Секретируемый белок 1, связанный с вьющимися волосами - Secreted frizzled-related protein 1

SFRP1
Идентификаторы
ПсевдонимыSFRP1, FRP, FRP-1, FRP1, FrzA, SARP2, секретируемый вьющийся родственный белок 1
Внешние идентификаторыOMIM: 604156 MGI: 892014 ГомолоГен: 2266 Генные карты: SFRP1
Расположение гена (человек)
Хромосома 8 (человек)
Chr.Хромосома 8 (человек)[1]
Хромосома 8 (человек)
Геномное расположение SFRP1
Геномное расположение SFRP1
Группа8p11.21Начните41,261,962 бп[1]
Конец41,309,473 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SFRP1 202035 s at fs.png

PBB GE SFRP1 202037 s at fs.png

PBB GE SFRP1 202036 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

6422

20377

Ансамбль

ENSG00000104332

ENSMUSG00000031548

UniProt

Q8N474

Q8C4U3

RefSeq (мРНК)

NM_003012

NM_013834

RefSeq (белок)

NP_003003

NP_038862

Расположение (UCSC)Chr 8: 41.26 - 41.31 МбChr 8: 23.41 - 23.45 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Секретируемый белок 1, связанный с вьющимися волосами, также известен как SFRP1, это белок который у человека кодируется SFRP1 ген.[5]

Функция

Секретируемый родственный белок 1 (SFRP1) является членом семейства SFRP, которое содержит цистеин -богатый домен, гомологичный предполагаемому сайту связывания Wnt Завитые белки. SFRP действуют как растворимые модуляторы Wnt сигнализация. SFRP1 и SFRP5 могут участвовать в определении полярности фоторецепторных клеток сетчатки. SFRP1 экспрессируется в нескольких тканях человека, с наибольшим уровнем в сердце.[5]

Семейство Secreted frizzled-related protein (SFRP) состоит из пяти секретируемых гликопротеинов человека (SFRP1, SFRP2, SFRP3, SFRP4, SFRP5 ), которые действуют как внеклеточные сигнальные лиганды. Каждый SFRP имеет длину ~ 300 аминокислот и содержит богатый цистеином домен (CRD), который имеет 30-50% гомологию последовательности с CRD Завитые (Fz) рецепторы. SFRP могут связывать Wnt белки и рецепторы Fz во внеклеточном пространстве. Взаимодействие между SFRP и белками Wnt препятствует связыванию последних с рецепторами Fz.[6] SFRP также способны подавлять передачу сигналов Wnt за счет образования ингибиторного комплекса с рецепторами Frizzled.[7] Путь Wnt играет ключевую роль в эмбриональном развитии, дифференцировке клеток и пролиферации клеток. Было показано, что нарушение регуляции этого критического пути развития происходит в нескольких опухолевых образованиях человека.[8]

SFRP1 - прототипный член семейства SFRP с массой 35 кДа. Он действует как двухфазный модулятор передачи сигналов Wnt, противодействуя Wnt-индуцированным эффектам при высоких концентрациях и стимулируя их при более низких концентрациях.[9] Он расположен в хромосомной области (8p12-p11.1), которая часто удаляется при раке груди и, как полагают, несет в себе ген-супрессор опухоли.[10]

Подавление опухоли

Есть 3 типа гены-супрессоры опухолей:[11]

  • Гены, влияющие на рост клеток
  • Гены, ограничивающие клеточный цикл и вызывающие апоптоз
  • Гены, восстанавливающие поврежденную ДНК

SFRP1, по-видимому, относится к первой категории генов, влияющих на рост клеток.

Роль SFRP1 в качестве супрессора опухолей была предложена при многих раковых заболеваниях на основании его потери в опухолях пациентов. Его частая инактивация посредством подавления молчания, вызванного метилированием, согласуется с его поведением как супрессор опухоли.[12] Кроме того, ген SFRP1 расположен в области на хромосоме 8, которая часто теряется при многих типах рака.[13] Уровни экспрессии нескольких мишеней сигнальных путей Wnt увеличиваются в опухолевой ткани по сравнению с нормальной, и экспрессия SFRP1 теряется в образцах опухолей пациентов. Роль передачи сигналов Wnt / β-catenin при раке хорошо определена: β-catenin управляет транскрипцией генов, которые вносят вклад в фенотип опухоли, регулируя такие процессы, как пролиферация, выживание и инвазия.[12]

Gumz et al. показали, что экспрессия SFRP1 в клетках UMRC3 (линия клеток светлоклеточной почечно-клеточной карциномы) приводит к фенотипу с ингибированием роста. Экспрессия SFRP1 не только снижает экспрессию генов-мишеней Wnt, но также заметно ингибирует рост опухолевых клеток в культуре, мягком агаре и ксенотрансплантатах у бестимусных голых мышей. Рост в культуре и рост, не зависящий от закрепления, ингибировались в клетках UMRC3, экспрессирующих SFRP1. Эффекты ингибирования роста SFRP1 были обусловлены в первую очередь уменьшением пролиферации клеток, а не увеличением апоптоза.[12] Это соответствовало влиянию SFRP1 на клеточную пролиферацию, наблюдаемому при раке простаты, где опосредованная ретровирусами экспрессия SFRP1 приводила к ингибированию клеточной пролиферации, но не влияла на апоптоз.[14] Кроме того, восстановление экспрессии SFRP1 ослабляет злокачественный фенотип cRCC; кроме того, другие исследования показали, что повторная экспрессия SFRP1 приводит к уменьшению образования колоний в моделях рака толстой кишки и легких.[15][16]

Wnt-зависимая передача сигналов

В Wnt сигнальные пути инициируются связыванием лиганда Wnt с рецептором Fz. За взаимодействием Wnt / Fz существует три различных молекулярных пути. Большинство исследований сосредоточено на Wnt /β-катенин путь (также известный как «канонический» путь Wnt), который управляет определением судьбы клетки путем регулирования экспрессии генов. Wnt / Ca2+ и пути Wnt / полярности известны как «неканонические пути». Решение о том, какой путь активируется, скорее всего, зависит от присутствия лиганда Wnt и рецептора Fz, а также от клеточного контекста. В геноме человека описано 19 лигандов Wnt и десять различных членов семейства трансмембранных рецепторов Fz. В результате взаимодействий Wnt / Fz может инициировать большое количество разнообразных ответов.[17]

Путь Wnt / β-катенин начинается со связывания Wnt с рецепторным комплексом, включающим рецептор Fz и корецептор LRP. После связывания Wnt внутриклеточный белок, названный Растрепанный (Dvl) активируется посредством фосфорилирования. Комплексы деградации β-катенина в цитоплазме состоят из аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC), киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β) и аксина. APC способствует деградации β-катенина за счет увеличения сродства комплекса деградации к β-катенину. Аксин - это каркасный белок, который удерживает вместе комплекс деградации. Активированный Dvl связывается с Axin и предотвращает фосфорилирование GSK3β и казеинкиназы 1α (CK1α) критических субстратов, таких как β-катенин. Фосфорилирование β-катенина маркирует белок для убиквитилирования и быстрой деградации протеасомами. Таким образом, связывание Wnt с рецептором приводит к образованию нефосфорилированной формы β-катенина, которая локализуется в ядре и после вытеснения корепрессорного белка Groucho образует комплекс с факторами транскрипции Tcf / Lef и коактиваторами (такими как CREB-связывающий белок) и индуцирует экспрессию последующих генов-мишеней.[17]

β-катенин активно стабилизируется более чем в 50% случаев рака молочной железы, и его ядерная локализация коррелирует с плохим прогнозом пациента. Некоторые гены-мишени сигнального пути Wnt, такие как циклин D1, активируются в значительной части опухолей молочной железы.[6] Было показано, что транскрипция SFRP1 может управляться B-катенином в нормальных эпителиальных клетках кишечника. Неопластические эпителиальные клетки обрабатывали хлорид лития, который ингибирует GSK3B и, таким образом, стабилизирует B-катенин. Лития хлорид широко используется для имитации передачи сигналов Wnt. Вместо подавления экспрессии SFRP1 активность B-катенина / TCF была связана с индукцией SFRP1. Это согласуется с отрицательной обратной связью, ограничивающей воздействие на нормальные клетки пролонгированного сигнала фактора роста Wnt.[18]

Ежик сигнализация в кишечном эпителии репрессирует каноническую передачу сигналов Wnt, чтобы ограничить экспрессию генов-мишеней Wnt стволовыми клетками или клетками-предшественниками. Считалось, что сигнальный путь Hedgehog делает это посредством индукции ингибитора Wnt секретируемого типа. Katoh et al. поискали сайт связывания GLI в промоторной области генов ингибитора Wnt. GLI являются факторами транскрипции, которые активируют транскрипцию генов-мишеней Hedgehog. Сайт связывания GLI был идентифицирован в 5’-фланкирующей промоторной области гена SFRP1 человека. Сайт связывания GLI был консервативен среди промоторных областей SFRP1 млекопитающих. ортологи. Эти факты указывают на то, что ген SFRP1 был идентифицирован как эволюционно консервативная мишень сигнального пути Hedgehog-GLI. Было обнаружено, что SFRP1 экспрессируется в мезенхимальных клетках. Hedgehog секретируется дифференцированными эпителиальными клетками, чтобы индуцировать экспрессию SFRP1 в мезенхимальных клетках, что удерживает дифференцированные эпителиальные клетки от воздействия канонической передачи сигналов Wnt. Т.о., SFRP1, скорее всего, является мишенью Hedgehog для ограничения канонической передачи сигналов Wnt внутри стволовых клеток или клеток-предшественников. Эпигенетическое гиперметилирование CpG промотора SFRP1 во время хронического персистирующего воспаления и старения приводит к возникновению рака желудочно-кишечного тракта, такого как колоректальный рак и рак желудка, из-за нарушения Hedgehog-зависимого ингибирования сигнала Wnt.[19]

Нестабильность генома

Области короткого плеча хромосомы 8 часто удаляются в ряде солидных опухолей, что указывает на то, что гены-супрессоры опухоли находятся в этих локусах.[20] Caldwell et al. показали частые интерстициальные делеции в ряде случаев рака простаты, плоскоклеточного рака головы и шеи и колоректальной карциномы. Также существует связь между делецией 8p11.2 и локальной инвазией.[13]

Первый кодирующий экзон содержит весь богатый цистеином домен (CRD), связанный с завитками, а третий экзон (COOH-концевой домен) содержит домен, связанный с нетрином. Нетрин - регулятор апоптоза; мотив, связанный с нетрином SFRP1, также обнаруживается в ряде других белков, которые, как полагают, опосредуют межбелковые взаимодействия. Средний экзон, скорее всего, представляет собой спейсер между первым и третьим экзонами. В кодирующей последовательности SFRP1 присутствуют 2 интрона.[13]

Мутации, усекающие белок в опухолевой ДНК

Три из 10 прогрессирующих колоректальных опухолей имели мутации, приводящие к преждевременному прекращению продукта трансляции SFRP1. Мутации представляли собой две делеции с одним основанием (26delG и 67delG) и замену с одним основанием (G450A), которая генерирует стоп-кодон в рамке считывания. Эти три мутации были обнаружены в первом экзоне, что, как было показано ранее, достаточно для активности антагониста Wnt как такового [26, 32]. Из 10 проанализированных опухолей не было обнаружено усекающих мутаций во втором или третьем экзонах SFRP1.[13]

Еще 51 опухоль были проанализированы с помощью прямого анализа последовательности, что дало 49 четко интерпретируемых результатов. Только первый экзон был секвенирован на мутации стоп-кодона, но не был обнаружен. Это указывает на то, что точечная мутация не является частым методом инактивации гена SFRP1 при колоректальном раке.[13]

Общий полиморфизм экзона 1

Первичный продукт трансляции SFRP1 содержит нетипичную сигнальную последовательность, где цепь из 15 гидрофильных аминокислот предшествует гидрофобному домену. При рассмотрении 7 опухолей без усекающей мутации, сохраненный аллель SFRP1 содержал трехосновную вставку в рамке считывания после нуклеотида 37. Считается, что это приводит к дополнительному аланину в белке после кодона 13. Однако не было обнаружено значительной связи между развитие колоректального рака и наличие вставки 3 п.н.[13]

Альтернативно сращиваемый 3 'конец

Несплицированная форма SFRP1 является доминирующей формой в легких и печени, что приводит к расширенному белку. Эта расширенная последовательность содержит гидрофобную область, которая может действовать как трансмембранный якорь, изменяя локализацию белка. Это может затем влиять на функцию SFRP1 в различных тканях, потому что несвязанный белок может быть более эффективным в противодействии передаче сигналов Wnt опухолевым клеткам, чем мембраносвязанная форма.[13]

Эпигенетика

Снижение экспрессии при некоторых видах злокачественных новообразований

  • НМРЛ (48% исследованных клеточных линий)[15]
  • SCLC (38% исследованных клеточных линий)[15]
  • Рак мочевого пузыря (38%)[20]
  • Рак груди (46%)[21]
  • Злокачественные мезотелиомы (48%)[22]
  • Колоректальный рак (76%)[13]

Механизм понижающего регулирования

Метилирование ДНК включает добавление метильной группы к положению углерода-5 цитозинового кольца в динуклеотиде CpG и превращение его в метилцитозин. Этот процесс катализируется ДНК-метилтрансферазой. При многих формах рака CpG-островки выбранных генов аберрантно метилированы (гиперметилированы), что приводит к репрессии транскрипции. Это может быть альтернативный механизм инактивации гена.[7]

Было обнаружено, что множественные гены часто метилируются при раке и лейкемии.[23][24] Более конкретно, нарушение регуляции сигнального пути Wnt вовлечено в широкий спектр видов рака.[25][26] это в основном наблюдается в результате мутаций потери функции APC и аксина или как мутации увеличения функции CTNNB1 (B-catenin).[25][27] Содержание промотора SFRP1 у человека составляет 56,3%.[19]

Было обнаружено, что сверхэкспрессия B-катенина может приводить к усилению пролиферации плазматических клеток миеломы; таким образом, растворимые ингибиторы Wnt являются потенциальными генами-супрессорами опухолей и в случае их инактивации могут вносить вклад в патогенез миеломы. Это привело Чим и др. для исследования роли аберрантного метилирования гена панели растворимых антагонистов Wnt, включая SFRP1. Полное метилирование привело к подавлению соответствующих генов (отсутствие транскриптов), тогда как отсутствие метилирования гена было связано с конститутивной экспрессией генов. Метилирование растворимых антагонистов Wnt может быть важным в патогенезе множественной миеломы, если передача сигналов Wnt регулируется аутокринной петлей с помощью Wnt и Fz. Если аутокринные петли существуют, то и лиганд (Wz), и рецептор (Fzd) должны одновременно экспрессироваться в клетках миеломы, а рост опухолевых клеток должен подавляться при добавлении SFRP1. Chim et al. продемонстрировали одновременную экспрессию Wz и Fzd в плазматических клетках миеломы. Более того, лечение рекомбинантным SFRP1 ингибировало рост миеломных клеток дозозависимым образом. Эти данные указывают на то, что растворимые ингибиторы Wnt являются супрессорами опухолей, которые могут быть инактивированы метилированием.[7]

Вик и его коллеги обнаружили, что все их восемь клеточных линий рака груди имели полное метилирование в промоторной области SFRP1, в то время как в незлокачественных клеточных линиях метилирование не было обнаружено. После лечения 5-аза-2’-дезоксицитидином (DAC), ингибитором ДНК-метилтрансферазы, экспрессия SFRP1 была восстановлена ​​во всех четырех обработанных клеточных линиях рака молочной железы, что подтверждает гипотезу опосредованного метилированием подавления гена SFRP1 при раке молочной железы.[6]

Более того, механизм транскрипционного сайленсинга, лежащий в основе метилирования ДНК, который вызывается гиперметилированием CpG-богатых островков, присутствующих в промоторной области генов, может взаимодействовать с деацетилированием гистонов, чтобы изменить структуру хроматина до репрессированной формы. Ло и его коллеги изучили эффекты DAC и трихостатина A (TSA, избирательно ингибирует семейство ферментов гистондеацетилазы млекопитающих) на раковые клетки. В 4 клеточных линиях рака молочной железы экспрессия SFRP1 значительно восстановилась после лечения только DAC. TSA, только в комбинации с DAC, немного увеличивал эффект на экспрессию SFRP1 в этих клеточных линиях. Другая линия клеток рака молочной железы (SKBR3, показала потерю экспрессии SFRP1 без значительного метилирования промотора SFRP1. Ло и др. Предположили, что это может быть связано с подавлением звука посредством деацетилирования гистонов. После обработки клеток SKBR3 TSA экспрессия SFRP1 была восстановлена в зависимости от дозы и времени. Еще одна линия клеток рака молочной железы (T47D) требовала как DAC, так и TSA для усиления экспрессии SFRP1. Это указывает на то, что клетки T47D жестко регулируются двумя уровнями эпигенетического контроля (метилирование ДНК и деацетилирование гистиона) и снятие ингибирования с помощью обоих механизмов необходимо для реактивации SFRP1.Это исследование показывает, что оба эпигенетических механизма, метилирование ДНК и деацетилирование гистонов, участвуют в подавлении SFRP1.[28]

Гормоны

Матка лейомиомы являются наиболее распространенными опухолями женских половых путей. Сообщалось, что лейомиомы разрастаются под влиянием стероидов яичников (эстроген и прогестерон ). Аберрации передачи сигналов wnt, а также SFRPs могут вносить вклад в неопластический процесс. Это привело Fukuhara et al. изучить, связан ли SFRP1 с патогенезом лейомиомы матки, анализируя экспрессию мРНК и белка SFRP1 в лейомиомах и нормальном миометрии.[29] Ниже приведены их выводы:

Экспрессия в нормальном миометрии и лейомиоме

Двадцать три из 25 пациентов показали более высокую экспрессию мРНК SFRP1 при лейомиоме, чем соответствующая норма. миометрий. Во время менструального цикла уровень мРНК SFRP1 в лейомиоме был самым высоким в фолликулярной фазе. Гонадотропин-рилизинг-гормон аналог (GnRHa) снижает секрецию эстрогена яичниками. Пациенты, получавшие (GnRHa) до операции, показали самую низкую экспрессию SFRP1 как в тканях миометрия, так и в тканях лейомиомы. Эти данные предполагают, что SFRP1 может находиться под контролем эстрогена. Экспрессия генов рецепторов эстрогена в лейомиомах сильнее, чем в миометрии. Это предполагает, что лейомиома обладает повышенной чувствительностью к E2 (эстрадиол, форма эстрогена), а эстроген-зависимая экспрессия SFRP1 в лейомиоме может быть связана с ростом и патогенезом лейомиомы.[29]

Экспрессия после лечения эстрогеном или прогестероном

Клетки гладких мышц, культивируемые из миометрия, не показали значительной индукции мРНК SFRP1 в ответ на лечение E2 и / или прогестероном. Напротив, клетки, культивированные из лейомиом, показали значительную дозозависимую индукцию мРНК SFRP1 в ответ на лечение E2; однако прогестерон не влиял на SFRP1 даже при совместном применении с E2.[29]

Влияние пролиферации, сывороточной депривации и гипоксии на экспрессию

И условия гипоксии, и депривация сыворотки индуцировали повышенную экспрессию SFRP1 в клетках лейомиомы. Однако клетки гладких мышц, культивируемые из миометрия, не показали значительной корреляции между экспрессией SFRP1 и концентрацией кислорода. Это предполагает, что SFRP1 может защищать клетки от повреждений, вызванных этими стрессами.[29]

Ангиогенез

Формирование новых кровеносных капилляров является важным компонентом патологического восстановления тканей в ответ на ишемию. В ангиогенный процесс сложен и включает эндотелиальный движение и пролиферация клеток (ЭК).[30]

Было показано, что SFRP1 играет роль в новой васкуляризации после ишемический событие и как мощный ангиогенный фактор. In vitro SFRP1 модулировал ангиогенный ответ EC (миграцию, дифференцировку), а in vivo SFRP1 стимулировал неоваскуляризацию в моделях пробки или опухоли. Направленные движения EC во время формирования сосудов de novo координируются посредством механизмов клеточной адгезии, реорганизации цитоскелета и ассоциации с повышенной экспрессией ангиогенных факторов, таких как ключевой фактор, фактор роста эндотелия сосудов. Регуляция цитоскелета ЭК имеет решающее значение для распространения и подвижности ЭК. SFRP1, как было обнаружено, играет главную роль в обеспечении распространения EC посредством регуляции реорганизации актиновой сети и фокальных контактных образований.[30]

В естественных условиях данные подтверждают критическую роль SFRP1 в индуцированном ишемией ангиогенезе у взрослых. Использование SFRP1, экспрессирующего аденовирус, нарушает канонический путь Wnt / Fzd на ранней фазе ишемии и, как результат, снижает пролиферацию сосудистых клеток и замедляет образование сосудов. Когда SFRP1 индуцировался специфически в ЭК по кинетике репарации ишемии, наблюдалась двухфазная реакция: задержка образования капилляров до 15-го дня, а затем усиление сосудистого образования на 25-й день. Это указывает на то, что SFRP1 может точно регулировать исход Wnt. Передача сигналов / Fzd на разных этапах формирования новообразования.[30]

Клиническая значимость

Потеря экспрессии белка SFRP1 связана с плохой общей выживаемостью (ОВ) у пациентов с ранним раком груди (опухоли pT1); это указывает на то, что SFRP1 может быть предполагаемым геном-супрессором опухоли. Было показано, что метилирование SFRP1 является независимым фактором риска ОС.[6] Veeck с коллегами продемонстрировали с помощью анализа Kaplan-Meier, что четкое метилирование промотора SFRP1 связано с неблагоприятным прогнозом. Более того, корреляция между метилированием SFRP1 и OS при раке груди зависит от эффекта дозы гена. Чтобы затронуть ОС, может потребоваться достаточное количество опухолевых клеток для потери экспрессии SFRP1 из-за метилирования промотора.[6]

Как мишень для наркотиков

Гепарин и гепарансульфат (HS) являются млекопитающими гликозаминогликаны с самой высокой плотностью отрицательного заряда среди известных биологических макромолекул. Они связываются ионным взаимодействием с множеством белков. Гепарин широко используется в качестве инъекционного антикоагулянт. SFRP1 - это гепарин-связывающие белки, с гепарин-связывающим доменом в С-концевой области белка SFRP1. Исследования in vitro показывают, что SFRP1 стабилизируется гепарином, предполагая, что гепарин или эндогенный гепаран-сульфатный протеогликан (HSPG) может способствовать связыванию SFRP1 / Wnt, выступая в качестве каркаса для облегчения взаимодействия между SFRP1 и белками Wnt.[31][32] Было показано, что снижение уровней HSPG в ткани нарушает передачу сигналов Wnt in vivo, подтверждая идею, что HSPG играет важную роль в регуляции передачи сигналов Wnt. Кроме того, SFRP1 тирозин -сульфатирован по двум N-концевым тирозинам; эта модификация, однако, ингибируется гепарином. Сульфатирование тирозина может частично дестабилизировать белок SFRP1, что подтверждается предыдущими исследованиями, показавшими, что SFRP1 подвержен деградации в отсутствие гепарина.[31] Открытие того, что гепарин может ингибировать внутриклеточную посттрансляционную модификацию SFRP1, было неожиданным. Это указывает на то, что гепарин может ингибировать процесс сульфатирования тирозина, например, ферментами тирозил-протеиновых сульфотрансфераз или путями донора сульфата. Поскольку гепарин заряжен сильно отрицательно и не может проникать через мембрану, он должен активировать путь передачи сигнала, чтобы реализовать свой эффект. Хорошо известно, что факторы роста фибробластов (FGF) связывают гепарин с относительно высоким сродством. Было также показано, что HSPG участвуют в передаче сигналов клеток FGF.[33][34] Чжун и др.выявили специфичность FGFs и рецепторов FGF к накоплению SFRP1, демонстрируя, что FGF и их рецепторы участвуют в посттрансляционной модификации SFRP1.[31] Как указано выше, было показано, что SFRP1 ослабляет злокачественный фенотип и снижает рост опухолей. Таким образом, гепарин является потенциальным лекарством, которое можно использовать для стабилизации и накопления SFRP1 в раковых клетках.[31]

Как биомаркер

Аберрантное гиперметилирование промотора SFRP1 часто происходит во время патогенеза рака человека и, как было обнаружено, является одним из основных механизмов подавления SFRP1. ПЦР, специфичная для метилирования (MSP), способна обнаружить это эпигенетическое изменение и может использоваться для обнаружения рака.[35] Обнаружение и количественная оценка метилирования промотора CpG в жидкости организма возможно и неинвазивно. Комбинированный MSP-анализ нескольких генов в моче при мочеиспускании может обеспечить надежный способ улучшить диагностику рака.[36]

Ураками и др. смогли обнаружить раковые клетки с помощью обычного MSP-анализа генов антагонистов Wnt (включая SFRP1) в мочеиспускании пациентов с опухолью мочевого пузыря. Их результаты показали высокий процент идентичного метилирования ДНК опухолевой ткани. Напротив, аберрантное метилирование не было обнаружено в> 90% ДНК мочи от нормальных контролей. Это демонстрирует, что обнаружение метилирования SFRP1 возможно и надежно и что оценка метилирования в моче (M-балл) генов-антагонистов Wnt может использоваться в качестве отличного неинвазивного диагностического метода. биомаркер при опухоли мочевого пузыря. Кроме того, оценка M генов-антагонистов Wnt может отражать наличие опухоли мочевого пузыря, которая прогрессирует до инвазивного заболевания, что будет сигналом для будущего агрессивного лечения. Оптимальная панель гиперметилирования генов-антагонистов Wnt может значительно способствовать раннему обнаружению опухоли мочевого пузыря и прогнозировать агрессивность опухоли мочевого пузыря. Фактически, метилирование генов SFRP1 в фекальной ДНК, выделенной из образцов стула, использовалось для скрининга колоректального рака.[37]

Иммунотерапия

Иммунотерапия это лечение, используемое для выработки иммунитета к заболеванию или повышения устойчивости иммунной системы к активному процессу болезни, например, к раку.

Гены Wnt и Fz часто сверхэкспрессируются в голове и шее. плоскоклеточная карцинома (HNSCC). Обработка линии клеток HNSCC (SNU 1076) антителами против Wnt1 снижает активность Wnt / Fz-зависимого фактора транскрипции LEF / TCF и снижает экспрессию белков циклина D1 и B-катенина. Подобно антителам против Wnt, обработка рекомбинантным SFRP1 также подавляла рост клеток SNU 1076. Это предполагает, что рецепторы Wnt и Fz могут быть привлекательными мишенями для иммунотерапии и лекарственной терапии HNSCC.[38]

Эпигенетическая терапия

Эпигенетическая терапия - это использование лекарств или других методов, влияющих на эпигеном, для лечения заболеваний.

В последнее время он рассматривается как многообещающий метод лечения НМРЛ.[39]Как видно из вышеизложенного, SFRP1 подавляется эпигенетически при НМРЛ и недавно был предложен в качестве одной из мишеней эпигенетической терапии.[40]

Взаимодействия

Было показано, что секретируемый белок 1, связанный с вьющимися волосами, взаимодействовать с участием FZD6.[32]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000104332 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031548 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: секретируемый SFRP1 белок 1, связанный с завитками».
  6. ^ а б c d е Veeck J, Niederacher D, An H, Klopocki E, Wiesmann F, Betz B, Galm O, Camara O, Dürst M, Kristiansen G, Huszka C, Knüchel R, Dahl E (июнь 2006 г.). «Аберрантное метилирование антагониста Wnt SFRP1 при раке груди связано с неблагоприятным прогнозом». Онкоген. 25 (24): 3479–88. Дои:10.1038 / sj.onc.1209386. PMID  16449975.
  7. ^ а б c Чим С.С., Панг Р., Фунг Т.К., Чой К.Л., Лян Р. (декабрь 2007 г.). «Эпигенетическая дисрегуляция сигнального пути Wnt при множественной миеломе». Лейкемия. 21 (12): 2527–36. Дои:10.1038 / sj.leu.2404939. PMID  17882284.
  8. ^ Полакис П. (август 2000 г.). «Передача сигналов Wnt и рак». Genes Dev. 14 (15): 1837–51. PMID  10921899.
  9. ^ Чжун Х, Десилва Т., Линь Л., Бодин П., Бхат Р.А., Пресман Э., Покас Дж., Сталь М., Криз Р. (июль 2007 г.). «Регулирование секретируемого Frizzled-родственного белка-1 гепарином». J. Biol. Chem. 282 (28): 20523–33. Дои:10.1074 / jbc.M609096200. PMID  17500071.
  10. ^ Лай Дж., Фланаган Дж., Филлипс В.А., Ченевикс-Тренч Дж., Арнольд Дж. (Январь 2003 г.). «Анализ кандидата в супрессор опухолей 8p21, BNIP3L, при раке груди и яичников». Br. J. Рак. 88 (2): 270–6. Дои:10.1038 / sj.bjc.6600674. ЧВК  2377059. PMID  12610513.
  11. ^ Шерр CJ (январь 2004 г.). «Принципы подавления опухолей». Ячейка. 116 (2): 235–46. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 01075-4. PMID  14744434. S2CID  18712326.
  12. ^ а б c Gumz ML, Zou H, Kreinest PA, Childs AC, Belmonte LS, LeGrand SN, Wu KJ, Luxon BA, Sinha M, Parker AS, Sun LZ, Ahlquist DA, Wood CG, Copland JA (август 2007 г.). «Потеря секретируемого белка 1, связанного с курчавостью, способствует опухолевому фенотипу светлоклеточной почечно-клеточной карциномы». Clin. Рак Res. 13 (16): 4740–9. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0143. PMID  17699851.
  13. ^ а б c d е ж г час Колдуэлл Г.М., Джонс С., Генсберг К., Ян С., Харди Р.Г., Берд П., Чухтай С., Уоллис И., Мэтьюз Г.М., Мортон Д.Г. (февраль 2004 г.). «Антагонист Wnt sFRP1 в колоректальном онкогенезе». Рак Res. 64 (3): 883–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-1346. PMID  14871816.
  14. ^ Лодыгин Д., Епанчинцев А., Менсен А., Диболд Дж., Хермекинг H (май 2005 г.). «Функциональная эпигеномика выявляет гены, которые часто замалчиваются при раке простаты». Рак Res. 65 (10): 4218–27. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4407. PMID  15899813.
  15. ^ а б c Фукуи Т., Кондо М., Ито Дж., Маэда О, Сато Н., Йошиока Х, Ёкои К., Уэда И., Симоката К., Секидо Ю. (сентябрь 2005 г.). «Транскрипционное молчание секретируемого вьющегося родственного белка 1 (SFRP 1) за счет гиперметилирования промотора при немелкоклеточном раке легкого». Онкоген. 24 (41): 6323–7. Дои:10.1038 / sj.onc.1208777. PMID  16007200.
  16. ^ Suzuki H, Watkins DN, Jair KW, Schuebel KE, Markowitz SD, Chen WD, Pretlow TP, Yang B, Akiyama Y, Van Engeland M, Toyota M, Tokino T, Hinoda Y, Имаи К, Герман Дж. Г., Байлин С.Б. (Апрель 2004 г.). «Эпигенетическая инактивация генов SFRP обеспечивает конститутивную передачу сигналов WNT при колоректальном раке». Nat. Genet. 36 (4): 417–22. Дои:10,1038 / нг1330. PMID  15034581.
  17. ^ а б Янссенс Н., Жаникот М., Перера Т. (июль 2006 г.). «Wnt-зависимые сигнальные пути как мишень в открытии онкологических лекарств». Инвестируйте в новые лекарства. 24 (4): 263–80. Дои:10.1007 / s10637-005-5199-4. ЧВК  2780666. PMID  16683072.
  18. ^ Колдуэлл GM, Джонс CE, Таньер П., Warrack R, Soon Y, Matthews GM, Morton DG (март 2006 г.). «Антагонист Wnt sFRP1 подавляется в предраковых аденомах толстой кишки». Br. J. Рак. 94 (6): 922–7. Дои:10.1038 / sj.bjc.6602967. ЧВК  2361362. PMID  16523202.
  19. ^ а б Като Ю., Като М. (январь 2006 г.). «Антагонист WNT, SFRP1, является мишенью для передачи сигналов Hedgehog». Int. J. Mol. Med. 17 (1): 171–5. Дои:10.3892 / ijmm.17.1.171. PMID  16328026.
  20. ^ а б Stoehr R, Wissmann C, Suzuki H, Knuechel R, Krieg RC, Klopocki E, Dahl E, Wild P, Blaszyk H, Sauter G, Simon R, Schmitt R, Zaak D, Hofstaedter F, Rosenthal A, Baylin SB, Pilarsky C. , Хартманн А. (апрель 2004 г.). «Делеции хромосомы 8p и потеря экспрессии sFRP1 являются маркерами прогрессирования папиллярного рака мочевого пузыря». Лаборатория. Вкладывать деньги. 84 (4): 465–78. Дои:10.1038 / labinvest.3700068. PMID  14968126.
  21. ^ Klopocki E, Kristiansen G, Wild PJ, Klaman I, Castanos-Velez E, Singer G, Stöhr R, Simon R, Sauter G, Leibiger H, Essers L, Weber B, Hermann K, Rosenthal A, Hartmann A, Dahl E ( Сентябрь 2004 г.). «Потеря SFRP1 связана с прогрессированием рака груди и плохим прогнозом на ранних стадиях опухолей». Int. Дж. Онкол. 25 (3): 641–9. Дои:10.3892 / ijo.25.3.641. PMID  15289865.
  22. ^ Ли А.Ю., Хе Би, Ю Л., Дадфармей С., Сюй З., Мазьер Дж., Миками И., Маккормик Ф., Джаблонс Д.М. (август 2004 г.). «Экспрессия секретируемого семейства генов родственных вьющихся белков подавлена ​​в мезотелиоме человека». Онкоген. 23 (39): 6672–6. Дои:10.1038 / sj.onc.1207881. PMID  15221014.
  23. ^ Чим С.С., Лян Р., Квонг Ю.Л. (декабрь 2002 г.). «Гиперметилирование промоторов генов при гематологических неоплазиях». Гематол Онкол. 20 (4): 167–76. Дои:10.1002 / hon.694. PMID  12469326. S2CID  26055982.
  24. ^ Эстеллер М., Корн П.Г., Бейлин С.Б., Герман Дж. Г. (апрель 2001 г.). «Профиль гиперметилирования гена рака человека». Рак Res. 61 (8): 3225–9. PMID  11309270.
  25. ^ а б Ильяс М (январь 2005 г.). «Передача сигналов Wnt и механистические основы развития опухоли». Дж. Патол. 205 (2): 130–44. Дои:10.1002 / путь.1692. PMID  15641015. S2CID  13734617.
  26. ^ Derksen PW, Tjin E, Meijer HP, Klok MD, MacGillavry HD, van Oers MH, Lokhorst HM, Bloem AC, Clevers H, Nusse R, van der Neut R, Spaargaren M, Pals ST (апрель 2004 г.). «Незаконная передача сигналов WNT способствует пролиферации клеток множественной миеломы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (16): 6122–7. Дои:10.1073 / pnas.0305855101. ЧВК  395933. PMID  15067127.
  27. ^ Танигучи К., Робертс Л.Р., Адерка И.Н., Донг Х, Цянь С., Мерфи Л.М., Нагорни Д.М., Бургарт Л.Дж., Рош П.С., Смит Д.И., Росс Дж.А., Лю В. (июль 2002 г.). «Мутационный спектр β-катенина, AXIN1 и AXIN2 в гепатоцеллюлярных карциномах и гепатобластомах». Онкоген. 21 (31): 4863–71. Дои:10.1038 / sj.onc.1205591. PMID  12101426.
  28. ^ Ло П.К., Мехротра Дж., Д'Коста А., Факлер М.Дж., Гарретт-Майер Э., Аргани П., Сукумар С. (март 2006 г.). «Эпигенетическое подавление экспрессии секретируемого Frizzled родственного белка 1 (SFRP1) при раке груди человека». Cancer Biol. Ther. 5 (3): 281–6. Дои:10.4161 / cbt.5.3.2384. PMID  16410723.
  29. ^ а б c d Фукухара К., Кария М., Кита М., Шиме Х., Канамори Т., Косака К., Ори А., Фудзита Дж., Фуджи С. (апрель 2002 г.). «Секретируемый родственный белок 1 сверхэкспрессируется в лейомиомах матки, что связано с высокой эстрогенной средой и не связано с пролиферативной активностью» (PDF). J. Clin. Эндокринол. Метаб. 87 (4): 1729–36. Дои:10.1210 / jc.87.4.1729. PMID  11932307.
  30. ^ а б c Dufourcq P, Leroux L, Ezan J, Descamps B, Lamazière JM, Costet P, Basoni C, Moreau C, Deutsch U, Couffinhal T, Duplàa C (январь 2008 г.). «Регулирование реорганизации цитоскелета эндотелиальных клеток с помощью секретируемого Frizzled-родственного белка-1 и Frizzled-зависимого 4- и frizzled 7-зависимого пути: роль в формировании новообразования». Am. Дж. Патол. 172 (1): 37–49. Дои:10.2353 / ajpath.2008.070130. ЧВК  2189632. PMID  18156211.
  31. ^ а б c d Финч П.У., Хе Икс, Келли М.Дж., Урен А., Шаудис Р.П., Попеску Н.С., Рудикофф С., Ааронсон С.А., Вармус Х.Э., Рубин Дж.С. (июнь 1997 г.). «Очистка и молекулярное клонирование секретируемого антагониста действия Wnt, связанного с Frizzled». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 94 (13): 6770–5. Дои:10.1073 / пнас.94.13.6770. ЧВК  21233. PMID  9192640.
  32. ^ а б Бафико А., Газит А., Прамила Т., Финч П. В., Янив А., Ааронсон С. А. (июнь 1999 г.). «Взаимодействие родственного белка Frizzled (FRP) с лигандами Wnt и рецептором Frizzled предполагает альтернативные механизмы ингибирования FRP передачи сигналов Wnt». J. Biol. Chem. 274 (23): 16180–7. Дои:10.1074 / jbc.274.23.16180. PMID  10347172.
  33. ^ Rapraeger AC, Krufka A, Olwin BB (июнь 1991 г.). «Потребность в гепарансульфате для bFGF-опосредованного роста фибробластов и дифференцировки миобластов». Наука. 252 (5013): 1705–8. Дои:10.1126 / science.1646484. PMID  1646484. S2CID  34254805.
  34. ^ Szebenyi G, Fallon JF (1999). «Факторы роста фибробластов как многофункциональные сигнальные факторы». Int. Преподобный Цитол. Международный обзор цитологии. 185: 45–106. Дои:10.1016 / S0074-7696 (08) 60149-7. ISBN  9780123645890. PMID  9750265.
  35. ^ Дулайми Э., Уззо Р.Г., Гринберг Р.Э., Аль-Салим Т., Кэрнс П. (март 2004 г.). «Обнаружение рака мочевого пузыря в моче с помощью панели гиперметилирования гена-супрессора опухолей». Clin. Рак Res. 10 (6): 1887–93. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-03-0127. PMID  15041703.
  36. ^ Чан М.В., Чан Л.В., Тан Н.Л., Тонг Дж.Х., Ло К.В., Ли Т.Л., Чунг Х.Й., Вонг В.С., Чан П.С., Лай Ф.М., То К.Ф. (февраль 2002 г.). «Гиперметилирование множества генов в опухолевых тканях и выделении мочи у пациентов с раком мочевого пузыря». Clin. Рак Res. 8 (2): 464–70. PMID  11839665.
  37. ^ Ураками С., Шиина Х., Энокида Х., Каваками Т., Кавамото К., Хирата Х., Танака И., Кикуно Н., Накагава М., Игава М., Дахия Р. (апрель 2006 г.). «Комбинированный анализ генов семейства гиперметилированных антагонистов Wnt как новая панель эпигенетических биомаркеров для обнаружения рака мочевого пузыря». Clin. Рак Res. 12 (7, ч. 1): 2109–16. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2468. PMID  16609023.
  38. ^ Ри К.С., Сен М., Лу Д., Ву К., Леони Л., Рубин Дж., Корр М., Карсон Д.А. (сентябрь 2002 г.). «Рецепторы Wnt и frizzled как потенциальные мишени для иммунотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи». Онкоген. 21 (43): 6598–605. Дои:10.1038 / sj.onc.1205920. PMID  12242657.
  39. ^ Форд П.М., Брамер-младший, Келли Р.Дж. (май 2014 г.). «Новые стратегии лечения рака легкого: эпигенетическая терапия немелкоклеточного рака легкого». Clin. Рак Res. 20 (9): 2244–2248. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2088. ЧВК  4325981. PMID  24644000.
  40. ^ Тагучи Ю. Х., Ивадате М., Умэяма Х. (май 2014 г.). «SFRP1 - возможный кандидат для эпигенетической терапии немелкоклеточного рака легкого». BMC Med. Геном. 9 (Дополнение 1): 28. Дои:10.1186 / s12920-016-0196-3. ЧВК  4989892. PMID  27534621.

дальнейшее чтение