места, в которых, по прогнозам, SBK3 подвергнется фосфорилированию, O-GlcNAc, SUMOylation и C-маннозилированию.

SBK3 имеет 29 предложенных фосфорилирование сайты на различных остатках серина, треонина и тирозина.[50] O-GlcNAc предсказано, что это происходит при пяти треонинах и одном серине.[51] СУМОилирование было предсказано, что он встречается у двух остатков лизина: K165 и K347; мотив, взаимодействующий с SUMO, был обнаружен между остатками 298-302.[52] Также предполагается, что SBK3 подвергается C-маннозилированию по единственному остатку триптофана: W258.[53]

Субклеточная локализация

Было обнаружено, что с помощью антител SBK3 локализуется в митохондриях.[54] PSORT kПрогноз -NN определил, что SBK3 с вероятностью 39,1% локализуется в митохондриях и 21,7% с вероятностью локализуется в цитоплазме.[55] Метод Рейнхардта предсказал локализацию SBK3 в цитоплазме с оценкой надежности 89.[56] Нет сигнальный пептид был найден в SBK3.[57] Дальнейший анализ поведения SBK3 в клетке необходим для полного понимания его субклеточной локализации.

Гомология / эволюция

Паралоги

Как было сказано ранее, SBK3 имеет два паралоги: SBK1 и SBK2.[58]

ГенРегистрационный номерИдентичность последовательности (%)
SBK1NP_001019572.141.98
SBK2NP_001357025.138.87

Ортологи

Обнаружено, что у 141 организма есть ортологи с SBK3 ген, все из которых являются челюстными позвоночными. Из этих 141 ортолога 121 - млекопитающие. SBK3 не встречается у амфибий.[59]

РазновидностьРаспространенное имяРегистрационный номерДлинаИдентичность последовательности (%)Сходство последовательностей (%)Дата расхождения
Homo sapiensЧеловекNP_001186753.1359 лет назад1001000 MYA
Macaca mulattaОбезьяна-резусXP_014980441.2358 лет назад96.798.629,44 млн. Лет
Gopherus evgoodeiЧерепахаXP_030400222387 лет назад45.558.5312 MYA
Haliaeetus leucocephalusБелоголовый орланXP_010568394353 лет назад42.554.7312 MYA
Callorhinchus miliiПризрачная акулаXP_007887001383 лет назад31.243.6473 MYA

Филогения

SBK3 произошел от хрящевых рыб около 400 лет назад, от птиц и рептилий около 300 миллионов лет назад, от млекопитающих, не являющихся приматами, около 90 миллионов лет назад. Последний раз расхождение от приматов произошло около девяти миллионов лет назад.[60]

Функция

Статистически предсказано, что SBK3 участвует в организации саркомеров, регуляции расслабления мышц, сборки сердечных миофибрилл и регуляции сокращения сердечной мышцы посредством регуляции высвобождения секвестрированных ионов кальция.[61] Однако научное сообщество еще не поняло функцию SBK3.

Взаимодействующие белки

Сайты связывания факторов транскрипции

SBK3 Промоторная область была проанализирована для выявления предполагаемых сайтов связывания факторов транскрипции (TFBS), которые имели высокие показатели матричного сходства, непосредственную близость к сайту начала транскрипции (TSS), высокую консервативность для всех приматов и / или ТАТА-связывающий белок (TBP). Представляющие интерес консервативные матричные семейства включают KLFS и репрессор транскрипции млекопитающих (RBPF), поскольку они оба относятся к дифференцировке и функции сердца.[62][63][64]

Прогнозируемый TFBS на SBK3 промотор с высокими показателями сходства матрикса, близость к TSS, высокая консервативность у приматов и / или TBP.

Белковые взаимодействия

Согласно STRING, SBK3 взаимодействует с FAM86B1, TBCK, POMK, ДНПЭП, TEX14, PKDCC и TM6SF1.[65] Многие из этих белков связаны с одной из форм киназной активности. Согласно Mentha, SBK3 взаимодействует с SMAD3, MBD3L2, Q494R0, SNRNP35, A8MTQ0, AIMP2, DMAP1, EXOSC2, TNNT1, GATAD2B, и Q8WUT1.[66] SMAD3 - это рецептор-регулируемый подтип SMAD, который, как показано, имеет высококонсервативный TFBS в SBK3 с высокой оценкой матричного сходства.

Мента
Mentha предсказал межбелковые взаимодействия для SBK3 (P0C264).
STRING
НИТЬ предсказанные белок-белковые взаимодействия для SBK3.

Клиническое значение

SBK3 было показано, что он обогащен гемостаз и пути передачи сигналов.[67] Кроме того, GWAS исследование выявило значительную связь между SBK3 и неуточненными психиатрическими, когнитивными и поведенческими характеристиками.[68] При биопсии почек при волчанке SBK3 было показано, что имеет отрицательную корреляцию с выражением CD3 и CD4 Т-клеточные рецепторы.[69] В исследовании, сравнивающем первичные опухоли и метастатические опухоли из почек было обнаружено, что экспрессия этого гена в метастазирующих опухолях увеличилась по крайней мере вдвое.[70] Исследование фармакологического профиля выявило SBK3 как ингибитор фостаманиба, орфанного препарата для ревматоидный артрит и иммунная тромбоцитопеническая пурпура.[71]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000231274 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000085272 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Ген SBK3". Генные карты.
  6. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI.
  7. ^ "Ген SBK3". Генные карты. Получено 27 апреля 2020.
  8. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI. Получено 27 апреля 2020.
  9. ^ "Ген SBK3". Генные карты. Получено 27 апреля 2020.
  10. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI.
  11. ^ "Ген SBK3". Генные карты.
  12. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI.
  13. ^ «Вычислить pI / Mw». ExPASy.
  14. ^ «САПС». EMBL-EBI.
  15. ^ Поллард Т., Эрншоу В., Липпинкотт-Шварц Дж., Джонсон Дж. (30 ноября 2016 г.). Клеточная биология (3-е изд.). Эльзевир.
  16. ^ Калкатави М., Рангкути Ф., Шрамм М., Янкович Б.Р., Камау А., Чоудхари Р. и др. (Июнь 2013). «Dragon PolyA Spotter: предсказатель поли (A) мотивов в последовательностях геномной ДНК человека». Биоинформатика. 29 (11): 1484. Дои:10.1093 / биоинформатика / btt161. PMID  23616439.
  17. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI.
  18. ^ "Поиск MOTIF". Поиск MOTIF.
  19. ^ "Сканер мотивов". Сканирование мотивов. ExPASy.
  20. ^ "Фобий". Фобий.
  21. ^ «Прогнозирование трансмембранных областей и ориентации». TMpred. ExPASy.
  22. ^ "Phyre2". Phyre2.
  23. ^ "ПСИПРЕД". PSIPRED. UCL Департамент компьютерных наук: группа биоинформатики.
  24. ^ «Инструмент для предсказания субклеточной локализации белка». PSORT. GenScript.
  25. ^ Митаку С., Хирокава Т. «СОСУИ». SOSUI.
  26. ^ Джонс Д. "Страница трансмембранного прогнозирования SACS MEMSAT2". SACS MEMSTAT2.
  27. ^ «Прогнозирование сайтов SUMOylation и SUMO-связывающих мотивов». GPS-SUMO. GPS.
  28. ^ "Проттер". Проттер.
  29. ^ "Phyre2". Phyre2.
  30. ^ "Праби". Праби.
  31. ^ Ашок, Кумар. "Сервер прогнозирования вторичной структуры Чжоу и Фасмана". CFSSP.
  32. ^ "Jpred4". Jpred4.
  33. ^ «Али2Д». Инструментарий MPI Bioinformatics Toolkit.
  34. ^ "И-ТАССЕР". И-ТАССЕР. Zhang Lab. Получено 21 апреля 2020.
  35. ^ "Phyre2". Phyre2.
  36. ^ «ШВЕЙЦАРСКАЯ МОДЕЛЬ». ШВЕЙЦАРСКАЯ МОДЕЛЬ. ExPASy.
  37. ^ "И-ТАССЕР". И-ТАССЕР. Zhang Lab. Получено 21 апреля 2020.
  38. ^ «БиоЛип». База данных связывания лиганд-белок. Zhang Lab.
  39. ^ Типпенс Н.Д., Вихерваара А., Лис Дж. Т. (январь 2018 г.). «Усилитель транскрипции: что, где, когда и почему?». Гены и развитие. 32 (1): 1–3. Дои:10.1101 / gad.311605.118. ЧВК  5828389. PMID  29440223.
  40. ^ "LOC100130827". AceView. NCBI.
  41. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI. Получено 27 апреля 2020.
  42. ^ «Клеточный Атлас». Атлас белков человека.
  43. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI.
  44. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI.
  45. ^ "Генная краска". Джин Краска.
  46. ^ «Клеточный Атлас». Атлас белков человека.
  47. ^ Ли Ф., Бак Д., Де Винтер Дж., Колб Дж., Мэн Х., Берч С. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Дефицит небулина в мышцах взрослых вызывает дефекты саркомера и зависимые от типа мышц изменения трофики: новое понимание немалиновой миопатии». Молекулярная генетика человека. 24 (18): 5219–33. Дои:10.1093 / hmg / ddv243. ЧВК  4550825. PMID  26123491.
  48. ^ "miRDB". miRDB.
  49. ^ "развернуть". развернуться.
  50. ^ "Сервер NetPhos 3.1". Сервер NetPhos 3.1. ДТУ Биоинформатика.
  51. ^ "Сервер YinOYang 1.2". Сервер YinOYang 1.2. ДТУ Биоинформатика.
  52. ^ «Прогнозирование сайтов SUMOylation и SUMO-связывающих мотивов». GPS-SUMO. GPS.
  53. ^ "Сервер NetCGlyc 1.0". Сервер NetCGlyc 1.0. ДТУ Биоинформатика.
  54. ^ «Клеточный Атлас». Атлас белков человека.
  55. ^ «Прогноз PSORT II». Прогноз PSORT II.
  56. ^ «Прогноз PSORT II».
  57. ^ «Фобий». Фобий.
  58. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI. Получено 27 апреля 2020.
  59. ^ «СБК3». NCBI Gene. NCBI. Получено 27 апреля 2020.
  60. ^ "TimeTree". TimeTree.
  61. ^ «СБК3». ARCHS4. Получено 27 апреля 2020.
  62. ^ "Эльдорадо". Геноматикс. Получено 27 марта 2020.
  63. ^ Поллак Н.М., Хоффман М., Гольдберг И.Дж., Дросатос К. (февраль 2018 г.). «Крюппель-подобные факторы: нарушающие и не наносящие вред метаболические пути». JACC. Основы переводческой науки. 3 (1): 132–156. Дои:10.1016 / j.jacbts.2017.09.001. ЧВК  5985828. PMID  29876529.
  64. ^ Desjardins CA, Naya FJ (июнь 2017 г.). «Антагонистическая регуляция программ генов клеточного цикла и дифференцировки в кардиомиоцитах новорожденных с помощью гомологичных факторов транскрипции MEF2». Журнал биологической химии. 292 (25): 10613–10629. Дои:10.1074 / jbc.M117.776153. ЧВК  5481567. PMID  28473466.
  65. ^ "НИТЬ". НИТЬ.
  66. ^ «Мента». Мента.
  67. ^ Wetherill L, Lai D, Johnson EC, Anokhin A, Bauer L, Bucholz KK, et al. (Июль 2019). «Полногеномное ассоциативное исследование выявляет локусы, связанные со склонностью к алкогольной и наркотической зависимости, которая связана с изменчивостью связанной с вознаграждением активности вентрального полосатого тела у афро- и европейцев американцев». Гены, мозг и поведение. 18 (6): e12580. Дои:10.1111 / gbb.12580. ЧВК  6726116. PMID  31099175.
  68. ^ Уэзерилл, Л., Лай, Д., Джонсон, Э. К., Анохин, А., Бауэр, Л., Бухольц, К. К., ... и Крамер, Дж. (2019). Полногеномное ассоциативное исследование выявляет локусы, связанные со склонностью к алкогольной и наркотической зависимости, которая связана с вариабельностью связанной с вознаграждением активности вентрального полосатого тела у афроамериканцев и европейцев. Гены, мозг и поведение, 18 (6), e12580.
  69. ^ Памфил С., Маковска З., Де Груф А., Тилман Г., Бабаи С., Галант С. и др. (Декабрь 2018 г.). «Внутрипочечная активация адаптивных иммунных эффекторов связана с повреждением канальцев и нарушением функции почек при волчаночном нефрите». Анналы ревматических болезней. 77 (12): 1782–1789. Дои:10.1136 / annrheumdis-2018-213485. ЧВК  6241616. PMID  30065042.
  70. ^ Чжао, Эми; Гуру, Арджун; Гуру, Сонпавде; Ян, Эдди; Ли, Юйфэн (2015). «Экспрессия генов при первичном и метастатическом раке почки для выявления факторов метастазирования и целей для разработки лекарств». Журнал иммунотерапии рака. 3. Дои:10.1186 / 2051-1426-3-S2-P215.
  71. ^ Рольф М.Г., Карвен Дж.О., Вельдман-Джонс М., Эберлейн С., Ван Дж., Хармер А. и др. (Октябрь 2015 г.). «Фармакологический анализ R406 in vitro позволяет определить молекулярные мишени, лежащие в основе клинических эффектов фостаматиниба». Фармакологические исследования и перспективы. 3 (5): e00175. Дои:10.1002 / prp2.175. ЧВК  4618646. PMID  26516587.