CUL4B - CUL4B

CUL4B
Белок CUL4B PDB 2do7.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCUL4B, CUL-4B, MRXHF2, MRXS15, MRXSC, SFM2, cullin 4B
Внешние идентификаторыOMIM: 300304 MGI: 1919834 ГомолоГен: 2660 Генные карты: CUL4B
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение CUL4B
Геномное расположение CUL4B
ГруппаXq24Начните120,524,612 бп[1]
Конец120,575,794 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CUL4B 210257 x at fs.png

PBB GE CUL4B 202213 s на fs.png

PBB GE CUL4B 202214 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

8450

72584

Ансамбль

ENSG00000158290

ENSMUSG00000031095

UniProt

Q13620

A2A432

RefSeq (мРНК)

NM_001079872
NM_003588
NM_001330624
NM_001369145

NM_001110142
NM_028288

RefSeq (белок)

NP_001073341
NP_001317553
NP_003579
NP_001356074

NP_001103612
NP_082564

Расположение (UCSC)Chr X: 120,52 - 120,58 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Cullin-4B - это белок что у людей кодируется CUL4B ген который расположен на Х хромосома.[4][5] CUL4B имеет высокое сходство последовательностей с CUL4A, с которыми он делит определенные E3 убиквитинлигаза функции. CUL4B в значительной степени экспрессируется в ядре и регулирует несколько ключевых функций, включая: клеточный цикл прогрессия ремоделирование хроматина и неврологические и плацентарный развитие у мышей. В людях, CUL4B был замешан в Х-связанная умственная отсталость и часто мутирует в аденокарциномы поджелудочной железы и небольшой процент различных видов рака легких. Вирусы, такие как ВИЧ может также использовать комплексы на основе CUL4B для продвижения вирусный патогенез. CUL4B комплексы, содержащие Цереблон также нацелены на тератогенный препарат талидомид.

Структура

CUL4B человека состоит из 913 аминокислот и имеет высокую степень идентичности последовательности (84%) с CUL4A за исключением его уникальной N-концевой области.[6] Крайний N-конец CUL4B неупорядочен, и в настоящее время неясно, какими структурными и функциональными качествами он обладает. CUL4B связывается с бета-пропеллером адапторного белка DDB1, который взаимодействует с многочисленными факторами, ассоциированными с DDB1-CUL4 (DCAF). Это взаимодействие имеет решающее значение для рекрутирования субстратов в комплекс убиквитин-лигазы. На С-конце CUL4B взаимодействует с белком RBX1 / ROC1 через его домен RING. RBX1 является основным компонентом комплексов убиквитин-лигаза Cullin-RING (CRL) и выполняет функцию рекрутирования ферментов, конъюгирующих с убиквитином E2. Следовательно, C-конец CUL4B - вместе с RBX1 и активированными ферментами E2 - составляет каталитическое ядро ​​комплексов CRL4B. CUL4B также модифицируется путем ковалентного присоединения молекулы NEDD8 к высококонсервативному остатку лизина в С-концевой области. Эта модификация, по-видимому, вызывает конформационные изменения, которые способствуют гибкости домена RING белков кулина и повышают активность убиквитинлигазы.[7]

Функции

Регуляция клеточного цикла и ремоделирование хроматина

Комплексы убиквитин-лигазы Е3 на основе CUL4B часто демонстрируют перекрывающуюся активность с комплексами на основе CUL4A. Оба комплекса CRL4 используют Cdt2 и ДНК. процессивность фактор PCNA вызвать убиквитинирование и деградацию репликация фактор лицензирования Cdt1 и ингибитор циклин-зависимой киназы стр.21 в протеасома -зависимая манера.[8][9] CRL4Cdt2 также разлагает связанный PCNA PR-Set7 / SET8, который представляет собой гистон-4-метилтрансферазу, и субъединица p12 ДНК-полимераза δ, что имеет решающее значение для репликации ДНК.[10][11] В результате комплексы CRL4 способны контролировать начало репликации ДНК, ремоделирование хроматина и прохождение клеточного цикла.

Эмбриональное развитие млекопитающих

Утрата Cul4b у мышей вызывает эмбриональную летальность и дефекты плацентарный развитие. Внеэмбриональная ткань этих развивающихся мышей также показала повышенную скорость апоптоз и уменьшение пролиферации клеток. Когда Cul4b удаление было ограничено эпибласт (только в Sox2 -экспрессия ткани), можно было получить живых мышей.[12]

Неврологическое развитие

Мыши, которые не экспрессируют CUL4B в ткани эпибласта, демонстрируют нормальную морфологию мозга, но снижают количество парвальбумин (PV) -положительный ГАМКергический интернейроны - особенно в зубчатые извилины.[13] У этих мышей определенные дендритные особенности гиппокамп нейроны также были затронуты Cul4b потери, что может объяснить наблюдаемое увеличение эпилептический восприимчивость и дефекты пространственного обучения. Эти фенотипы похожие черты лица, наблюдаемые у пациентов с Х-связанная умственная отсталость (см. ниже).

Клиническое значение

Х-связанная умственная отсталость

Потеря функции CUL4B события мутации были обнаружены у многих пациентов с Х-связанная умственная отсталость, для которого характерны агрессивные вспышки, припадки, относительные макроцефалия, центральное ожирение, гипогонадизм, pes cavus и тремор.[14][15][16] CUL4B мутации также были связаны с пороками коркового развития.[17]

Вирусный патогенез

После того, как ВИЧ заражает клетку, вирус «захватывает» либо комплекс CUL4B-DDB1, либо CUL4A-DDB1 комплекс через тот же механизм. По сути, белки ВИЧ, такие как Впр и Vpx связываются с ВПРБП (DDB1-связывающий субстратный рецепторный белок) и индуцируют убиквитинирование и деградацию SAMHD1 и UNG2 для стимулирования вирусной репликации.[18] Эти белки не расщепляются комплексами CRL4 в отсутствие вируса.

Рак

По данным Атлас генома рака, CUL4B мутирует в 21% карцином поджелудочной железы с повторяющейся усекающей мутацией по аминокислоте 143. CUL4B также мутирует или усиливается в 3-5% случаев рака легких. Значение этих наблюдаемых мутаций не определено.

Лечение талидомидом

В 2010 году Ито и др. сообщили, что Cereblon, белок DCAF, был основной мишенью тератогенного соединения талидомида.[19] Талидомид и другие производные, такие как помалидомид и леналидомид известны как иммуномодулирующие препараты (или IMiD) и были исследованы в качестве терапевтических агентов при аутоиммунных заболеваниях и некоторых видах рака, особенно миеломах. Последние отчеты показывают, что IMiD привязываются к CRL4.CRBN и способствуют деградации факторов транскрипции IKZN1 и IKZN3, которые обычно не являются мишенью для комплексов CRL4.[20][21]

Взаимодействия и субстраты

Формы CUL4B человека прямые взаимодействия с участием:

Комплексы CUL4B-DDB1-RBX1 человека способствуют убиквитинированию:

†белок является субстратом CRL4 только когда направляется вирусными белками
§белок является субстратом CRL4 только когда направляется IMiDs

Заметки

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000158290 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Kipreos ET, Lander LE, Wing JP, He WW, Hedgecock EM (август 1996 г.). «cul-1 необходим для выхода из клеточного цикла C. elegans и определяет новое семейство генов». Ячейка. 85 (6): 829–39. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81267-2. PMID  8681378.
  5. ^ "Entrez Gene: CUL4B cullin 4B".
  6. ^ Фишер Е.С., Скрима А., Бем К., Мацумото С., Лингараджу Г.М., Фати М., Ясуда Т., Кавадини С., Вакасуги М., Ханаока Ф., Иваи С., Гут Х, Сугасава К., Тома Н.Х. (ноябрь 2011 г.). «Молекулярная основа архитектуры, нацеливания и активации убиквитинлигазы CRL4DDB2 / CSA». Ячейка. 147 (5): 1024–39. Дои:10.1016 / j.cell.2011.10.035. PMID  22118460.
  7. ^ Дуда Д.М., Борг Л.А., Скотт Д.К., Хант Х.В., Хаммель М., Шульман Б.А. (сентябрь 2008 г.). «Структурное понимание активации NEDD8 лигаз cullin-RING: конформационный контроль конъюгации». Ячейка. 134 (6): 995–1006. Дои:10.1016 / j.cell.2008.07.022. ЧВК  2628631. PMID  18805092.
  8. ^ а б Ху Дж., Сюн Й. (февраль 2006 г.). «Эволюционно законсервированная функция ядерного антигена пролиферирующих клеток для деградации Cdt1 убиквитинлигазой Cul4-Ddb1 в ответ на повреждение ДНК». Журнал биологической химии. 281 (7): 3753–6. Дои:10.1074 / jbc.C500464200. PMID  16407242.
  9. ^ а б Нишитани Х., Шиоми Й., Иида Х., Мичисита М., Таками Т., Цуримото Т. (октябрь 2008 г.). «Ингибитор CDK p21 разлагается с помощью связанного с ядерным антигеном пути Cul4-DDB1Cdt2 пролиферирующих клеток во время S-фазы и после УФ-облучения». Журнал биологической химии. 283 (43): 29045–52. Дои:10.1074 / jbc.M806045200. ЧВК  2662008. PMID  18703516.
  10. ^ а б Йоргенсен С., Эскильдсен М., Фуггер К., Хансен Л., Ларсен М.С., Кушольт А.Н., Сильюосен Р.Г., Трелле МБ, Йенсен О.Н., Хелин К., Соренсен С.С. (январь 2011 г.). «SET8 разрушается посредством убиквитилирования CRL4 (CDT2), связанного с PCNA, в S-фазе и после УФ-облучения». Журнал клеточной биологии. 192 (1): 43–54. Дои:10.1083 / jcb.201009076. ЧВК  3019552. PMID  21220508.
  11. ^ а б Zhang S, Zhao H, Darzynkiewicz Z, Zhou P, Zhang Z, Lee EY, Lee MY (октябрь 2013 г.). «Новая функция CRL4 (Cdt2): регуляция субъединичной структуры ДНК-полимеразы δ в ответ на повреждение ДНК и во время S-фазы». Журнал биологической химии. 288 (41): 29550–61. Дои:10.1074 / jbc.M113.490466. ЧВК  3795253. PMID  23913683.
  12. ^ Лю Л., Инь И, Ли Й, Преведел Л., Лейси Э., Ма Л., Чжоу П. (август 2012 г.). «Важная роль убиквитинлигазы CUL4B во внеэмбриональном развитии тканей во время эмбриогенеза мышей». Клеточные исследования. 22 (8): 1258–69. Дои:10.1038 / cr.2012.48. ЧВК  3411166. PMID  22453236.
  13. ^ Chen CY, Tsai MS, Lin CY, Yu IS, Chen YT, Lin SR, Juan LW, Chen YT, Hsu HM, Lee LJ, Lin SW (октябрь 2012 г.). «Спасение генно-инженерной мутантной мыши Cul4b в качестве потенциальной модели умственной отсталости человека, связанной с Х-хромосомой». Молекулярная генетика человека. 21 (19): 4270–85. Дои:10.1093 / hmg / dds261. PMID  22763239.
  14. ^ Лондин Э.Р., Адижанто Дж., Филп Н., Новелли А., Витале Э, Перрия С., Серра Г., Алези В., Суррей С., Фортина П. (2014). «Мутация донорского сайта сплайсинга в CUL4B, вероятно, является причиной умственной отсталости, связанной с Х-хромосомой». Am. J. Med. Genet. А. 164A (9): 2294–9. Дои:10.1002 / ajmg.a.36629. ЧВК  4404493. PMID  24898194.
  15. ^ Цзоу И, Лю Ц., Чен Б., Чжан Х, Го Ц., Чжоу Х., Ли Дж., Гао Г, Го И, Янь Ц., Вэй Дж, Шао Ц., Гун Y (март 2007 г.) «Мутация в CUL4B, который кодирует член комплекса убиквитин-лигаза cullin-RING, вызывает X-сцепленную умственную отсталость». Американский журнал генетики человека. 80 (3): 561–6. Дои:10.1086/512489. ЧВК  1821105. PMID  17273978.
  16. ^ Tarpey PS, Raymond FL, O'Meara S, Edkins S, Teague J, Butler A, Dicks E, Stevens C, Tofts C, Avis T, Barthorpe S, Buck G, Cole J, Gray K, Halliday K, Harrison R, Хиллз К., Дженкинсон А., Джонс Д., Мензис А., Мироненко Т., Перри Дж., Рейн К., Ричардсон Д., Шеперд Р., Смолл А., Вариан Дж., Вест С., Видаа С., Малля Ю., Мун Дж., Луо Ю., Держатель С. , Smithson SF, Hurst JA, Clayton-Smith J, Kerr B, Boyle J, Shaw M, Vandeleur L, Rodriguez J, Slaugh R, Easton DF, Wooster R, Bobrow M, Srivastava AK, Stevenson RE, Schwartz CE, Turner G , Gecz J, Futreal PA, Stratton MR, Partington M (февраль 2007 г.). «Мутации в CUL4B, который кодирует субъединицу убиквитин E3-лигазы, вызывают синдром X-связанной умственной отсталости, связанный с агрессивными вспышками, судорогами, относительной макроцефалией, центральным ожирением, гипогонадизмом, кавернозным псом и тремором». Американский журнал генетики человека. 80 (2): 345–52. Дои:10.1086/511134. ЧВК  1785336. PMID  17236139.
  17. ^ Vulto-van Silfhout AT, Nakagawa T., Bahi-Buisson N, Haas SA, Hu H, Bienek M, Vissers LE, Gilissen C, Tzschach A, Busche A, Müsebeck J, Rump P, Mathijssen IB, Avela K, Somer M, Doagu F, Philips AK, Rauch A, Baumer A, Voesenek K, Poirier K, Vigneron J, Amram D, Odent S, Nawara M, Obersztyn E, Lenart J, Charzewska A, Lebrun N, Fischer U, Nillesen WM, Yntema HG , Ярвела И., Роперс Х. Х., де Фрис Б. Б., Бруннер Х. Г., ван Боховен Х., Раймонд Флорида, Виллемсен М. А., Челли Дж., Сюн Й., Баркович А. Дж., Кальшойер В. М., Клифстра Т., де Брауэр А. П. (январь 2015 г.). «Варианты CUL4B связаны с церебральными пороками». Человеческая мутация. 36 (1): 106–17. Дои:10.1002 / humu.22718. ЧВК  4608231. PMID  25385192.
  18. ^ а б c Sharifi HJ, Furuya AK, Jellinger RM, Nekorchuk MD, de Noronha CM (июнь 2014 г.). «Cullin4A и cullin4B взаимозаменяемы для действия Vpr и Vpx ВИЧ через комплекс убиквитин-лигазы CRL4». Журнал вирусологии. 88 (12): 6944–58. Дои:10.1128 / JVI.00241-14. ЧВК  4054339. PMID  24719410.
  19. ^ Ито Т, Андо Х, Сузуки Т, Огура Т, Хотта К., Имамура Й, Ямагути Й, Ханда Х (март 2010 г.). «Идентификация первичной мишени тератогенности талидомида». Наука. 327 (5971): 1345––50. Дои:10.1126 / science.1177319. PMID  20223979.
  20. ^ а б c Лу Джи, Миддлтон Р.Э., Сан Х., Нанионг М., Отт С.Дж., Мициадес С.С., Вонг К.К., Брэднер Дж. Э., Келин РГ (январь 2014 г.). «Лекарство от миеломы леналидомид способствует цеблон-зависимому разрушению белков Ikaros». Наука. 343 (6168): 305–9. Дои:10.1126 / science.1244917. ЧВК  4070318. PMID  24292623.
  21. ^ а б c Krönke J, Udeshi ND, Narla A, Grauman P, Hurst SN, McConkey M, Svinkina T, Heckl D, Comer E, Li X, Ciarlo C, Hartman E, Munshi N, Schenone M, Schreiber SL, Carr SA, Ebert BL (Январь 2014 г.). «Леналидомид вызывает избирательную деградацию IKZF1 и IKZF3 в клетках множественной миеломы». Наука. 343 (6168): 301–5. Дои:10.1126 / science.1244851. ЧВК  4077049. PMID  24292625.
  22. ^ Охта Т., Мишель Дж. Дж., Шоттелиус А. Дж., Сюн Й. (апрель 1999 г.). «ROC1, гомолог APC11, представляет собой семейство партнеров кулина с ассоциированной активностью убиквитинлигазы». Молекулярная клетка. 3 (4): 535–41. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 80482-7. PMID  10230407.
  23. ^ Мин К.В., Хван Дж. В., Ли Дж. С., Пак Й., Тамура Т. А., Юн Дж. Б. (май 2003 г.). «TIP120A связывается с кулинами и модулирует активность убиквитинлигазы». J. Biol. Chem. 278 (18): 15905–10. Дои:10.1074 / jbc.M213070200. PMID  12609982.
  24. ^ Герреро-Санторо Дж., Капетанаки М.Г., Се К.Л., Горбачинский И., Левин А.С., Рапич-Отрин В. (июль 2008 г.). «На основе cullin 4B поврежденная УФ-излучением ДНК-связывающая протеин-лигаза связывается с поврежденным УФ-излучением хроматином и убиквитинирует гистон H2A». Исследования рака. 68 (13): 5014–22. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6162. PMID  18593899.
  25. ^ Chew EH, Hagen T (июнь 2007 г.). «Субстрат-опосредованная регуляция неддилирования кулина». Журнал биологической химии. 282 (23): 17032–40. Дои:10.1074 / jbc.M701153200. PMID  17439941.
  26. ^ Нишитани Х., Сугимото Н., Рукос В., Наканиси Й., Сайджо М., Обусе С., Цуримото Т., Накаяма К.И., Накаяма К., Фудзита М., Лигеро З., Нишимото Т. (март 2006 г.). «Две убиквитинлигазы E3, SCF-Skp2 и DDB1-Cul4, нацелены на человеческий Cdt1 для протеолиза». Журнал EMBO. 25 (5): 1126–36. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601002. ЧВК  1409712. PMID  16482215.
  27. ^ Аббас Т., Сивапрасад Ю., Тераи К., Амадор В., Пагано М., Датта А. (сентябрь 2008 г.). «PCNA-зависимая регуляция убиквитилирования и деградации p21 через комплекс убиквитин-лигазы CRL4Cdt2». Гены и развитие. 22 (18): 2496–506. Дои:10.1101 / gad.1676108. ЧВК  2546691. PMID  18794347.

внешние ссылки

дальнейшее чтение