Синдром Кольшюттера-Тёнца - Kohlschütter-Tönz syndrome

Синдром Кольшюттера-Тенца
Другие именаСиндром несовершенного эпилепсии-деменции-амелогенеза
Аутосомно-рецессивный - ru.svg
Синдром Кольшюттера-Тёнца наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
СпециальностьНеврология  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Кольшюттера-Тенца (KTS), также называемый Амело-церебро-гипогидротический синдром[1] это редкий наследственный синдром, характеризующийся эпилепсия, психомоторная задержка или регресс, Интеллектуальная недееспособность и желтые зубы, вызванные несовершенный амелогенез (аномальное формирование зубной эмали).[2] Это тип А эктодермальная дисплазия.[3]

это аутосомно-рецессивный и симптомы появляются в раннем детстве. Синдром был впервые описан в 1974 году Альфридом Кольшюттером и его коллегами.[4] По состоянию на 2012 год известно всего 24 пострадавших. Заболевание не было связано ни с какими другими известными эпилептическими синдромами.[5] Некоторые, но не все случаи связаны с мутациями в гене ROGDI.[6][7] Еще один ген, связанный с этим заболеванием, - это ген SCL13A5. [8] Диагноз этого синдрома был поставлен в Швейцарии, Сицилии, Северном Израиле. Друзы сообщества, а также в некоторых других частях Западной Европы.[7]

Симптомы

Единственные симптомы, которые постоянно наблюдаются во всех 24 диагностированных случаях, - это эпилепсия, несовершенный амелогенез как молочных, так и вторичных зубов, а также задержка развития. Все симптомы проявляются в разной степени в каждом случае.[нужна цитата ]

Есть некоторые физические симптомы, которые были связаны с KTS. Наиболее заметным симптомом является несовершенный амелогенез, при котором зубы окрашиваются в коричнево-желтый цвет. Эмаль тонкая, шероховатая, склонная к рассыпанию. У пациентов с KTS наблюдались два типа несовершенного амелогенеза (AI). Первый - гипопластический, вызванный недоразвитостью эмали, а второй - гипокальцинированием, из-за чего эмаль становится мягкой и меловой. ИИ возник как гетерогенный синдром, но в случае KTS он наблюдался как однородный.[5][6][9] Другие физические симптомы, которые проявляются в некоторых случаях, включают большие пальцы рук и ног, микроцефалия, жесткие волосы, слегка асимметричный череп, скошенный вверх глазные щели где внешние уголки глаз выше, чем обычно, и гладкие желобок где верхняя губа не имеет провала в центре.[5][9]

KTS также проявляется симптомами, которые влияют на способность пациента функционировать. В той или иной степени пациенты либо не развиваются, либо имеют недостаточно развитые языковые навыки, а также недостаточно развитую скорую помощь, то есть способность передвигаться. Пациенты также обращаются с глобальной задержкой развития. Выраженность этих симптомов коррелирует с интенсивностью, частотой и возрастом начала эпилепсии у пациента, а также с их реакцией на лечение эпилептических приступов. В некоторых тяжелых случаях у пациентов развивается спастическая тетраплегия, которая представляет собой потерю функции всех четырех конечностей.[2][6][7]

Крайняя вариабельность симптомов была хорошо представлена ​​в одной семье с 5 больными детьми. Первый ребенок находился в вегетативном состоянии и умер в 2 года. У второго ребенка обнаружилась задержка психомоторного развития в 1 месяц, а эпилепсия не поддалась лечению в 9 месяцев. Этот ребенок также был невербальным и не ходил. Эпилепсия третьего ребенка не поддавалась лечению и проходила амбулаторно, но у нее была умственная отсталость и лишь незначительные вербальные способности. Четвертый ребенок продемонстрировал задержку в развитии в возрасте 6 месяцев и имел эпилептические приступы, которые лишь частично поддались лечению. Этот ребенок был невербальным и неуклюже перемещался. Пятый ребенок был амбулаторным, но невербальным и страдал эпилепсией, частично поддающейся лечению. Это изменение наблюдается и в других случаях KTS.[7]

Генетика

Родословные пациентов с KTS предполагают аутосомно-рецессивное наследование. Хотя несколько мутаций в гене RODGI были связаны с причиной KTS, связь между дефектом эмали и измененной функцией мозга пациентов до сих пор не обнаружена.[2]

РОДГИ

Rogdi protein homo12mer, человек

Ген RODGI расположен на 16 хромосоме и содержит 11 экзонов. Белок RODGI содержит 287 аминокислот и имеет лейциновая молния форма. Функция этого белка в настоящее время неизвестна. Исследования экспрессии показали, что этот ген имеет высокую экспрессию в гиппокампе. Он также сильно экспрессируется в других частях головного мозга, спинного мозга, периферической крови, сердца и костного мозга взрослого человека. Эти исследования показали низкий уровень экспрессии в мозге плода, что соответствует появлению симптомов не ранее, чем через месяц после рождения. Окрашивание белков предоставило доказательства, подтверждающие, что белок RODGI может быть частью ядерной оболочки. Исследования также предполагают, что RODGI может взаимодействовать с DISC1, который участвует в пролиферации нейронов, миграции и дифференцировке корковых интернейронов.[7]

Все мутации RODGI, которые включают сдвиг рамки считывания, бессмысленные мутации и мутации сайта сплайсинга, вызывают преждевременную деградацию мРНК или изменение структуры белка, что приводит к нарушению функции белка.[6]

Мутации сдвига кадра

В одной семье была мутация сдвига рамки считывания, называемая c.366dupA. Эта дупликация, вызвавшая сдвиг рамки считывания, привела к преждевременному стоп-кодону в гене RODGI после 19-й аминокислоты.[5]

Бессмысленная мутация

Мутация c.507delC, которая представляет собой делецию цитозина в положении 507, привела к бессмысленной мутации.[5] Нонсенс-мутация - это точечная мутация, которая приводит к преждевременному стоп-кодону. Пять затронутых семей содержали бессмысленную мутацию под названием c.268C> T, где тимин находится вместо цитозина в положении 268 экзона 5.[6]

Мутация сайта сплайсинга

У пациентов с KTS были идентифицированы три разные мутации сайтов сплайсинга. Один известен как c.45 + 9_45 + 20del и предотвращает распознавание сайта сплайсинга в интроне 1. Это приводит к сдвигу рамки считывания в гене, вызывая преждевременный стоп-кодон в экзоне 3.[5] Другой известен как c.531 + 5G> C. Эта мутация разрушает акцепторный и донорный сайты сплайсинга, что приводит к делеции в рамке считывания. Белок, полученный из этого гена, имеет сильно измененную структуру и не работает. Последний известен как c.532 = 2A> T и встречается в интроне 7. Это также разрушает донорные и акцепторные сайты сплайсинга из-за включения 83 дополнительных нуклеотидов перед экзоном 8 в мРНК. Эта мутация вызывает распад мРНК, не опосредованный смыслом.[6]

Связанные генные мутации

В связи с тем, что не во всех 10 затронутых семьях обнаружена мутация в RODGI, и отмеченной вариабельности между пораженными людьми, возможно, этот синдром является синдромом смежных генов. Синдром смежных генов возникает, когда несколько генов подвергаются изменению в короткой хромосомной области.[10]

Несовершенный амелогенез, как известно, вызывается другими генетическими мутациями. Два примера находятся в открытой рамке считывания 26 хромосомы 4 (C4orf26) и в SLC24A4, которые оба сегрегируют аутосомно-рецессивным образом.[11][12]

Диагностика

Диагноз ставится на основании двух наиболее распространенных признаков этого синдрома: эпилепсии и симметричной гипоплазии эмали, также известной как Несовершенный амелогенез. Поскольку изменение цвета зубов вызванный несовершенным амелогенезом, часто считается, что он вызван факторами окружающей среды или другими заболеваниями, диагноз этого синдрома иногда игнорируется. Симптомы могут появиться в возрасте от одного месяца до четырех лет, что способствует ошибочному представлению о том, что изменение цвета зубов связано с окружающей средой.[2][7][13]

Визуализация мозга

Последовательные отклонения в изображениях головного мозга во всех случаях еще не обнаружены, но в отдельных случаях действительно наблюдается изменение мозговой активности.[нужна цитата ]

Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в одной семье показала легкую атрофию черепного червя, а также небольшого моста.[5] С помощью МРТ были выявлены различные типы атрофии, включая атрофию мозжечка у четырех человек и базальные ганглии.[2][7]

Электроэнцефалография

Электроэнцефалография (ЭЭГ) у одного пациента выявила эпилептиформную активность во фронтальной и лобно-височной областях, а также увеличила спайк-волны, пока пациент спал.[5] ЭЭГ другого пациента показала затылочные ритмы при аномальной фоновой активности, очаговые разряды над височной долей и мультифоциальную эпилептиформную активность.[9] У нескольких пациентов наблюдалась потеря нормальной фоновой активности.[2]

Лечение

У большинства пациентов, страдающих КТС, есть эпилепсия, резистентная к противоэпилептическим средствам. Некоторые пациенты показали частичный ответ на лечение, но очень немногие смогли остановить свою эпилепсию с помощью лечения.[5] Один случай подействовал на лечение фенобартбиталом и вигабатрином, которые являются противоэпилептическими средствами.[9] Спастичность можно лечить баклофеном, но не все пациенты поддаются лечению.[5]

История

В 1974 году доктор Тенц обратил внимание Альфрида Кольшюттера на младенца, страдающего смертельной болезнью мозга. Симптомы младенца включали потерю моторики, умственную отсталость, эпилепсию и отсутствие эмали. У младенца также наблюдались признаки распада миелина, и у него не выделялось столько же пота, как у нормального человека, что привело к развитию амелоцеребро-гипогидротического синдрома. Связь между неврологическими и эмалевыми симптомами неизвестна.[10]

Рекомендации

  1. ^ «Амелоцеребро-гипогидротический синдром». Orphanet. Сентябрь 2006 г.. Получено 20 ноября 2012.
  2. ^ а б c d е ж Шоссиг, Анна; Николь И. Вольф; Инес Капферер; Альфрид Кольшюттер; Йоханнес Зшоке (май 2012 г.). «Эпилептическая энцефалопатия и несовершенный амелогенез: синдром Кольшюттера – Тенца». Европейский журнал медицинской генетики. 55 (5): 319–322. Дои:10.1016 / j.ejmg.2012.02.008. ISSN  1769-7212. PMID  22522085.
  3. ^ Visinoni, Átila F .; Тони Лисбоа-Коста; Нина А.Б. Паньян; Элейди А. Чотар-Фрейре-Майя (13 августа 2009 г.). «Эктодермальные дисплазии: клинический и молекулярный обзор». Американский журнал медицинской генетики. 149A (9): 1980–2002. Дои:10.1002 / ajmg.a.32864. ISSN  1552-4833. PMID  19681154.
  4. ^ Kohlschütter, A; Chappuis D; Meier C; Tönz O; Vassella F; Herschkowitz N (октябрь 1974 г.). «Семейная эпилепсия и желтые зубы - заболевание ЦНС, связанное с гипоплазией эмали». Helv Paediatr Acta. 29 (4): 283–94. PMID  4372200.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j Tucci A, Kara E, Schossig A, Wolf NI, Plagnol V, Fawcett K, Paisán-Ruiz C, Moore M, Hernandez D, Musumeci S, Tennison M, Hennekam R, Palmeri S, Malandrini A, Raskin S, Donnai D, Хенниг С., Цшах А., Хордейк Р., Баст Т., Виммер К., Ло С.Н., Шорвон С., Меффорд Х., Эйхлер Е.Е., Холл Р., Хейс И., Харди Дж., Синглтон А., Зшок Дж., Холден Х (19 октября 2012 г.). «Синдром Кольшюттера-Тенца: мутации в ROGDI и доказательства генетической гетерогенности». Человеческая мутация. 34 (2): 296–300. Дои:10.1002 / humu.22241. ISSN  1098-1004. ЧВК  3902979. PMID  23086778.
  6. ^ а б c d е ж Шоссиг, Анна; Николь И. Вольф; Кристин Фишер; Мария Фишер; Гернот Стокер; Стефан Пабинджер; Андреас Дандер; Бернхард Штайнер; Отмар Тёнц; Дитер Коцот; Эдда Хаберландт; Альберт Амбергер; Барбара Бурвинкель; Катарина Виммер; Кристин Фаут; Каспар Гронд-Гинсбах; Мартин Дж. Кох; Аннетт Дайхманн; Кристоф фон Калле; Клаус Р. Бартрам; Альфрид Кольшюттер; Златко Траяноски; Йоханнес Цшокке (6 апреля 2012 г.). «Мутации в ROGDI вызывают синдром Кольшюттера-Тенца». Американский журнал генетики человека. 90 (4): 701–707. Дои:10.1016 / j.ajhg.2012.02.012. ISSN  0002-9297. ЧВК  3322220. PMID  22424600.
  7. ^ а б c d е ж грамм Мори, А; Даган Э; Illi B; Duquesnoy P; Мордехай S; Шахор I; Romani S; Хаваш-Мустафа Н; Mandel H; Валенте EM; Amselem S; Гершони-Барух Р. (6 апреля 2012 г.). «Нонсенс-мутация в человеческом гомологе Drosophila rogdi вызывает синдром Кольшуттера-Тонца». Американский журнал генетики человека. 90 (4): 708–14. Дои:10.1016 / j.ajhg.2012.03.005. ISSN  0002-9297. ЧВК  3322231. PMID  22482807.
  8. ^ Харди, Катя; Де Ковель, Каролин Г. Ф .; Weckhuysen, Сара; Ассельберг, Боб; Гойенс, Томас; Деконинк, Тине; Азми, Абделькрим; Мэй, Патрик; Брилстра, Ева; Беккер, Фелиситас; Баришич, Нина; Крайу, Дана; Браун, Кис П.Дж .; Лал, Деннис; Тиле, Хольгер; Шуберт, Джулиан; Вебер, Ивонн; Ван 'т Слот, Рубен; Нюрнберг, Питер; Баллинг, Руди; Тиммерман, Винсент; Lerche, Holger; Модсли, Стюарт; Хельбиг, Инго; Сулс, Арвид; Koeleman, Bobby P.C .; De Jonghe, P .; аутосомно-рецессивная рабочая группа Консорциума EuroEPINOMICS RES (2015). «Рецессивные мутации в SLC13A5 приводят к потере транспорта цитрата и вызывают неонатальную эпилепсию, задержку развития и гипоплазию зубов». Мозг. 138 (11): 3238–3250. Дои:10.1093 / мозг / awv263. PMID  26384929.
  9. ^ а б c d Хаберландт Э., Свейда С., Фельбер С., Баумгартнер С., Гюнтер Б., Утерманн Г., Коцот Д. (2006). «Желтые зубы, судороги и умственная отсталость: менее тяжелый случай синдрома Кольшуттера-Тонца». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 140A (3): 281–283. Дои:10.1002 / ajmg.a.31071.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  10. ^ а б Кольшюттер А., Чаппюи Д., Мейер К., Тёнц О., Васселла Ф. и Гершковиц Н. (1974). Семейная эпилепсия и желтые зубы - заболевание ЦНС, связанное с гипоплазией эмали. Helv Paediatr Acta, 29 (4), 283-294.
  11. ^ Parry D .; Brookes S .; Логан С .; Poulter J .; Эль-Сайед В .; Аль-Бахлани S .; Мигелл А. (2012). «Мутации в C4orf26, кодирующие пептид с in vitro зародышеобразованием кристаллов гидроксиапатита и активностью роста, вызывают несовершенный амелогенез». Американский журнал генетики человека. 91 (3): 565–571. Дои:10.1016 / j.ajhg.2012.07.020. ЧВК  3511980. PMID  22901946.
  12. ^ Parry D .; Poulter J .; Логан С .; Brookes S .; Jafri H .; Ferguson C .; Мигелл А. (2013). «Идентификация мутаций в SLC24A4, кодирующих калий-зависимый обменник натрия / кальция, как причина несовершенного амелогенеза». Американский журнал генетики человека. 92 (2): 307–312. Дои:10.1016 / j.ajhg.2013.01.003. ЧВК  3567274. PMID  23375655.
  13. ^ Байль-Форестье И., Бердал А., Винкьер Ф., де Равель Т., Фринс Дж., Верлоэ А. (2008). «Генетическая основа наследственных аномалий зубов. Часть 2: Синдромы со значительным поражением зубов». Европейский журнал медицинской генетики. 51 (5): 383–408. Дои:10.1016 / j.ejmg.2008.05.003. PMID  18599376.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы