TLR5 - TLR5

TLR5
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTLR5, MELIOS, SLE1, SLEB1, TIL3, толл-подобный рецептор 5
Внешние идентификаторыOMIM: 603031 MGI: 1858171 ГомолоГен: 20698 Генные карты: TLR5
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение TLR5
Геномное расположение TLR5
Группа1q41Начинать223,109,404 бп[1]
Конец223,143,248 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TLR5 210166 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7100

53791

Ансамбль

ENSG00000187554

ENSMUSG00000079164

UniProt

O60602

Q9JLF7

RefSeq (мРНК)

NM_003268

NM_016928

RefSeq (белок)

NP_003259

NP_058624

Расположение (UCSC)Chr 1: 223.11 - 223.14 МбChr 1: 182.95 - 182.98 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Толл-подобный рецептор 5, также известный как TLR5, это белок который у человека кодируется TLR5 ген.[5] Он является членом толл-подобный рецептор (TLR) семейство. TLR5, как известно, распознает бактериальные флагеллин от вторжения мобильных бактерий.[6] Было показано, что он участвует в возникновении многих заболеваний, в том числе: Воспалительное заболевание кишечника.[7] Недавние исследования также показали, что нарушение работы TLR5, вероятно, связано с ревматоидным артритом.[8][9], остеокластогенез и потеря костной массы.[10] Аномальное функционирование TLR5 связано с началом желудочный, шейный, эндометрий и рак яичников.[11][12]

Функция

Семейство TLR играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденный иммунитет. TLR высоко консервативны из Дрозофила с людьми и имеют структурное и функциональное сходство. Они распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и опосредуют выработку цитокинов, необходимых для развития эффективного иммунитета. Различные TLR демонстрируют разные паттерны экспрессии. TLR5 экспрессируется как на иммунных, так и на неиммунных клетках.[13] TLR5 распознает бактериальные флагеллин, основной компонент бактериальных жгутиков и фактор вирулентности. Активация этого рецептора мобилизует ядерный фактор. NF-κB и стимулирует фактор некроза опухоли альфа производство.[14]

TLR5 распознает флагеллин,[15] который представляет собой белковый мономер, из которого состоят филаменты жгутиков бактерий, обнаруженные почти у всех подвижных бактерий. Среди всех бактерий в белке флагеллина есть высококонсервативные области, способствующие распознаванию флагеллина рецептором, кодируемым зародышевой линией, таким как TLR5.[16] Однако некоторые жгутики Proteobacteria приобрели мутации, препятствующие их распознаванию TLR5.[17]

Сигнальный путь и регуляция

Сигнальный каскад TLR5 обычно запускается связыванием бактериального жгутик к TLR5 на поверхности клетки. Связывание жгутика вызывает димеризацию TLR5, которая, в свою очередь, рекрутирует MyD88.[18] Рекрутирование MyD88 приводит к последующей активации ИРАК4, ИРАК1, TRAF6, и в конечном итоге киназы IκB.[19][20] Активация киназ IκB способствует ядерной локализации NF-κB (провоспалительный цитокин). NF-κB индуцирует экспрессию многих нижестоящих генов, которые запускают канонический провоспалительный путь. Это взаимодействие TLR5 / жгутика приводит к различным ответам разностных типов клеток. В эпителиальных клетках связывание жгутика с TLR5 индуцирует IL8 производство. В человеческих моноцитах и ​​дендритных клетках это взаимодействие приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как TNF.[6]

Недавнее исследование выявило Кавеолин-1 как потенциальный регулятор экспрессии TLR5.[21] В отличие от уменьшившихся TLR4 На уровне стареющих клеток экспрессия TLR5 остается относительно стабильной в процессе старения, что коррелирует с высоким уровнем кавеолина-1 в стареющих клетках. Данные, полученные на мышах с нокаутом Caveolin-1, показали, что экспрессия TLR5 значительно снижается в отсутствие экспрессии Caveolin-1 в стареющих клетках.[21] Предполагается, что Caveolin-1 напрямую взаимодействует с TLR5, чтобы стабилизировать его и, следовательно, увеличивает уровень TLR5.

Клиническое значение

Воспалительное заболевание кишечника

TLR5 может играть роль в воспалительное заболевание кишечника (IBD). У мышей с дефицитом TLR5 развивается спонтанный колит [22] и метаболический синдром, связанный с измененной микробиотой кишечника.[23]Статистически значимые более низкие уровни экспрессии TLR5 были обнаружены у пациентов с умеренной и тяжелой степенью язвенный колит (UC). У этих пациентов были обнаружены более низкие уровни мРНК TLR5 наряду со сниженной иммунореактивностью TLR5 в воспаленной слизистой оболочке пациентов с ЯК.[7]

Остеокластогенез и потеря костной массы

Потеря костной массы и остеокластогенез вызываются воспалением при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях.[10] Недавнее исследование идентифицировало TLR5 как новый медиатор в процессе потери костной массы и остеокластогенеза, вызванной воспалением. Флагеллин, который является лигандом, активирующим TLR5, присутствует в синовиальная жидкость от пациентов с ревматоидный артрит. Активация TLR5 у этих пациентов приводит к последующей активации активатор рецептора лиганда NF-κB (RANKL). Активация RANKL приводит к увеличению экспрессии генов остеокластов. Активация этих генов приводит к устойчивому остеокласт формирование и потеря костной массы.[10] Этот процесс отсутствует в модели мышей с нокаутом TLR5.[10]

Рак

Желудочный

Хроническое воспаление в желудочно-кишечном тракте увеличивает риск рака желудка, с Хеликобактер пилори являясь одним из наиболее распространенных источников заражения.[11] TLR5 является важным фактором, вызывающим воспалительную реакцию на Хеликобактер пилори инфекционное заболевание. Во время инфекции экспрессия и лигирование TLR5 и TLR2 необходимы для активации провоспалительных цитокинов, таких как NF-κB.[24] Однако взаимодействие TLR5 с Хеликобактер пилори вызывает только слабую активацию TLR5. Воспалительный ответ, индуцированный TLR5 во время Хеликобактер пилори также считается возможным флагеллин независимый. Это говорит о том, что неизвестный Хеликобактер пилори фактор отвечает за этот ответ[11] Помимо индукции воспаления, TLR5 также увеличивает рак желудка пролиферация клеток через ERK-зависимый путь.[25] Это подтверждается повышенным уровнем экспрессии TLR5 в нормальном желудке. слизистая оболочка к клеткам рака желудка.[26]

Шейный

Предполагается, что TLR5, возможно, участвует в ВПЧ вызванное воспаление и последующее образование неоплазии шейки матки.[27] TLR5 обычно отсутствует в нормальном плоском эпителии шейки матки. Однако постепенно повышенный уровень экспрессии TLR5 был обнаружен у пациентов с низкой степенью злокачественности. цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN), CIN высокой степени и инвазивный рак шейки матки.[28] Однако точный механизм взаимодействия между TLR5 и ВПЧ неизвестен.

Яичников

Сообщалось, что экспрессия TLR5 обнаруживается как в эпителии яичников, так и в рак яичников линии клеток, но не в строме яичника, что предполагает возможную роль TLR5 в возникновении рака яичников, вызванного воспалением.[29]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000187554 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000079164 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Rock FL, Hardiman G, Timans JC, Kastelein RA, Bazan JF (январь 1998 г.). «Семейство человеческих рецепторов, структурно связанных с Drosophila Toll». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (2): 588–93. Дои:10.1073 / пнас.95.2.588. ЧВК  18464. PMID  9435236.
  6. ^ а б Мяо Э.А., Андерсен-Ниссен Э., Уоррен С.Е., Адерем А (сентябрь 2007 г.). «TLR5 и Ipaf: двойные сенсоры бактериального флагеллина в системе врожденного иммунитета». Семинары по иммунопатологии. 29 (3): 275–88. Дои:10.1007 / s00281-007-0078-z. PMID  17690885.
  7. ^ а б Станиславовский М., Вежбицкий П.М., Голаб А., Адрих К., Картанович Д., Выпич Дж. И др. (Октябрь 2009 г.). «Снижение экспрессии Toll-подобного рецептора-5 (TLR-5) в слизистой оболочке пациентов с язвенным колитом». Журнал физиологии и фармакологии. 60 Дополнение 4: 71–5. PMID  20083854.
  8. ^ Ким С., Чен З., Чемберлен Н.Д., Эссани А.Б., Волин М.В., Амин М.А. и др. Лигирование TLR5 способствует инфильтрации миелоидных клеток и дифференцировке в зрелые остеокласты при РА и экспериментальном артрите. J Immunol. 2014 15 октября; 193 (8): 3902–13. pmid: 25200955
  9. ^ Badr MT, Häcker G (2019) Мета-анализ профилей экспрессии генов показывает новые сигнатуры генов и пути, общие для туберкулеза и ревматоидного артрита. PLoS ONE 14 (3): e0213470. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213470
  10. ^ а б c d Кассем А., Хеннинг П., Киндлунд Б., Линдхольм С., Лернер У. Х. (ноябрь 2015 г.). «TLR5, новый медиатор индуцированного врожденным иммунитетом остеокластогенеза и потери костной массы». Журнал FASEB. 29 (11): 4449–60. Дои:10.1096 / fj.15-272559. PMID  26207027.
  11. ^ а б c Кастаньо-Родригес Н., Каакуш Н.О., Митчелл Х.М. (01.01.2014). «Рецепторы распознавания образов и рак желудка». Границы иммунологии. 5: 336. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00336. ЧВК  4105827. PMID  25101079.
  12. ^ Хусейнзаде Н., Давенпорт С.М. (ноябрь 2014 г.). «Роль толл-подобных рецепторов в раке шейки матки, эндометрия и яичников: обзор». Гинекологическая онкология. 135 (2): 359–63. Дои:10.1016 / j.ygyno.2014.08.013. PMID  25135000.
  13. ^ Шарма Н., Ахаде А.С., Кадри А. (апрель 2013 г.). «Сфингозин-1-фосфат подавляет индуцированную TLR секрецию CXCL8 из человеческих Т-клеток». Журнал биологии лейкоцитов. 93 (4): 521–8. Дои:10.1189 / jlb.0712328. PMID  23345392.
  14. ^ «Ген энтреза: толл-подобный рецептор 5 TLR5».
  15. ^ Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A., Hawn TR, Yi EC, Goodlett DR, et al. (Апрель 2001 г.). «Врожденный иммунный ответ на бактериальный флагеллин опосредуется Toll-подобным рецептором 5». Природа. 410 (6832): 1099–103. Дои:10.1038/35074106. PMID  11323673.
  16. ^ Смит К.Д., Андерсен-Ниссен Э., Хаяши Ф., Строб К., Бергман М.А., Баррет С.Л. и др. (Декабрь 2003 г.). «Toll-подобный рецептор 5 распознает консервативный сайт на флагеллине, необходимый для образования протофиламентов и подвижности бактерий». Иммунология природы. 4 (12): 1247–53. Дои:10.1038 / ni1011. PMID  14625549.
  17. ^ Андерсен-Ниссен Э., Смит К.Д., Строб К.Л., Барретт С.Л., Куксон Б.Т., Логан С.М., Адерем А. (июнь 2005 г.). «Уклонение от Toll-подобного рецептора 5 жгутиковыми бактериями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (26): 9247–52. Дои:10.1073 / pnas.0502040102. ЧВК  1166605. PMID  15956202.
  18. ^ Гевиртц А.Т., Навас Т.А., Лайонс С., Годовски П.Дж., Мадара Д.Л. (август 2001 г.). «Передний край: бактериальный флагеллин активирует базолатерально экспрессируемый TLR5, чтобы вызвать экспрессию эпителиальных провоспалительных генов». Журнал иммунологии. 167 (4): 1882–5. Дои:10.4049 / jimmunol.167.4.1882. PMID  11489966.
  19. ^ Года Дж., Мацумура Т., Иноуэ Дж. (Сентябрь 2004 г.). «Передний край: TNFR-ассоциированный фактор (TRAF) 6 необходим для MyD88-зависимого пути, но не для индуцирующего рецептор toll / IL-1 адаптера-индуцирующего IFN-бета (TRIF) пути в передаче сигналов TLR». Журнал иммунологии. 173 (5): 2913–7. Дои:10.4049 / jimmunol.173.5.2913. PMID  15322147.
  20. ^ Мурс М.А., Ли Л., Мизель С.Б. (июль 2001 г.). «Активация киназы, связанной с рецептором интерлейкина-1, грамотрицательным флагеллином». Инфекция и иммунитет. 69 (7): 4424–9. Дои:10.1128 / IAI.69.7.4424-4429.2001. ЧВК  98515. PMID  11401982.
  21. ^ а б Лим Дж. С., Нгуен К. К., Хан Дж. М., Джанг И. С., Фабиан С., Чо К. А. (декабрь 2015 г.). «Прямая регуляция экспрессии TLR5 с помощью кавеолина-1». Молекулы и клетки. 38 (12): 1111–7. Дои:10.14348 / molcells.2015.0213. ЧВК  4697003. PMID  26615831.
  22. ^ Сингх В., Йео Б.С., Карвалью Ф., Гевирц А.Т., Виджай-Кумар М. (июль 2015 г.). «Склонность мышей с дефицитом TLR5 к развитию колита зависит от микробиоты». Кишечные микробы. 6 (4): 279–83. Дои:10.1080/19490976.2015.1060390. ЧВК  4615783. PMID  26067589.
  23. ^ Виджай-Кумар М., Эйткен Дж. Д., Карвалью Ф. А., Каллендер Т. С., Мванги С., Сринивасан С. и др. (Апрель 2010 г.). «Метаболический синдром и измененная микробиота кишечника у мышей, лишенных Toll-подобного рецептора 5». Наука. 328 (5975): 228–31. Дои:10.1126 / science.1179721. ЧВК  4714868. PMID  20203013.
  24. ^ Смит М.Ф., Митчелл А., Ли Дж., Динг С., Фицморис А.М., Райан К. и др. (Август 2003 г.). «Toll-подобный рецептор (TLR) 2 и TLR5, но не TLR4, необходимы для индуцированной Helicobacter pylori активации NF-каппа B и экспрессии хемокинов эпителиальными клетками». Журнал биологической химии. 278 (35): 32552–60. Дои:10.1074 / jbc.M305536200. PMID  12807870.
  25. ^ Сонг Э.Дж., Кан MJ, Ким И.С., Ким С.М., Ли С.Е., Ким Ч.и др. (Июль 2011 г.). «Флагеллин способствует пролиферации клеток рака желудка через Toll-подобный рецептор 5». Международный журнал молекулярной медицины. 28 (1): 115–9. Дои:10.3892 / ijmm.2011.656. PMID  21455558.
  26. ^ Пиментель-Нунес П., Афонсу Л., Лопес П., Ронкон-Альбукерке Р., Гонсалвес Н., Энрике Р. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Повышенная экспрессия толл-подобных рецепторов (TLR) 2, 4 и 5 при дисплазии желудка». Патология Онкология Исследования. 17 (3): 677–83. Дои:10.1007 / s12253-011-9368-9. PMID  21455638.
  27. ^ Хусейнзаде Н., Давенпорт С.М. (ноябрь 2014 г.). «Роль толл-подобных рецепторов в раке шейки матки, эндометрия и яичников: обзор». Гинекологическая онкология. 135 (2): 359–63. Дои:10.1016 / j.ygyno.2014.08.013. PMID  25135000.
  28. ^ Ли Дж. У., Чхве Дж. Дж., Со Э. С., Ким М. Дж., Ким В. Я., Чхве Ч. (Ноябрь 2007 г.). «Повышенная экспрессия толл-подобного рецептора 9 при неоплазии шейки матки». Молекулярный канцерогенез. 46 (11): 941–7. Дои:10.1002 / mc.20325. PMID  17440926.
  29. ^ Чжоу М., Макфарланд-Манчини М.М., Фанк Х.М., Хусейнзаде Н., Мунаджед Т., Дрю А.Ф. (сентябрь 2009 г.). «Экспрессия Toll-подобных рецепторов в нормальных яичниках и опухолях яичников». Иммунология рака, Иммунотерапия. 58 (9): 1375–85. Дои:10.1007 / s00262-008-0650-у. PMID  19184006.

дальнейшее чтение

  • Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A, Hawn TR, Yi EC, Goodlett DR, et al. (Апрель 2001 г.). «Врожденный иммунный ответ на бактериальный флагеллин опосредуется Toll-подобным рецептором 5». Природа. 410 (6832): 1099–103. Дои:10.1038/35074106. PMID  11323673.
  • Льен Э., Ингаллс Р. Р. (январь 2002 г.). «Толл-подобные рецепторы». Реанимационная медицина. 30 (1 приложение): S1-11. Дои:10.1097/00003246-200201001-00001. PMID  11782555.

внешняя ссылка