Тихая мутация - Silent mutation

Мутации

Тихие мутации находятся мутации в ДНК которые не оказывают заметного влияния на фенотип организма. Это особый тип нейтральная мутация. Фраза тихая мутация часто используется как синоним слова синонимичная мутация; однако синонимичные мутации не всегда молчаливы, и наоборот.[1][2][3][4][5] Синонимичные мутации могут повлиять на транскрипция, сращивание, мРНК транспорт и перевод, любой из которых может изменять фенотип, делая синонимичную мутацию немой.[3] Субстратная специфичность тРНК к редкому кодону может влиять на время трансляции и, в свою очередь, на ко-трансляционную укладку белка.[1] Это отражено в систематическая ошибка использования кодонов это наблюдается у многих видов. Мутации, которые заставляют измененный кодон производить аминокислоту с аналогичной функциональностью (например мутация, производящая лейцин вместо того изолейцин ) часто классифицируются как молчаливые; если свойства аминокислоты сохранены, эта мутация обычно не влияет существенно на функцию белка.[6]

Генетический код

Генетический код переводит нуклеотидные последовательности мРНК в аминокислотные последовательности. Генетическая информация кодируется с использованием этого процесса с группами из трех нуклеотидов вдоль мРНК, которые обычно известны как кодоны.[7] Набор из трех нуклеотидов почти всегда дает одну и ту же аминокислоту, за некоторыми исключениями, такими как UGA, который обычно служит стоп-кодон но также может кодировать триптофан у млекопитающих митохондрии.[7] Большинство аминокислот определяется множеством кодонов, демонстрируя, что генетический код является выродиться –Различные кодоны приводят к одной и той же аминокислоте.[7] Кодоны, кодирующие одну и ту же аминокислоту, называются синонимами. Тихие мутации - это замены оснований, которые не приводят к изменению аминокислоты или функциональности аминокислоты при изменении информационная РНК (мРНК) транслируется. Например, если кодон AAA изменен на AAG, та же аминокислота - лизин - будут включены в пептид цепь.

Мутации часто связаны с болезнями или негативными воздействиями, но тихие мутации могут быть чрезвычайно полезными для создания генетического разнообразия среди видов в популяции. Мутации зародышевой линии передаются от родителя к потомству.[8][требуется дополнительная ссылка (и) ] Ученые предсказали, что в геномах людей есть от 5 до 10 смертельных мутаций, но это практически безвредно, потому что обычно существует только одна копия определенного плохого гена, поэтому болезни маловероятны.[8] Тихие мутации также могут быть произведены вставки или удаления, что вызывает сдвиг рамка чтения.[9]

Поскольку молчащие мутации не изменяют функцию белков, к ним часто относятся так, как будто они эволюционно нейтральный. Известно, что многие организмы проявляют предвзятость использования кодонов, предполагая, что есть отбор для использования определенных кодонов из-за необходимости обеспечения стабильности трансляции. Передача РНК Доступность (тРНК) - одна из причин, по которой молчащие мутации могут быть не такими тихими, как принято считать.[10]

Для каждого кодона существует своя молекула тРНК. Например, существует определенная молекула тРНК для кодона UCU и другая специфическая для кодона UCC, обе из которых кодируют аминокислоту. серин. В этом случае, если тРНК UCU в тысячу раз меньше, чем тРНК UCU, то включение серин в полипептидную цепь будет происходить в тысячу раз медленнее, если мутация заставит кодон измениться с UCU на UCC. Если транспорт аминокислот к рибосома задерживается, перевод будет выполняться гораздо медленнее. Это может привести к снижению экспрессии конкретного гена, содержащего молчащую мутацию, если мутация происходит внутри экзона. Кроме того, если рибосоме приходится слишком долго ждать приема аминокислоты, рибосома может преждевременно прервать трансляцию.[6]

Структурные последствия

Первичная структура

Несинонимичная мутация, которая возникает на уровне генома или транскрипции, - это мутация, которая приводит к изменению аминокислотной последовательности в белковом продукте. Протеин первичная структура относится к его аминокислотной последовательности. Замена одной аминокислоты на другую может нарушить функцию белка и третичную структуру, однако ее эффекты могут быть минимальными или допустимыми в зависимости от того, насколько тесно коррелируют свойства аминокислот, участвующих в обмене.[11] Преждевременное введение стоп-кодон, а бессмысленная мутация, может изменить первичную структуру белка.[12] В этом случае образуется усеченный белок. Функция и сворачивание белка зависят от положения, в которое был вставлен стоп-кодон, и количества и состава потерянной последовательности.

И наоборот, молчащие мутации - это мутации, в которых аминокислотная последовательность не изменена.[12] Тихие мутации приводят к изменению одной из букв в тройном коде, который представляет собой кодон, но, несмотря на изменение одного основания, кодируемая аминокислота остается неизменной или аналогичной по биохимическим свойствам. Это разрешено вырожденность генетического кода.

Исторически считалось, что молчаливые мутации практически не имеют значения. Однако недавние исследования показывают, что такие изменения триплетного кода действительно влияют на эффективность трансляции белков, а также на фолдинг и функцию белка.[13][14]

Более того, изменение первичной структуры имеет решающее значение, поскольку полностью свернутая третичная структура белка зависит от первичной структуры. Это открытие было сделано в ходе серии экспериментов в 1960-х годах, в ходе которых было обнаружено, что восстановленная и денатурированная РНКаза в развернутой форме может преобразоваться в природную третичную форму. Третичная структура белка представляет собой полностью свернутую полипептидную цепь со всеми гидрофобными R-группами, свернутыми внутрь белка, чтобы максимизировать энтропию при взаимодействии между вторичными структурами, такими как бета-листы и альфа-спирали. Поскольку структура белков определяет его функцию, очень важно, чтобы белок был правильно свернут в третичную форму, чтобы белок функционировал должным образом. Однако важно отметить, что полипептидные цепи могут сильно различаться по первичной структуре, но быть очень похожими по третичной структуре и функции белков.[15]

Вторичная структура

Тихие мутации меняют вторичная структура из мРНК.

Вторичная структура белков состоит из взаимодействий между атомами основной цепи полипептидной цепи, за исключением R-групп. Одним из распространенных типов вторичных структур является альфа-спираль, которая представляет собой правую спираль, образованную водородными связями между nth аминокислотный остаток и п + 4-й аминокислотный остаток. Другой распространенный тип вторичной структуры - это бета-лист, который демонстрирует правостороннее скручивание, может быть параллельным или антипараллельным в зависимости от направления связанных полипептидов и состоит из водородных связей между карбонильной и аминогруппой. остова двух полипептидных цепей.[16]

мРНК имеет вторичную структуру, которая не обязательно является линейной, как у ДНК, поэтому форма, которая сопровождает комплементарные связи в структуре, может иметь значительные эффекты. Например, если молекула мРНК относительно нестабильна, она может быстро разлагаться ферментами в цитоплазма. Если молекула РНК высокостабильна, а комплементарные связи прочны и устойчивы к распаковке перед трансляцией, то ген может быть недостаточно экспрессирован. Использование кодонов влияет на стабильность мРНК.[10]

Кроме того, поскольку все организмы содержат несколько разный генетический код, их структуры мРНК также немного отличаются, однако было проведено множество исследований, которые показали, что все правильно свернутые структуры мРНК зависят от первичной последовательности полипептидной цепи и что структура поддерживается относительным содержанием динуклеотидов в клеточном матриксе. Также было обнаружено, что вторичная структура мРНК важна для клеточных процессов, таких как стабильность транскрипта и трансляция. Общая идея состоит в том, что функциональные домены мРНК укладываются друг на друга, в то время как области старт-кодона и стоп-кодона обычно более расслаблены, что может помочь в передаче сигналов инициации и завершения трансляции.[17]

Если приближающаяся рибосома останавливается из-за узла в РНК, то полипептид потенциально может иметь достаточно времени, чтобы свернуться в ненативную структуру до того, как тРНК молекула может добавить еще аминокислота. Тихие мутации также могут влиять на сращивание, или транскрипционный контроль.

Третичная структура

Тихие мутации влияют на сворачивание и функцию белков.[1] Обычно неправильно свернутый белок можно повторно свернуть с помощью молекулярных шаперонов. РНК обычно производит два общих неправильно свернутых белка, стремясь сворачиваться вместе и застревая в разных конформациях, и ей трудно выделить предпочтительную специфическую третичную структуру из-за других конкурирующих структур. РНК-связывающие белки могут способствовать проблемам сворачивания РНК, однако, когда в цепи мРНК происходит молчащая мутация, эти шапероны не связываются должным образом с молекулой и не могут перенаправить мРНК в правильную складку.[18]

Недавние исследования показывают, что молчащие мутации могут влиять на последующую структуру и активность белка.[19][20] Время и скорость сворачивания белка могут быть изменены, что может привести к функциональным нарушениям.[21]

Исследования и клиническое применение

Тихие мутации использовались в качестве экспериментальной стратегии и могут иметь клинические последствия.

Штеффен Мюллер в университете Стоуни-Брук разработал живая вакцина для полиомиелит в котором вирус был сконструирован так, чтобы синонимичные кодоны заменяли встречающиеся в природе кодоны в геноме. В результате вирус все еще мог заражаться и воспроизводиться, хотя и медленнее. Мыши, которые были вакцинированы этой вакциной, проявили устойчивость к естественному штамму полиомиелита.

В молекулярном клонирование экспериментов, может быть полезно ввести молчащие мутации в интересующий ген, чтобы создать или удалить сайты узнавания для рестрикционные ферменты.

Психические расстройства могут быть вызваны тихими мутациями. Одна тихая мутация вызывает дофаминовый рецептор D2 ген должен быть менее стабильным и быстрее деградировать, недоэкспрессируя ген.

Молчащая мутация в гене множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1 ), который кодирует насос клеточной мембраны, изгоняющий лекарства из клетки, может замедлять трансляцию в определенном месте, позволяя пептидной цепи изгибаться в необычную конформацию. Таким образом, мутантный насос менее функционален.

Отклонения от средней болевой чувствительности вызваны как мутацией ATG в GTG (несинонимичный), так и мутацией CAT в CAC (синоним ). Обе эти мутации имеют ген низкой и высокой болевой чувствительности. Низкая болевая чувствительность имеет дополнительный CTC к молчащей мутации CTG, тогда как высокая болевая чувствительность не имеет и разделяет последовательность CTC в этом месте со средней болевой чувствительностью.[22]

LPSAPSHPS
САСКОТСАС
CTGCTCCTC
GTGПТГGTG

Ген 1 множественной лекарственной устойчивости

Около 99,8% генов, претерпевающих мутации, считаются «молчащими», поскольку изменение нуклеотидов не приводит к изменению транслируемой аминокислоты.[23] Хотя предполагается, что молчащие мутации не влияют на фенотипический результат, некоторые мутации доказывают обратное, например, ген множественной лекарственной устойчивости 1. MDR1 кодирует P-гликопротеин, который помогает избавиться от лекарств в организме. Он находится в кишечнике, печени, поджелудочной железе и головном мозге. MDR 1 находится в тех же местах, что и CYP3A4, фермент, который помогает избавиться от токсинов или лекарств из печени и кишечника. Тихие мутации, такие как MDR 1, действительно выражают изменение фенотипического ответа. Исследование, проведенное на мышах, показало, что когда им не хватало гена MDR 1, их организм не распознавал ивермектин или циклоспорин, что приводило к образованию токсинов в их организме.[23]

MRD1 имеет более пятидесяти однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые представляют собой изменения в последовательности нуклеотидных оснований.[24][23] В MDR1 экзон 26 гена, который представляет собой 3535C, может мутировать в 3535T, который затем изменяет РНК переноса на такую, которая встречается не часто, что приводит к изменению результата во время трансляции. Это пример того, как некоторые тихие мутации не всегда молчат.[25] Гены множественной лекарственной устойчивости в экзоне 26 C3435T, экзоне 21 G2677T / A и экзоне 12 C1236T были изучены на наличие SNP, которые возникают в одно и то же время, что приводит к изменению фенотипической «функции». Это предполагает гаплотипическую зависимость между экзоном 26 и другим экзоном, имеющим полиморфизм. Например, эфавиренц и нелфинавир - это два типа препаратов, которые помогают уменьшить распространение ВИЧ-инфекции в организме человека. Когда SNP из экзона 26 сочетается с другими экзонами SNP, у лекарств меньше шансов поддержать ВИЧ-инфекцию. Хотя, когда нуклеотиды TT в экзоне 26 экспрессируются, у пациента концентрация вируса ниже, но когда генотип трансформируется в CC или CT, инфекция может распространяться как обычно, оставляя ген MDR 1 почти беззащитным. Эти изменения в основаниях экзона 26 для MDR 1 показывают корреляцию между мутациями гена MDR 1 и способностью антиретровирусных препаратов подавлять ВИЧ-инфекцию.[23]

Экзон 26 также изучался на предмет того, является ли он зависимым от гаплотипа или нет. Присутствие SNP экзона 26 изменяет фенотипические функции, когда он сочетается с наличием мутаций из экзонов 12 и 21. Но, действуя отдельно, он не так сильно влияет на фенотипический результат. Пример гаплотипической зависимости экзона 26 можно увидеть при изучении химиотерапии. Поскольку MDR 1 удаляет лекарства из наших клеток, ингибиторы использовались, чтобы блокировать способность MRD 1 удалять лекарства, тем самым позволяя полезным лекарствам, таким как химиотерапия и иммунодепрессанты, более эффективно помогать организму в восстановлении. MDR1 содержит различные белки, которые помогают изгнать эти специфические лекарства из раковых клеток.[26] Верапамил и циклоспорин А являются обычными ингибиторами МЛУ-1.[23] К сожалению, когда C3435T мутирован с мутацией из экзона 12 или экзона 21 (или если все три мутации происходят одновременно, создавая гаплотип), ингибиторы с меньшей вероятностью ослабят функцию MDR1. Множественные молчащие мутировавшие гены обычно более устойчивы к этим ингибиторам.[26]

Если посмотреть на молекулярный уровень, причина, по которой C3435T в экзоне 26 гена MDR 1 не молчит, заключается в скорости, с которой аминокислоты транслируются в белки.[25] Вторичные структуры мРНК могут складываться, что означает, что разные кодоны соответствуют разным укладкам мРНК. Например, когда экзон 26 изменяет ATC на ATT, оба кодона продуцируют одну и ту же аминокислоту, но ATC встречается чаще, чем кодон мутации. Как следствие, количество времени, которое требуется рибосоме для подтверждения своего белка, изменяется. Это приводит к структуре белка, отличной от обычной формы белка, что приводит к различным функциям белка.[27]

Другая причина «молчаливой мутации» MDR1 возникает в информационной РНК. В мРНК кодоны также работают как усилители сплайсинга экзонов. Кодоны решают, когда вырезать интроны, на основе кодона, который они считывают в мРНК.[24] Мутировавшие кодоны имеют более высокий риск ошибки при сплайсинге интронов из последовательности мРНК, что приводит к получению неправильных экзонов. Следовательно, внесение изменений в зрелую информационную РНК.[27] Мутации в гене 1 множественной лекарственной устойчивости показывают, как молчаливые мутации могут влиять на исход фенотипа.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c Kimchi-Sarfaty C, Oh JM, Kim IW, Sauna ZE, Calcagno AM, Ambudkar SV, Gottesman MM (январь 2007 г.). «Молчащий» полиморфизм в гене MDR1 изменяет субстратную специфичность ». Наука. 315 (5811): 525–8. Дои:10.1126 / science.1135308. PMID  17185560. S2CID  15146955.
  2. ^ Chamary JV, Parmley JL, Hurst LD (февраль 2006 г.). «Слуховая тишина: ненейтральная эволюция синонимичных участков у млекопитающих». Обзоры природы. Генетика. 7 (2): 98–108. Дои:10.1038 / nrg1770. PMID  16418745. S2CID  25713689.
  3. ^ а б Гоймер П. (февраль 2007 г.). «Синонимичные мутации нарушают молчание». Природа Обзоры Генетика. 8 (2): 92. Дои:10.1038 / nrg2056. S2CID  29882152.
  4. ^ Чжоу Т., Ко EA, Гу В., Лим И, Банг Х, Ко ДжХ (31 октября 2012 г.). «Немного истории об синонимах в генах потенциалзависимых ионных каналов». PLOS ONE. 7 (10): e48541. Дои:10.1371 / journal.pone.0048541. ЧВК  3485311. PMID  23119053.
  5. ^ Граур Д (2003). "Единственная базовая мутация" (PDF). В Купер Д. Н. (ред.). Природная энциклопедия генома человека. Макмиллан. ISBN  978-0333803868.
  6. ^ а б Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж, Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2007). Молекулярная биология клетки. Наука о гирляндах. п. 264. ISBN  978-1-136-84442-3.
  7. ^ а б c Brooker R (01.02.2017). Генетика: анализ и принципы. McGraw-Hill Высшее образование. ISBN  9781259616020.
  8. ^ а б "Мутации и болезни | Понимание генетики". genetics.thetech.org. Получено 2018-11-10.
  9. ^ Уотсон Дж. Д. (2008). Молекулярная биология гена (6-е изд.). Сан-Франциско: Пирсон / Бенджамин Каммингс. ISBN  978-0805395921.
  10. ^ а б Ангов Э. (июнь 2011). «Использование кодонов: дорожная карта природы для экспрессии и сворачивания белков». Биотехнологический журнал. 6 (6): 650–9. Дои:10.1002 / биот.201000332. ЧВК  3166658. PMID  21567958.
  11. ^ Teng S, Madej T, Panchenko A, Alexov E (март 2009 г.). «Моделирование эффектов человеческого однонуклеотидного полиморфизма на белок-белковые взаимодействия». Биофизический журнал. 96 (6): 2178–88. Дои:10.1016 / j.bpj.2008.12.3904. ЧВК  2717281. PMID  19289044.
  12. ^ а б Страчан Т., Прочтите AP (1999). Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Wiley-Liss. ISBN  978-1-85996-202-2. PMID  21089233. NBK7580.
  13. ^ Чех А., Федюнин И., Чжан Г., Игнатова З. (октябрь 2010 г.). «Бесшумные мутации в поле зрения: ковариации в изобилии тРНК как ключ к разгадке последствий молчаливых мутаций». Молекулярные биосистемы. 6 (10): 1767–72. Дои:10.1039 / c004796c. PMID  20617253.
  14. ^ Комар А.А. (август 2007 г.). «Тихие SNP: влияние на функцию и фенотип генов». Фармакогеномика. 8 (8): 1075–80. Дои:10.2217/14622416.8.8.1075. PMID  17716239.
  15. ^ "Конспект лекции по биохимии Массачусетского технологического института - сворачивание белков и болезни человека" (PDF).
  16. ^ «Порядки белковой структуры». Ханская академия. Получено 2018-11-08.
  17. ^ Шабалина С.А., Огурцов А.Ю., Спиридонов Н.А. (2006). «Периодический паттерн вторичной структуры мРНК, созданный генетическим кодом». Исследования нуклеиновых кислот. 34 (8): 2428–37. Дои:10.1093 / нар / gkl287. ЧВК  1458515. PMID  16682450.
  18. ^ Herschlag D (сентябрь 1995 г.). «Шапероны РНК и проблема сворачивания РНК». Журнал биологической химии. 270 (36): 20871–4. CiteSeerX  10.1.1.328.5762. Дои:10.1074 / jbc.270.36.20871. PMID  7545662. S2CID  14083129.
  19. ^ Комар А.А. (январь 2007 г.). «Генетика. SNP, тихие, но не невидимые». Наука. 315 (5811): 466–7. Дои:10.1126 / science.1138239. PMID  17185559. S2CID  41904137.
  20. ^ Бекман (22 декабря 2006 г.). "Звук тихой мутации". Новости. Наука / AAAS.
  21. ^ Чжан З., Митева М.А., Ван Л., Алексов Э. (2012). «Анализ эффектов встречающихся в природе миссенс-мутаций». Вычислительные и математические методы в медицине. 2012: 1–15. Дои:10.1155/2012/805827. ЧВК  3346971. PMID  22577471.
  22. ^ Montera M, Piaggio F, Marchese C, Gismondi V, Stella A, Resta N, Varesco L, Guanti G, Mareni C (декабрь 2001 г.). «Молчащая мутация в экзоне 14 гена APC связана с пропуском экзона в семье FAP». Журнал медицинской генетики. 38 (12): 863–7. Дои:10.1136 / jmg.38.12.863. ЧВК  1734788. PMID  11768390. Полный текст
  23. ^ а б c d е Вебер, Венделл (2 апреля 2008 г.). Фармакогенетика. Oxford University Press, США. ISBN  9780195341515.
  24. ^ а б Дудек, Рональд В. (2007). Высокопроизводительная клеточная и молекулярная биология. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  9780781768870.
  25. ^ а б Страчан, Том; Читайте, Эндрю (2018-03-29). Молекулярная генетика человека. Наука о гирляндах. ISBN  9781136844072.
  26. ^ а б "Звук тихой мутации". Наука | AAAS. 2006-12-22. Получено 2018-11-18.
  27. ^ а б Кэмпбелл, Мэри К .; Фаррелл, Шон О. (01.01.2011). Биохимия. Cengage Learning. ISBN  978-0840068583.

дальнейшее чтение

внешние ссылки