Эпилепсия-умственная отсталость у женщин - Epilepsy-intellectual disability in females

Эпилепсия-умственная отсталость у женщин
Другие именаEIEE9, EFMR, синдром GEF +, эпилепсия-умственная отсталость у женщин,[1] Синдром Юберга-Хеллмана[2][3] эпилепсия, ограниченная женщинами с умственной отсталостью (EFID)[1]

Эпилепсия-умственная отсталость у женщин также известный как Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, или эпилептическая энцефалопатия, раннее младенчество, 9 (EIEE9), является редким типом эпилепсии, поражающей преимущественно женщин, и характеризуется группами кратковременных припадков, которые начинаются в младенчестве или раннем детстве и иногда сопровождаются когнитивными нарушениями различной степени.[4][5][6][7] Поразительная картина приступов, начинающихся в молодом возрасте, генетические тесты и лабораторные результаты, потенциальная задержка в развитии или регресс в развитии и связанные с ними расстройства облегчают диагностику.

Национальный институт здравоохранения и исследований редких заболеваний характеризует эпилепсию, связанную с геном PCDH19, как редкое заболевание.[8] Хотя формальных эпидемиологических данных нет, результаты диагностических обследований показывают, что примерно у 1 из 10 девочек, у которых начались приступы до пятилетнего возраста, могут быть мутации PCDH19.[9][10][11]

Признаки и симптомы

Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, представляет собой очень вариабельный и редкий эпилептический синдром, характеризующийся ранним началом кластерных приступов в диапазоне от 4 до 60 месяцев и средним началом в 12,9 месяцев.[4][5][6][7] Другие аспекты, такие как разная степень когнитивных нарушений и поведенческие и психиатрические проблемы, также распространены, но не являются существенными для диагностики эпилепсии, связанной с геном PCDH19.[4][5][6][7][12][13][14][15][16]

Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, имеет несколько общих клинических признаков с другими эпилептическими энцефалопатиями с ранним началом, такими как Синдром Драве, Генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс (GEFS +), ПОЖАРЫ (синдром эпилепсии, связанный с фебрильной инфекцией)Синдром Леннокса-Гасто или эпилепсия неизвестного происхождения.[11] Однако это заболевание имеет отчетливую эволюцию симптомов и связано со специфическими генетическими мутациями гена PCDH19.[11]

Судороги

Отличительной чертой эпилепсии, связанной с геном PCDH19, являются кластерные приступы с ранним началом, которые часто вызывают синюшные приступы, которые начинаются в младенчестве или раннем детстве.[4][5][6][7] Начало первого приступа обычно совпадает с повышением температуры тела (фебрильные судороги ), однако последующие припадки могут быть фебрильными или афебрильными.[4][5][17] Кластеры приступов, как правило, представляют собой короткие приступы продолжительностью 1–5 минут, которые часто сопровождаются ужасающим криком, наблюдаемым у 63% девочек.[4][5][11][15][17][18] Эти кластерные приступы могут происходить более 10 раз в день в течение нескольких дней, с разным периодом времени между кластерами приступов.[4][11]

Со временем у детей с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, как правило, появляются приступы нескольких типов, в том числе: фокус, обобщенный тонико-клонический, тоник, атонический, Myclonus, и абсансы.[15][16] В небольшом исследовании 35 женщин-пациентов с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, редкие эпизоды эпилептического статуса возникали примерно у 30% пациентов на ранней стадии заболевания.[18] 

При эпилепсии, связанной с геном PCDH19, приступы часто не поддаются лечению, особенно в младенчестве и детстве.[11][12][18] Кроме того, припадки обычно характеризуются постоянством кластерных припадков с переменной частотой.[11][18] В исследовании 35 пациенток с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, примерно 30% избавились от приступов в детстве у девочек (средний возраст 12 лет), но некоторые продолжали жить во взрослой жизни.[18] В том же исследовании у нескольких пациентов все еще наблюдались повторяющиеся кластерные приступы, которые превратились в эпилептический статус в детском или раннем подростковом возрасте.[18]

Проблемы развития

Помимо кластерных приступов с ранним началом и резистентных к лечению приступов, эпилепсия, связанная с геном PCDH19, обычно, но не всегда, связана с когнитивными и сенсорными нарушениями разной степени, а также с психиатрическими и поведенческими проблемами.[4][5][6][7][11][12][13][14][15] По оценкам, от 60 до 75% женщин имеют когнитивные нарушения, от легкой до тяжелой умственной отсталости, которые не связаны с частотой или тяжестью приступов.[6][7][11][12][13][14] Развитие в детстве пациентки может происходить по одному из трех направлений: отсрочка от рождения, которая сохраняется до взрослой жизни, нормальное развитие и затем регресс или нормальное интеллектуальное развитие.[6][11] Пока не ясно, почему у некоторых людей наблюдается задержка интеллектуального роста, а у других - регресс эпилепсии.[14][19]

По данным исследования Мельбурнского университета, две трети пациентов с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, имеютпограничное интеллектуальное функционирование или жеИнтеллектуальная недееспособность, а у трети нормальный интеллект.[14] Связь сдепрессия, аутизм, навязчивый иагрессивное поведение и другие нарушения наблюдались при эпилепсии, связанной с геном PCDH19.[4][5][6][7][11][12][13][14] Примерно 40-60% девочек, у которых диагностирована мутация PCDH19, находятся в спектре аутизма.[6][13][14][17]

Многие из людей с мутациями гена PCDH19 также демонстрируют поведенческие и психологические проблемы, в том числе СДВГ, агрессия, обсессивно-компульсивное расстройство, и беспокойство.[6][13][14][17] Могут присутствовать другие неврологические нарушения, включая нарушения сна, иктальное апноэ, двигательные нарушения, гипотония, языковая задержка, проблемы сенсорной интеграции и дисавтономия.[6]

Причины

Исследование 2008 года обнаружило связь между геном PCDH19 и ранними приступами женских припадков, а последующие исследования подтвердили эту связь.[14][15][19][20]

Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, может возникать как единичный случай в семье из-за ошибки de novo в репликации клеток или может передаваться по наследству.[11][12][13] В большой серии случаев, в которых была установлена ​​наследственность, половина мутаций PCDH19 произошла de novo, а половина была унаследована от отцов с хорошим здоровьем и не имевших признаков судорог или когнитивных расстройств.[11][12][13]

Мужчины и женщины могут передавать мутацию PCDH19, хотя у женщин, но не у мужчин, обычно, но не всегда, проявляются симптомы, которые могут быть очень легкими. Женщины с мутацией имеют 50% шанс иметь детей-носителей. У мужчин есть 100% шанс передать мутацию дочери и 0% шанс сыну.[11][12][13][14]

Хотя у мужчин обычно нет анамнеза, связанного с геном PCDH19, такого как кластерные припадки, в исследовании с участием четырех семей с мутациями гена PCDH19, 5 отцов имели навязчивые и контролирующие тенденции.[14] Связь хромосомы Xq22.1 с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, у женщин была подтверждена во всех семьях.[14]

Тип наследования очень необычен, поскольку мужчины, несущие мутацию гена PCDH19 на их единственной Х-хромосоме, обычно не страдают, за исключением редких случаев соматического мозаицизма.[11][11] С другой стороны, примерно у 90% женщин, у которых есть мутация в одной из двух Х-хромосом, проявляются симптомы.[11][12][13] Было высказано предположение, что более частая встречаемость эпилепсии с PCDH19 у женщин может быть связана сИнактивация Х-хромосомы с помощью гипотетического механизма, называемого «сотовые помехи».[5][11]

Исследование 2011 года выявило случаи, когда у пациентов была мутация PCDH19, а у их родителей - нет. Они обнаружили, что "гонадный мозаицизм ”Мутации PCDH19 у родителя является важным молекулярным механизмом, связанным с наследованием мутированного гена PCDH19.[5][11][21]

Генетика

Ген PCDH19 расположен на длинном (q) плече Х-хромосомы в положении 22.1.[4][9][12][15] Ген кодирует протокадгерин 19, трансмембранный белок кальций-зависимых молекул клеточно-клеточной адгезии, который сильно экспрессируется в нервной ткани, такой как гиппокамп, кора головного мозга, таламус и миндалевидное тело.[11][12][15] Протокадгерин 19, по-видимому, связан с синаптической передачей и образованием синаптических связей во время развития мозга.[12][15]

Мутация в гене PCDH19 может привести к неправильному формированию белка протокадгерина 19, снижению его функции или его прекращению.[12] Эта аномальная экспрессия протокадгерина 19 вызывает дефицит в ГАМКергический сигнализация, вызывающая возникновение судорог, начиная с ранних лет жизни.[12]

Экспрессия мутации PCDH19 очень вариабельна, при этом некоторые люди выглядят незатронутыми, а другие демонстрируют тяжелое заболевание.[5] Даже монозиготные близнецы с мутацией могут иметь вариации в частоте приступов и степени когнитивных нарушений.[5]

В настоящее время ген PCDH19 является вторым наиболее клинически значимым геном в области эпилепсии; второе по величине количество мутаций, связанных с эпилепсией, охарактеризованных до сих пор, происходит в гене PCDH19.[4][5][15][17] В Ген SCN1A, связана с Синдром Драве, является наиболее клинически значимым.[22][23]

Классификация

В связи с недавним открытием эпилепсия, связанная с геном PCDH19, не имеет специальной классификации в соответствии с Международная лига против эпилепсии.

Считается, что эпилепсия, связанная с геном PCDH19, развивается на основе дефицита гена кальций-зависимой клеточной адгезии PCDH19 (протокадгерин 19).[24][nb 1] Его причина и патофизиология (причина и механизмы возникновения повреждений) отличаются от других эпилепсий, хотя симптомы очень похожи на другие эпилептические синдромы, такие как Генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс (GEFS +), Синдром Драве с SCN1A отрицательный, FIRES (синдром эпилепсии, связанный с фебрильной инфекцией) Синдром Леннокса-Гасто или эпилепсия неизвестного происхождения.[25]

Диагностика

Эпилепсия, связанная с геном PCDH19, клинически основана на истории припадков пациента и его семьи, когнитивной и поведенческой нейропсихологической оценке, неврологическом обследовании, электроэнцефалограмма (ЭЭГ) исследования и долгосрочное наблюдение. Диагноз подтверждается с помощью молекулярного тестирования на мутации PCDH19.[17][22]

Диагностический тест

Тест особенно показан детям, у которых были серийные кластерные приступы. Он также рекомендуется пациентам, которым поставлен диагноз GEFS + и когда судороги связаны с лихорадкой, инфекцией, регрессией, задержкой когнитивного роста или поведенческими проблемами. Тест обычно заказываетневрологи. Диагностический тест может быть проведен путем взятия крови или слюны пациента и его ближайших родственников. Его анализируют в лабораториях, специализирующихся нагенетическое тестирование. Генетическое тестирование может помочь в более точном диагнозе и понимании расстройства, может помочь в определении оптимального плана лечения, а в случае положительного результата тестирование родителей может определить, являются ли они носителями. (ВидетьГенетическое консультирование )

Уход

Медикамент

Противоэпилептические препараты (AED) используются в большинстве случаев для борьбы с приступами, однако эпилепсия, связанная с геном PCDH19, обычно связана с ранним началом развития приступов, устойчивых к лекарствам.[9][11][16] Существующие данные подтверждают использование «рациональной полипрагмазии», которая состоит из поэтапного добавления ПЭП до тех пор, пока пациент не ответит положительно или не испытает невыносимые побочные эффекты.[9] В целом, как и при других типах неконтролируемой эпилепсии, использование лекарств с разными механизмами действия оказывается более эффективным, чем сочетание лекарств с аналогичными механизмами действия.[9]

Никакие имеющиеся в настоящее время противоэпилептические средства широко не изучались при эпилепсии, связанной с геном PCDH19, и не существует установленной стратегии лечения девочек с диагнозом эпилепсия, связанная с геном PCDH19.[16][22] Пациенты могут хорошо реагировать на лечение леветирацетам и в случае лекарственной устойчивости, Стирипентол, который не одобрен в США, но доступен в рамках процесса FDA Expanded Access IND.[5][22] Судороги легче контролировать с возрастом, особенно после второго десятилетия жизни. Однако в некоторых публикациях показано, что отмена лекарств тесно связана с повторением приступов.[26]

Неотложная помощь

В больнице врачи следуют стандартному протоколу ведения судорог. Кластерные изъятия обычно контролируютсябензодиазепины Такие какдиазепам, мидазолам, лоразепам или жеклоназепам. Использованиекислород рекомендуется в США, но в Европе он рекомендован только в случаях длительного эпилептического статуса.[27]

Эпидемиология

Национальный институт здравоохранения и исследований редких заболеваний характеризует эпилепсию, связанную с геном PCDH19, как редкое заболевание.[8] Редкие заболевания, по определению, - это болезни, которыми страдает менее 200 000 человек в Соединенных Штатах. Поскольку мутация, связанная с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, была идентифицирована только в 2008 году, истинная частота заболевания, как правило, неизвестна.[12]

Хотя формальных эпидемиологических данных нет, результаты диагностического скрининга показывают, что примерно у 1 из 10 девочек, у которых начались приступы до пятилетнего возраста, могут быть мутации гена PCDH19.[9][10][11] Кроме того, скрининг на PCDH19 нескольких больших когорт женщин с ранним началом фебрильной эпилепсии привел к примерно 10% людей с положительной мутацией.[11][17][22]

История

Юберг и Хеллман впервые описали расстройство в 1971 г.Журнал педиатрии, где они сообщили о семье, в которой 15 родственниц, которые были родственниками или двоюродными братьями по отцам, имели ранние приступы приступов с когнитивными нарушениями.[4][8][16] В последующей рецензируемой литературе это расстройство было названо «эпилепсия и умственная отсталость, ограниченная только женщинами» (EFMR), а позже названо EIEE9 или синдромом Юберга-Хеллмана.[4][8][12] Всиндром в этой семье было характерно возникновение детских припадков. У некоторых девочек отмечен регресс в развитии с интеллектуальными нарушениями, которые варьировались от легкой до серьезной. Заболевание имеет необычный характер наследования. СчитаетсяХ-связанный доминирует у носителей мужского пола. Женщины и мужчины с пораженным геном могут передавать болезнь. Мужчины выразили нормальноефенотип. Было показано, что расстройство связано смутации через Xq22микроспутник маркеры.[№ 4][4]

Из-за очевидного ограниченного самками выражения этого состояния, генетическое картирование ускользало от него до 1997 года, когда Ryan et al. сопоставил ответственный ген с Х-хромосомой.[28]

Через одиннадцать лет после успеха Райана и др. В 2008 году систематическое секвенирование экзонов Х-хромосомы в семи больших семьях с диагнозом EFMR выявило мутации гена PCDH19 как причину. Это привело к сдвигу в описании EMFR как эпилепсии, связанной с геном PCDH19.[9][13][14][17][28] Открытие мутации гена PCDH19 привело к разработке генетического теста на эпилепсию, связанную с геном PCDH19.

В 2009 году Depienne et al. идентифицировал мужчину с соматический мозаицизм для делеции гена PCDH19 и судорожного расстройства Драве.[9][11][28][29][30] Результаты привели Depienne et al. выявить мутации PCDH19 у пациентов с SCN1A-негативным синдромом Драве.[9][11][28] Это привело к дополнительным сообщениям о пациентах с положительным результатом PCDH19, что расширило клинический спектр заболевания.[28][29][30]

Общество и культура

Лица, осуществляющие уход за людьми, живущими с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, могут обращаться за поддержкой и информацией из различных источников, включая PCDH19 Alliance, The Cute Syndrome Foundation и Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS (Италия).

Всемирная конференция PCDH19, организованная Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS, проходит раз в два года в нечетные годы в Риме, Италия. Через несколько лет в Сан-Франциско, штат Калифорния, проводится симпозиум специалистов по эпилепсии PCDH19.

В 2014 году был создан реестр PCDH19, который организован и финансируется Альянсом PCHD19, Бостонской детской больницей и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско.[6]

Международный день осведомленности о PCDH19 проводится ежегодно 9 ноября.

Исследование

Реестр

Реестр PCDH19 был создан Альянсом PCDH19, Бостонская детская больница и Калифорнийский университет в Сан-Франциско, чтобы предоставить значимый ресурс для пациентов с эпилепсией, связанной с геном PCDH19, и лучше понять эпилепсию и поведенческие аспекты, связанные с мутацией.[6][31]

Параллельные ассоциации Европейские семьи спонсируют фундаментальные и прикладные исследования в австралийской команде и проводят исследования в других проектах с целью поиска лекарственного препарата для лечения эпилепсии PCDH19.[28]

Фундаментальные исследования

Энн Подури и Алекс Ротенберг из Бостонской детской больницы в настоящее время проводят эпилепсию, связанную с PCDH19, у рыбок данио.[31][32] Исследование, которое финансируется за счет грантов The Cute Syndrome Foundation и Ричарда А. и Сьюзан Ф. Смит, президентского инновационного фонда Бостонской детской больницы, надеется создать на животных модель эпилепсии, связанной с геном PCDH19, которую затем можно будет использовать для скрининг потенциальных терапевтических и лечебных средств.[31][32]

Доктор Джек Пэрент и его исследовательская группа в университет Мичигана в настоящее время проводят исследования, чтобы понять, как мутации гена PCHD19 приводят к нарушениям в развитии мозга.[33][34] Исследование, финансируемое за счет гранта The Cute Syndrome Foundation, направлено на перепрограммирование фибробласты от субъектов с мутацией PCHD19 в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), который затем будет использоваться для создания нейронов, специфичных для пациента, в среде клеточной культуры.[33][34] Исследователи хотят увидеть, производят ли эти специфичные для пациента нейроны эпилептическую активность, а также выяснить механизм, лежащий в основе судорог и когнитивной дисфункции, связанных с мутациями PCDH19.[33][34]

Фонд милого синдрома и Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS недавно предоставили доктору докторов наук двухлетний исследовательский грант. Мария Пассафаро и Елена Баттаглиоли из Института нейробиологии CNR и Миланский университет, соответственно.[34][35] Исследователи планируют раскрыть молекулярный механизм мутаций гена PCDH19.[34][35] Предложение также включает использование пропуска экзонов AON, что будет первым применением этого метода при эпилепсии.[34][35]

Параллельные ассоциации Европейские семьи спонсируют фундаментальные и прикладные исследования в австралийской команде и проводят исследования в других проектах с целью поиска лекарственного препарата для лечения эпилепсии PCDH19.[36][требуется разъяснение ]

Генная терапия

Предполагалось, что все энцефалопатии или когнитивные нарушения необратимы, но эксперимент с мышами показал, что это не всегда так.[37] В этом эксперименте белок MECP2 был заблокирован; самцы умерли, а у самок развился синдром Ретта (судороги, когнитивные и психомоторные проблемы, респираторные проблемы и т. д.). Когда исследователи изменили ситуацию и позволили белку MECP2 работать должным образом, мыши выздоровели.[требуется разъяснение] Это исследование произвело революцию в понимании генетических синдромов, проявляющихся неврологическими или интеллектуальными нарушениями.

Терапия

В феврале 2015 года Marinus Pharmaceuticals приступила к проверке концепции клинических испытаний фазы 2 для оценки безопасности и эффективности ганаксолон синтетический аналог нейростероид аллопрегнанолон для лечения неконтролируемых судорог у педиатрических женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19.[38][39] В исследование будут включены до 10 педиатрических пациентов женского пола в возрасте от 2 до 10 лет с подтвержденной генетической мутацией PCDH19.[33][34][39] Первичной конечной точкой исследования является процентное изменение частоты приступов за 28 дней по сравнению с исходным уровнем.[38][39]

Центр исследования эпилепсии и медицинский факультет Мельбурнского университета работают над препаратом для лечения этого заболевания. 26 мая 2011 г. был запатентован метод диагностики и лечения эпилепсии, связанной с геном PCDH19.[40]

Примечания

  1. ^ Адгезия клеток опосредуется белками клеточной поверхности.

Рекомендации

  1. ^ а б Стивенсон Р. Э., Холден К. Р., Роджерс Р. К., Шварц CE (май 2012 г.). «Судороги и умственная отсталость, связанная с Х-хромосомой». Eur J Med Genet. 55 (5): 307–12. Дои:10.1016 / j.ejmg.2012.01.017. ЧВК  3531238. PMID  22377486.
  2. ^ Кэрол Перес-Ираткета; Пер Борк; Мигель А. Андраде. «База данных Genes2Diseases». Архивировано из оригинал на 2013-12-02. Получено 2013-11-22.
  3. ^ «Онлайн-Менделирующее наследование в человеке® - онлайн-каталог генов человека и генетических заболеваний».
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Депьен, С; LeGeurn, E (2012). «Детская эпилептическая энцефалопатия, связанная с PCDH19: необычное Х-сцепленное наследственное заболевание». Хум Мутат. 33 (4): 627–634. Дои:10.1002 / humu.22029. PMID  22267240.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Higurashi, N .; Накамура, М .; Sugai, M .; Ohfu, M .; Сакаучи, М .; Sugawara, Y .; Накамура, К .; Като, М .; Usui, D .; Mogami, Y .; Fujiwara, Y .; Ито, Т .; Ikeda, H .; Имаи, К .; Takahashi, Y .; Нукуи, М .; Inoue, T .; Окадзаки, S .; Кирино, Т .; Tomonoh, Y .; Inoue, T .; Takano, K .; Shimakawa, S .; Хиросе, С. (2013). «Женская ограниченная эпилепсия, связанная с PCDH19: дополнительные сведения о ранних клинических проявлениях и терапевтической эффективности». Исследования эпилепсии. 106 (1–2): 191–199. Дои:10.1016 / j.eplepsyres.2013.04.005. PMID  23712037.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м "Альянс PCDH19". Получено 22 августа, 2016.
  7. ^ а б c d е ж грамм Specchio, N; Марини, К; Терраччиано, А (2011). «Спектр фенотипов у пациенток с эпилепсией из-за мутации протокадгерина 19». Эпилепсия. 52 (7): 1251–1257. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2011.03063.x. PMID  21480887.
  8. ^ а б c d "Женская ограниченная эпилепсия, связанная с PCDH19 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov. Получено 2016-08-22.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я Депьен, Кристель; Бутейлер, Дельфина; Керен, Борис; Cheuret, Эммануэль; Пуарье, Карин; Труйяр, Ориана; Беняхиа, Бая; Келин, Хлоя; Карпентье, Васила (13 февраля 2009 г.). «Спорадическая детская эпилептическая энцефалопатия, вызванная мутациями в PCDH19, напоминает синдром Драве, но в основном поражает женщин». PLOS Genet. 5 (2): e1000381. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000381. ISSN  1553-7404. ЧВК  2633044. PMID  19214208.
  10. ^ а б Депьен С, Труйяр О, Бутейлер Д., Гурфинкель-Ан I, Пуарье К., Ривье Ф и др. (Январь 2011 г.). «Мутации и делеции в PCDH19 являются причиной различных семейных или изолированных эпилепсий у женщин». Гм. Мутат. 32 (1): E1959–75. Дои:10.1002 / humu.21373. ЧВК  3033517. PMID  21053371.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс Джонстон, Майкл (2016). Нейробиология болезней. Издательство Оксфордского университета. С. 307–309. ISBN  978-0199937844.
  12. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Диббенс, Л. М.; Тарпей, PS (июнь 2008 г.). «Мутации X-сцепленного протокадгерина 19 вызывают у женщин эпилепсию и когнитивные нарушения». Нат Жене. 40 (6): 776–781. Дои:10,1038 / нг.149. ЧВК  2756413. PMID  18469813.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я j k Депьен, Кристель; Гурфинкель-Ан, Изабель; Баулак, Стефани; ЛеГерн, Эрик (01.01.2012). Noebels, Jeffrey L .; Аволи, Массимо; Rogawski, Michael A .; Олсен, Ричард В .; Дельгадо-Эскуэта, Антонио В. (ред.). Гены детской эпилептической энцефалопатии (4-е изд.). Bethesda (MD): Национальный центр биотехнологической информации (США). PMID  22787626.
  14. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Шеффер, Ингрид; и другие. (2008). «Эпилепсия и умственная отсталость только у женщин: недооцененное заболевание». Мозг. 131 (4): 918–927. Дои:10.1093 / мозг / awm338. PMID  18234694.
  15. ^ а б c d е ж грамм час я Каппеллетти, Симона; Спеккио, Никола; Моаверо, Ромина; Терраччано, Алессандра; Тривисано, Марина; Понтрелли, Джузеппе; Джентиле, Симонетта; Виджевано, Федерико; Кусмай, Рафаэлла (2015). «Когнитивное развитие у женщин с эпилепсией, связанной с геном PCDH19». Эпилепсия и поведение. 42: 36–40. Дои:10.1016 / j.yebeh.2014.10.019. PMID  25499160.
  16. ^ а б c d е Нордли младший, Дуглас (2016). Детская эпилепсия Пеллока: диагностика и лечение. Издательская компания Springer. п. 386. ISBN  978-1617052439.
  17. ^ а б c d е ж грамм час Marini C, Mei D, Parmeggiani L, Norci V, Calado E, Ferrari A, Moreira A, Pisano T, Specchio N, Vigevano F, Battaglia D, Guerrini R (август 2010 г.). «Мутации Protocadherin 19 у девочек с младенческой эпилепсией». Неврология. 75 (7): 646–53. Дои:10.1212 / WNL.0b013e3181ed9e67. PMID  20713952.
  18. ^ а б c d е ж Марини С., Дарра Ф., Спеккио Н., Мей Д., Терраччиано А., Пармеджиани Л. и др. (Декабрь 2012 г.). «Очаговые припадки с аффективными симптомами являются основным признаком эпилепсии, связанной с геном PCDH19». Эпилепсия. 53 (12): 2111–9. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2012.03649.x. ISSN  1528-1167. PMID  22946748.
  19. ^ а б Marini C .; и другие. (29 июня 2010 г.). Инфантильная фокальная эпилепсия и эпилепетические энцефалопатии, связанные с мутациями гена PCDH19: новые de novo и семейные мутации. 9-й Европейский конгресс по эпилептологии. 51. С. 1–189. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2010.02658.x. HDL:11446/404. PMID  20590792.
  20. ^ Спеккио, Н. (01.08.2011). «Эпилепсия с бурным началом у девочек с мутациями De Novo Protocadherin 19». Эпилепсия. 52: 4–22. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2011.03206.x. ISSN  1528-1167.
  21. ^ Dibbens, L.M .; Kneen, R .; Bayly, M. A .; Heron, S.E .; Арсов, Т .; Дамиано, Дж. А .; Desai, T .; Gibbs, J .; Маккензи, Ф. (26 апреля 2011 г.). «Риск рецидива эпилепсии и умственной отсталости у женщин из-за родительского мозаицизма мутаций PCDH19». Неврология. 76 (17): 1514–1519. Дои:10.1212 / WNL.0b013e318217e7b6. ISSN  0028-3878. PMID  21519002.
  22. ^ а б c d е Миллер, Ян О .; Сотеро де Менезеш, Марсио А. (1 января 1993 г.). Пагон, Роберта А .; Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Уоллес, Стефани Э .; Амемия, Энн; Бин, Лора JH; Bird, Thomas D .; Фонг, Чин-То; Меффорд, Хизер С. (ред.). SCN1A-связанные судорожные расстройства. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301494.
  23. ^ Сугавара, Такаши; Цурубучи, Юдзи; Агарвала, Кишан Лал; Ито, Масатоши; Фукума, Горю; Мазаки-Миядзаки, Эми; Нагафуджи, Хироши; Нода, Масахару; Имото, Кейджи (21.05.2001). «Миссенс-мутация гена субъединицы αII Na + канала Nav1.2 у пациента с фебрильными и афебрильными припадками вызывает дисфункцию каналов». Труды Национальной академии наук. 98 (11): 6384–6389. Bibcode:2001PNAS ... 98.6384S. Дои:10.1073 / pnas.111065098. ISSN  0027-8424. ЧВК  33477. PMID  11371648.
  24. ^ "Ген PCDH19". Генетический домашний справочник. Получено 30 декабря, 2011.
  25. ^ Никола Спеккио; Люсия Фуско; Федерико Виджевано (ноябрь 2011 г.). «Эпилепсия с острым началом, вызванная лихорадкой, имитирующей синдром эпилепсии, связанной с фебрильной инфекцией FIRES: роль мутации гена протокадгерина 19 (PCDH19)». Эпилепсия. 52 (11): e172 – e175. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2011.03193.x. PMID  21777234.
  26. ^ Аледо-Серрано, Анхель; Сер, Теодоро дель; Гиль-Нагель, Антонио (05.06.2020). «Отмена противосудорожных препаратов у пациентов с эпилепсией, связанной с PCDH19, без припадков: многонациональное когортное исследование». Приступ - Европейский журнал эпилепсии. 0 (0). Дои:10.1016 / j.seizure.2020.06.007. ISSN  1059-1311.
  27. ^ «Эпилепсии и припадки: надежда через исследования». www.ninds.nih.gov. Получено 2016-08-22.
  28. ^ а б c d е Тан, Чуань; Шард, Хлоя; Раньери, Энцо; Хайнс, Ким; Pham, Duyen H .; Лич, Дамиан; Бьюкенен, Грант; Корбетт, Марк; Шубридж, Шерил (2015-09-15). «Мутации протокадгерина 19 при женской эпилепсии (PCDH19-FE) приводят к дефициту аллопрегнанолона». Молекулярная генетика человека. 24 (18): 5250–5259. Дои:10.1093 / hmg / ddv245. ISSN  0964-6906. PMID  26123493.
  29. ^ а б Терраччано, Алессандра; Тривисано, Марина; Кусмай, Рафаэлла; Де Пальма, Лука; Фуско, Лючия; Компаньуччи, Клаудиа; Бертини, Энрико; Виджевано, Федерико; Спеккио, Никола (2016-03-01). «Эпилепсия, связанная с PCDH19, у двух пациентов мужского пола». Эпилепсия. 57 (3): e51 – e55. Дои:10.1111 / epi.13295. ISSN  1528-1167. PMID  26765483.
  30. ^ а б Тиффо, Изабель; Фэрроу, Эмили; Смит, Лори; Лоури, Дженнифер; Зеллмер, Ли; Блэк, Бенджамин; Абдельмоити, Ахмед; Миллер, Нил; Соден, Сара (2016-06-01). «Эпилептическая энцефалопатия, связанная с PCDH19 в мужской мозаике для усеченного варианта». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 170 (6): 1585–1589. Дои:10.1002 / ajmg.a.37617. ISSN  1552-4833. PMID  27016041.
  31. ^ а б c 2013, Бостонская детская больница. "Программа генетики эпилепсии | Исследования и инновации | Бостонская детская больница". www.childrenshospital.org. Получено 2016-08-22.CS1 maint: числовые имена: список авторов (связь)
  32. ^ а б «Исследование PCDH19 и SCN8A, финансируемое синдромом Симпатичного». Фонд милого синдрома: финансирование эпилепсии PCDH19 и
    SCN8A Исследование эпилепсии    . Получено 2016-08-22.
  33. ^ а б c d «ИССЛЕДОВАНИЕ - Альянс PCDH19». PCDH19 Альянс. Получено 2016-08-22.
  34. ^ а б c d е ж грамм "Новости об эпилепсии PCDH19 и эпилепсии SCN8A и The Cute Syndrome Foundation". Фонд милого синдрома: финансирование эпилепсии PCDH19 и
    SCN8A Исследование эпилепсии    . Получено 2016-08-22.
  35. ^ а б c "Insieme per la Ricerca PCDH19 - ONLUS". www.pcdh19research.org. Архивировано из оригинал на 2016-07-26. Получено 2016-08-22.
  36. ^ PCDH19 Ассоциация "Insieme per la Ricerca PCDH19"
  37. ^ Гай, Джеки; Ган, Цзянь; Селфридж, Джим; Кобб, Стюарт; Птица, Адриан (2007-02-23). «Обращение неврологических дефектов в мышиной модели синдрома Ретта». Наука. 315 (5815): 1143–1147. Bibcode:2007Научный ... 315.1143G. Дои:10.1126 / science.1138389. ISSN  0036-8075. PMID  17289941.
  38. ^ а б «Marinus Pharmaceuticals начинает клиническое испытание ганаксолона при детской эпилепсии у женщин с PCDH19 (NASDAQ: MRNS)». ir.marinuspharma.com. Получено 2016-08-22.
  39. ^ а б c "Многоцентровое открытое испытание ганаксолона у детей с детской эпилепсией PCDH19 у женщин - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov". Clinicaltrials.gov. Получено 2016-08-22.
  40. ^ 2011/0126302 A1 На рассмотрении в США US 2011/0126302 A1, Dibbens, L.M .; Scheffer, I .; Беркович, С.Ф .; Mulley, J.C .; Боже, Джей "Диагностические и терапевтические методы EFMR (эпилепсия и умственная отсталость) ", опубликовано 26 мая 2011 г. 

внешняя ссылка

Классификация