Ганглиозидозы GM2 - Википедия - GM2 gangliosidoses

GM2 ганглиозидозы
СпециальностьЭндокринология  Отредактируйте это в Викиданных

В GM2 ганглиозидозы представляют собой группу из трех связанных генетических заболеваний, которые возникают в результате дефицита фермента бета-гексозаминидаза. Этот фермент катализирует биоразложение производных жирных кислот, известных как ганглиозиды.[1] Заболевания более известны по индивидуальным названиям: Болезнь Тея – Сакса, Вариант AB, и Болезнь Сандхоффа.

Бета-гексозаминидаза - жизненно важный гидролитический фермент, обнаруженный в лизосомы, который расщепляет липиды. Когда бета-гексозаминидаза перестает функционировать должным образом, липиды накапливаются в нервной ткани мозга и вызывают проблемы. Ганглиозиды производятся и быстро разлагаются в раннем возрасте по мере развития мозга. За исключением некоторых редких форм с поздним началом, ганглиозидозы GM2 смертельны.[1]

Все три расстройства редки в общей популяции. Болезнь Тея – Сакса стала известной как модель общественного здравоохранения, поскольку ферментный анализ тест на TSD был открыт и разработан в конце 1960-х - начале 1970-х годов, предоставив один из первых инструментов «массового скрининга» в медицинской генетике. Он стал моделью исследования и общественного здравоохранения для понимания и предотвращения всех аутосомно-генетических заболеваний.[2][3]

Болезнь Тея – Сакса, вариант AB и болезнь Сандхоффа можно было бы легко определить вместе как одно заболевание, потому что три расстройства связаны с неэффективностью одного и того же метаболический путь и иметь тот же результат. Классификация и наименование многих генетических заболеваний отражают историю болезни, потому что большинство болезней были впервые обнаружены и классифицированы на основе биохимия и патофизиология до того, как был доступен генетический диагноз. Однако три ганглиозидоза GM2 были обнаружены и названы отдельно. Каждый представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, которая необходима для активации фермента.

Болезнь Тея – Сакса

Основная статья: Болезнь Тея – Сакса

Болезнь Тея – Сакса - редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое вызывает прогрессирующее ухудшение нервных клеток, умственных и физических способностей, которое начинается примерно в возрасте шести месяцев и обычно приводит к смерти к четырем годам. Это самый распространенный из ганглиозидозов GM2. Заболевание возникает, когда вредные количества ганглиозидов клеточных мембран накапливаются в нервных клетках головного мозга, что в конечном итоге приводит к преждевременной гибели клеток.[нужна цитата ]

Болезнь Сандхоффа

Основная статья: Болезнь Сандхоффа

Болезнь Сандхоффа - редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, которое вызывает прогрессирующее разрушение нервных клеток головного и спинного мозга. Заболевание возникает в результате мутаций хромосомы 5 гена HEXB, критического для лизосомных ферментов бета-N-ацетилгексозаминидазы A и B. Болезнь Сандхоффа клинически неотличима от болезни Тея – Сакса. Наиболее распространенная форма, детская болезнь Сандхоффа, обычно приводит к летальному исходу в раннем детстве.[нужна цитата ]

Вариант AB

Основная статья: GM2-ганглиозидоз, вариант AB

GM2-ганглиозидоз, вариант AB - редкое аутосомно-рецессивное метаболическое нарушение, которое вызывает прогрессирующее разрушение нервных клеток головного и спинного мозга. Мутации в гене GM2A вызывают вариант AB. Ген GM2A предоставляет инструкции по созданию белка, называемого активатором GM2. Этот белок представляет собой кофактор это необходимо для нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Заболевание обычно заканчивается смертельным исходом в раннем детстве.[нужна цитата ]

Уход

Не существует разрешенных методов лечения ганглиозидоза GM2 (болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа).[4] Текущий стандарт лечения ганглиозидоза GM2 ограничивается поддерживающей терапией и направлен на обеспечение адекватного питания и гидратации.[5]

Эта поддерживающая терапия может существенно улучшить качество жизни людей, затронутых GM2. В терапевтическую бригаду могут входить специалисты в неврология, пульмонология, гастроэнтерология, психиатр, ортопедия, питание, физиотерапия и трудотерапия.

N-ацетил-лейцин

N-ацетил-лейцин представляет собой модифицированную аминокислоту для перорального введения, которая разрабатывается компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания) в качестве нового средства для лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств.[6]

N-ацетил-лейцин получил несколько наименований орфанных лекарств от Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)[7] и Европейское агентство по лекарствам (EMA)[8] и Европейское агентство по лекарствам (EMA) для лечения различных генетических заболеваний, включая ганглиозидоз GM2 (Tay-Sachs и Sandhoff). FDA США предоставило IntraBio Обозначение редкого детского заболевания на N-ацетил-лейцин для лечения ганглиозидоза GM2.[9]

Исследования сострадательного использования у пациентов как Tay-Sachs, так и Sandhoff продемонстрировали положительные клинические эффекты лечения N-ацетил-лейцином при ганглиозидозе GM2.[10] Эти исследования также продемонстрировали, что лечение хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности.

Многонациональное клиническое испытание N-ацетил-L-лейцина для лечения ганглиозидоза GM2 (Tay-Sachs and Sandhoff) началось в 2019 году.[11] Набор продолжается.

IntraBio также проводит параллельные клинические испытания N-ацетил-L-лейцина для лечения Болезнь Ниманна-Пика тип C[12] и Атаксия-телеангиэктазия.[13] Будущие возможности для разработки N-ацетил-лейцина включают: Деменция с тельцами Леви,[14] боковой амиотрофический склероз, Синдром беспокойных ног, рассеянный склероз, и мигрень.[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Махуран ди-джей (1999-10-08). «Биохимические последствия мутаций, вызывающих ганглиозидозы GM2». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1455 (2–3): 105–138. Дои:10.1016 / S0925-4439 (99) 00074-5. PMID  10571007.
  2. ^ О'Брайен Дж. С., Окада С., Чен А., Филлеруп Д. Л. (1970). «Болезнь Тея – Сакса. Выявление гетерозигот и гомозигот с помощью анализа гексаминидазы сыворотки». Медицинский журнал Новой Англии. 283 (1): 15–20. Дои:10.1056 / NEJM197007022830104. PMID  4986776.
  3. ^ Кабак М.М. (2001). «Скрининг и профилактика болезни Тея – Сакса: происхождение, обновление и влияние». Достижения в генетике. 44: 253–65. Дои:10.1016 / S0065-2660 (01) 44084-3. ISBN  978-0-12-017644-1. PMID  11596988.
  4. ^ Паттерсон, Марк К. (01.01.2013), Дюлак, Оливье; Лассонд, Мариз; Сарнат, Харви Б. (ред.), «Глава 174 - Ганглиозидозы», Справочник по клинической неврологии, Детская неврология, часть III, Elsevier, 113, стр. 1707–1708, получено 2019-08-01
  5. ^ Kaback, Майкл М .; Десник, Роберт Дж. (1993), Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Дефицит гексозаминидазы А», GeneReviews®, Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  20301397, получено 2019-08-01
  6. ^ «ИнтраБио». Архивировано из оригинал на 2019-08-01. Получено 2019-08-01.
  7. ^ «Поиск обозначений и одобрений орфанных лекарств». www.accessdata.fda.gov. Получено 2019-08-01.
  8. ^ Аноним (17.09.2018). "EU / 3/17/1949". Европейское агентство по лекарствам. Получено 2019-08-01.
  9. ^ «ИнтраБио». Получено 2019-08-01.
  10. ^ «Танганил у больных тай-саксом и сандхоффом». Рука об руку gegen Tay-Sachs und Sandhoff | in Deutschland e.V. (на немецком). Получено 2019-08-01.
  11. ^ «N-Ацетил-L-лейцин для ганглиоздизоза GM2 (болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа)». Clinicaltrials.gov. Получено 2019-08-01.
  12. ^ «N-ацетил-L-лейцин для лечения болезни Ниманна-Пика, тип C (NPC)». Clinicaltrials.gov. Получено 2019-08-01.
  13. ^ «N-Ацетил-L-лейцин для лечения атаксии-телеангиэктазии». Clinicaltrials.gov. Получено 2019-08-01.
  14. ^ «ИнтраБио». Получено 2019-08-01.
  15. ^ Strupp, Майкл; Байер, Отмар; Фейл, Катарина; Штраубе, Андреас (01.02.2019). «Профилактическое лечение мигрени с аурой и без нее с помощью ацетил-dl-лейцина: серия случаев». Журнал неврологии. 266 (2): 525–529. Дои:10.1007 / s00415-018-9155-6. ISSN  1432-1459. PMID  30547273. S2CID  56148131.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы