MALT1 - MALT1

MALT1
Белок MALT1 PDB 2g7r.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMALT1, IMD12, MLT, MLT1, PCASP1, MALT1 паракаспаза
Внешние идентификаторыOMIM: 604860 MGI: 2445027 ГомолоГен: 4938 Генные карты: MALT1
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человек)[1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение MALT1
Геномное расположение MALT1
Группа18q21.32Начинать58,671,465 бп[1]
Конец58,754,477 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MALT1 210018 x at fs.png

PBB GE MALT1 210017 в формате fs.png

PBB GE MALT1 208309 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10892

240354

Ансамбль

ENSG00000172175

ENSMUSG00000032688

UniProt

Q9UDY8

Q2TBA3

RefSeq (мРНК)

NM_006785
NM_173844

NM_172833
NM_001365019

RefSeq (белок)

NP_006776
NP_776216

NP_766421
NP_001351948

Расположение (UCSC)Chr 18: 58.67 - 58.75 МбChr 18: 65.43 - 65.48 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок 1 транслокации лимфоидной ткани лимфомы слизистой оболочки это белок что у людей кодируется MALT1 ген.[5][6][7] Это человеческий паракаспас.

Функция

Генетическая абляция паракаспаз ген у мышей, и биохимические исследования показали, что паракаспаза является важным белком для T и B лимфоциты активация. Он играет важную роль в активации фактора транскрипции. NF-κB, в производстве интерлейкин-2 (Ил-2) и в Т и Б лимфоциты распространение[8][9] Для этого гена описаны два альтернативно сплайсированных варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы.[10]

Кроме того, была показана роль паракаспазы во врожденном иммунном ответе, опосредованном зимозановым рецептором Dectin-1 в макрофаги и дендритные клетки, и в ответ на стимуляцию определенных G-белковые рецепторы.[11]

Анализ последовательности предполагает, что паракаспаз обладает N-концевой домен смерти, два центральных иммуноглобулиноподобных домена, участвующих в связывании с белком В-клеточной лимфомы 10 (Bcl10) и каспазоподобным доменом. Домен смерти и иммуноглобулин-подобные домены участвуют в связывании с BCL10. Активация MALT1 нижестоящей передачи сигналов NF-κB и протеазной активности происходит, когда BCL10 / MALT1 рекрутируется в активированный CARD-CC семейный белок (CARD9, -10, -11 или же -14 ) в так называемом CBM (CARD-CC / BCL10 / MALT1) сигнальный комплекс ..

Паракаспас было показано, что протеолитический активность через свой каспазоподобный домен в T лимфоциты. Цистеин 464 и гистидин 414 имеют решающее значение для этой деятельности. Подобно метакаспазам, паракаспаза расщепляет субстраты после аргинин остаток. К настоящему времени описано несколько субстратов паракаспазы (см. Ниже). Bcl10 вырезан после аргинин 228. Это удаляет последние пять аминокислот на C-конец и имеет решающее значение для адгезии Т-клеток к фибронектин, но не для NF-κB активация и Ил-2 производство. Однако с использованием пептидного ингибитора (z-VRPR-fmk) протеолитической активности паракаспазы было показано, что эта активность необходима для поддержания NF-κB активация и Ил-2 производство, предполагая, что паракаспаза может иметь другие субстраты, участвующие в Т-клеточном NF-κB активация.[12] A20, деубиквитиназа, расщепляется паракаспазой у человека и у мышей. Однако клетки, экспрессирующие нерасщепляемый мутант A20, все еще способны активировать NF-κB, но клетки, экспрессирующие C-терминал или N-концевой Продукты расщепления A20 активируют больше NF-κB чем клетки, экспрессирующие A20 дикого типа, что указывает на то, что расщепление A20 приводит к его инактивации. Поскольку было описано, что A20 имеет ингибитор NF-κB, это говорит о том, что опосредованное паракаспазой расщепление A20 в Т-лимфоциты необходимо для правильного NF-κB активация.[13]

За счет воздействия на протеолитическую активность паракаспазы, возможно, удастся разработать новые препараты, которые могут быть полезны для лечения некоторых лимфомы или же аутоиммунный расстройства.

Взаимодействия

MALT1 был показан взаимодействовать с BCL10,[14] TRAF6 и SQSTM1 / p62.

Субстраты протеазы

MALT1 (PCASP1) является частью паракаспаз семья и проявляет протеолитическую активность. Поскольку многие из субстратов участвуют в регуляции воспалительных реакций, протеазная активность MALT1 стала интересной терапевтической мишенью. Известные в настоящее время субстраты протеаз (в порядке заявленных открытий):

В частности, онкогенными IAP2 -MALT1 сплав:

Ингибиторы протеазы

Поскольку активность протеазы MALT1 является многообещающей терапевтической мишенью, было проведено несколько различных скринингов, в результате которых были получены различные типы ингибиторов протеазы.[27] Существует активная конкуренция между несколькими фармацевтическими компаниями и независимыми исследовательскими группами в разработке лекарств против активности протеазы MALT1.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000172175 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032688 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Дирламм Дж., Баенс М., Влодарска И., Стефанова-Узунова М., Эрнандес Дж. М., Хоссфельд Д. К. и др. (Июнь 1999 г.). «Ген ингибитора апоптоза API2 и новый ген 18q, MLT, рекуррентно реаранжируются в t (11; 18) (q21; q21), ассоциированном с лимфомами лимфоидной ткани, ассоциированными со слизистой оболочкой». Кровь. 93 (11): 3601–9. Дои:10.1182 / кровь.V93.11.3601. PMID  10339464.
  6. ^ Хосака С., Акамацу Т., Накамура С., Канеко Т., Китано К., Киёсава К. и др. (Июль 1999 г.). «Связанная со слизистой оболочкой лимфоидная ткань (MALT) лимфома прямой кишки с хромосомной транслокацией t (11; 18) (q21; q21) и дополнительной аберрацией трисомии 3». Am J Gastroenterol. 94 (7): 1951–4. PMID  10406266.
  7. ^ Акаги Т., Мотеги М., Тамура А., Сузуки Р., Хосокава Ю., Сузуки Н. и др. (Ноябрь 1999 г.). «Новый ген, MALT1 в 18q21, участвует в t (11; 18) (q21; q21), обнаруженном в B-клеточной лимфоме низкой степени злокачественности из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой». Онкоген. 18 (42): 5785–94. Дои:10.1038 / sj.onc.1203018. PMID  10523859.
  8. ^ Ruefli-Brasse AA, французский DM, Dixit VM (2003). «Регулирование NF-kappaB-зависимой активации и развития лимфоцитов паракаспазой». Наука. 302 (5650): 1581–4. Дои:10.1126 / science.1090769. PMID  14576442. S2CID  19381027.
  9. ^ Руланд Дж., Дункан Г.С., Уэйкхэм А, Мак Т.В. (2003). «Дифференциальная потребность в Malt1 в передаче сигналов рецептора антигена Т- и В-клеток». Иммунитет. 19 (5): 749–58. Дои:10.1016 / S1074-7613 (03) 00293-0. PMID  14614861.
  10. ^ "Ген Entrez: ген 1 транслокации лимфоидной ткани лимфомы слизистой оболочки слизистой оболочки".
  11. ^ Вегенер Э, Краппманн Д (2007). «Сигналосомы CARD-Bcl10-Malt1: недостающее звено в NF-kappaB». Sci STKE. 2007 (384): pe21. Дои:10.1126 / stke.3842007pe21. PMID  17473310. S2CID  86150342.
  12. ^ а б c Ребо Ф, Хаилфингер С., Посевиц-Фейфар А., Таперну М., Мозер Р., Руэда Д., Гайде О, Гуззарди М., Янку Э. М., Руфер Н., Фазель Н., Том М. (2008). «Протеолитическая активность паракаспазы MALT1 является ключевой в активации Т-клеток». Иммунология природы. 9 (3): 272–81. Дои:10.1038 / ni1568. PMID  18264101. S2CID  205361198.
  13. ^ а б Coornaert B, Baens M, Heyninck K, Bekaert T, Haegman M, Staal J, Sun L, Chen ZJ, Marynen P, Beyaert R (2008). «Стимуляция рецептора Т-клеточного антигена индуцирует опосредованное паракаспазой MALT1 расщепление ингибитора А20 NF-kappaB». Иммунология природы. 9 (3): 263–71. Дои:10.1038 / ni1561. PMID  18223652. S2CID  29300246.
  14. ^ Урен А.Г., О'Рурк К., Аравинд Л.А., Писабарро М.Т., Сешагири С., Кунин Е.В., Диксит В.М. (октябрь 2000 г.). «Идентификация паракаспаз и метакаспаз: двух древних семейств каспазоподобных белков, один из которых играет ключевую роль в лимфоме MALT». Мол. Клетка. 6 (4): 961–7. Дои:10.1016 / S1097-2765 (05) 00086-9. PMID  11090634.
  15. ^ Стаал Дж., Дриеж Й., Бекаерт Т., Демейер А., Муйлларт Д., Ван Дамм П., Геверт К., Бейерт Р. (2011). «Активация JNK, индуцированная Т-клеточным рецептором, требует протеолитической инактивации CYLD с помощью MALT1». EMBO J. 30 (4): 1742–52. Дои:10.1038 / emboj.2011.85. ЧВК  3101995. PMID  21448133.
  16. ^ Hailfinger S, Nogai H, Pelzer C, Jaworski M, Cabalzar K, Charton JE, Guzzardi M, Décaillet C, Grau M, Dörken B, Lenz P, Lenz G, Thome M (2011). «Malt1-зависимое расщепление RelB способствует канонической активации NF-kappaB в лимфоцитах и ​​клеточных линиях лимфомы». Proc Natl Acad Sci U S A. 108 (35): 14596–601. Дои:10.1073 / pnas.1105020108. ЧВК  3167514. PMID  21873235.
  17. ^ Уэхата Т., Ивасаки Х, Ванденбон А., Мацусита К., Эрнандес-Куэльяр Э, Куниёси К., Сато Т., Мино Т., Сузуки И., Стэндли Д.М., Цуджимура Т., Ракуги Х., Исака Ю., Такеучи О, Акира С. (2013). «Солод-1-индуцированное расщепление регназы-1 в CD4 (+) хелперных Т-клетках регулирует иммунную активацию». Клетка. 153 (5): 1036–49. Дои:10.1016 / j.cell.2013.04.034. PMID  23706741.
  18. ^ Jeltsch KM, Hu D, Brenner S, Zöller J, Heinz GA, Nagel D, et al. (2014). «Расщепление рокина и регназы-1 паракаспазой MALT1 высвобождает их совместно репрессированные мишени, чтобы способствовать дифференцировке T (H) 17». Нат Иммунол. 15 (11): 1079–89. Дои:10.1038 / ni.3008. PMID  25282160. S2CID  8140814.
  19. ^ Баенс М., Бонсиньор Л., Сомерс Р., Вандерхейдт С., Недели SD, Гуннарссон Дж., Нильссон Е., Рот Р.Г., Том М., Мэринен П. (2014). «Автопротеолиз MALT1 необходим для транскрипции NF-κB-зависимого гена в активированных лимфоцитах». PLOS ONE. 9 (8): e103774. Дои:10.1371 / journal.pone.0103774. ЧВК  4126661. PMID  25105596.
  20. ^ Гинстер С., Бардет М., Унтеррайнер А., Малинверни С., Реннер Ф., Лам С. и др. (2017). «Два антагонистических механизма авторасщепления MALT1 раскрывают роль TRAF6 в активации активации MALT1». PLOS ONE. 12 (1): e0169026. Дои:10.1371 / journal.pone.0169026. ЧВК  5214165. PMID  28052131.
  21. ^ Klein T, Fung SY, Renner F, Blank MA, Dufour A, Kang S, Bolger-Munro M, Scurll JM, Priatel JJ, Schweigler P, Melkko S, Gold MR, Viner RI, Régnier CH, Turvey SE, общий CM ( 2015). «Паракаспаза MALT1 расщепляет HOIL1, снижая линейное убиквитинирование под действием LUBAC, чтобы ослабить передачу сигналов лимфоцитов NF-κB». Nat. Сообщество. 6: 8777. Дои:10.1038 / ncomms9777. ЧВК  4659944. PMID  26525107.
  22. ^ Элтон Л., Карпентье И., Стаал Дж., Дриеж Ю., Хегман М., Бейерт Р. (2015). «MALT1 расщепляет убиквитинлигазу E3 HOIL-1 в активированных Т-клетках, создавая доминантно-негативный ингибитор LUBAC-индуцированной передачи сигналов NF-κB». FEBS J. 283 (3): 403–12. Дои:10.1111 / фев.13597. PMID  26573773.
  23. ^ Douanne T, Gavard J, Bidère N (май 2016 г.). «Паракаспаза MALT1 расщепляет субъединицу LUBAC HOIL1 во время передачи сигнала антигенного рецептора» (PDF). Журнал клеточной науки. 129 (9): 1775–80. Дои:10.1242 / jcs.185025. PMID  27006117. S2CID  31415485.
  24. ^ Ямасоба Д., Сато К., Ичиносе Т., Имамура Т., Коэпке Л., Джоас С. и др. (Май 2019). «N4BP1 ограничивает ВИЧ-1, и его инактивация MALT1 способствует реактивации вируса». Природная микробиология. 4 (9): 1532–1544. Дои:10.1038 / s41564-019-0460-3. HDL:2433/244207. PMID  31133753. S2CID  167207661.
  25. ^ Rosebeck S, Madden L, Jin X, Gu S, Apel IJ, Appert A, Hamoudi RA, Noels H, Sagaert X, Van Loo P, Baens M, Du MQ, Lucas PC, McAllister-Lucas LM (2011). «Расщепление NIK онкобелком слияния API2-MALT1 приводит к неканонической активации NF-kappaB». Наука. 331 (6016): 468–72. Дои:10.1126 / science.1198946. ЧВК  3124150. PMID  21273489.
  26. ^ Nie Z, Du MQ, McAllister-Lucas LM, Lucas PC, Bailey NG, Hogaboam CM, Lim MS, Elenitoba-Johnson KS (2015). «Превращение опухолевого супрессора LIMA1 в онкогенный LMO-подобный белок с помощью API2-MALT1 в лимфоме MALT». Nat. Сообщество. 6 (5908): 5908. Дои:10.1038 / ncomms6908. PMID  25569716.
  27. ^ Демейер А., Стаал Дж., Бейерт Р. (февраль 2016 г.). «Ориентация на протеолитическую активность MALT1 при иммунитете, воспалении и болезнях: хорошо или плохо?». Тенденции в молекулярной медицине. 22 (2): 135–150. Дои:10.1016 / j.molmed.2015.12.004. PMID  26787500.
  28. ^ Номер клинического исследования NCT03900598 для «Исследование JNJ-67856633 у участников с неходжкинской лимфомой (НХЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)» в ClinicalTrials.gov
  29. ^ Nagel D, Spranger S, Vincendeau M, Grau M, Raffegerst S, Kloo B и др. (Декабрь 2012 г.). «Фармакологическое ингибирование протеазы MALT1 фенотиазинами как терапевтический подход для лечения агрессивного ABC-DLBCL». Раковая клетка. 22 (6): 825–37. Дои:10.1016 / j.ccr.2012.11.002. PMID  23238017.
  30. ^ Джейкобс К.А., Андре-Грегуар Дж., Маге С., Ли И, Тис А., Харфорд-Райт Э. и др. (2019-01-01). «Контроль гомеостаза эндолизосом с помощью паракаспазы MALT1 регулирует выживаемость клеток глиомы». bioRxiv: 582221. Дои:10.1101/582221.
  31. ^ Концалла, Леони; Perez, Daniel R .; Венцель, Надин; Вольтерс-Эйсфельд, Геррит; Клемп, Кларисса; Люддеке, Йоханна; Вольски, Анника; Ландшульце, Дирк; Мейер, Крис; Бухгольц, Аника; Яо, Дичао; Hofmann, Bianca T .; Graß, Julia K .; Spriestersbach, Sarah L .; Групп, Катарина; Шумахер, Удо; Бецель, Кристиан; Капись Светлана; Нугуид, Тереза; Стейнберг, Пабло; Пушель, Клаус; Заутер, Гвидо; Бокхорн, Максимилиан; Узуноглу, Фаик Г .; Избицки, Якоб Р .; Güngör, Cenap; Эль Гаммаль, Александр Т. (10.07.2019). «Бипериден и мепазин эффективно подавляют активность MALT1 и рост опухоли при раке поджелудочной железы». Международный журнал рака. 146 (6): 1618–1630. Дои:10.1002 / ijc.32567. ISSN  1097-0215. PMID  31291468.
  32. ^ Фонтан Л., Ян С., Кабалисваран В., Волпон Л., Осборн М. Дж., Белтран Е. и др. (Декабрь 2012 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы MALT1 специфически подавляют ABC-DLBCL in vitro и in vivo». Раковая клетка. 22 (6): 812–24. Дои:10.1016 / j.ccr.2012.11.003. ЧВК  3984478. PMID  23238016.
  33. ^ Lim SM, Jeong Y, Lee S, Im H, Tae HS, Kim BG, Park HD, Park J, Hong S (ноябрь 2015 г.). «Идентификация аналогов β-лапахона как новых ингибиторов MALT1 для лечения агрессивного подтипа диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы». Журнал медицинской химии. 58 (21): 8491–502. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b01415. PMID  26496175.
  34. ^ Скотт Д.А., Хэтчер Дж. М., Лю Х., Фу М., Ду Джи, Фонтан Л., Ус I, Казалена Дж., Цяо Кью, Ву Х, Мельник А., Грей Н.С. (май 2019 г.). «Хинолиновые и тиазолопиридиновые аллостерические ингибиторы MALT1». Письма по биоорганической и медицинской химии. 29 (14): 1694–1698. Дои:10.1016 / j.bmcl.2019.05.040. PMID  31129051.
  35. ^ Тран Т.Д., Уилсон Б.А., Генрих С.Дж., Штаудт Л.М., Крумпе Л.Р., Смит Э.А., Кинг Дж., Вендт К.Л., Шигель А.М., Миллер А.Н., Цичевич Р.Х., О'Киф Б.Р., Густафсон К.Р. (январь 2019 г.). «Вторичные метаболиты грибов Dictyosporium sp. И их ингибирующие активности MALT1». Журнал натуральных продуктов. 82 (1): 154–162. Дои:10.1021 / acs.jnatprod.8b00871. ЧВК  7462088. PMID  30600998. S2CID  58540523.
  36. ^ Bardet M, Unterreiner A, Malinverni C, Lafossas F, Vedrine C, Boesch D и др. (Январь 2018). «Т-клеточные отпечатки паракаспазы MALT1, выявленные путем избирательного ингибирования». Иммунология и клеточная биология. 96 (1): 81–99. Дои:10.1111 / imcb.1018. PMID  29359407. S2CID  36376441.
  37. ^ Quancard J, Klein T, Fung SY, Renatus M, Hughes N, Israël L, et al. (Март 2019 г.). «Аллостерический ингибитор MALT1 - это функция восстановления молекулярного корректора у пациента с иммунодефицитом». Природа Химическая Биология. 15 (3): 304–313. Дои:10.1038 / s41589-018-0222-1. PMID  30692685. S2CID  59340695.
  38. ^ а б Каин, Крис (2014-02-06). «Прорастающий MALT1». SciBX: Обмен наукой и бизнесом. 7 (5): 133. Дои:10.1038 / scibx.2014.133. Получено 2016-01-19.
  39. ^ «VIB, CD3 и Galapagos NV заключают лицензионную сделку на разработку ингибиторов MALT1». Наука | Бизнес. Получено 2019-05-31.
  40. ^ «Сделка с первым в своем классе блокатором MALT1 в Индии» (Новости). Природа Биотехнологии. 37 (2): 112. 2019-02-04. Дои:10.1038 / s41587-019-0026-1. PMID  30718871. S2CID  59603303. Получено 2019-05-31.
  41. ^ «Компания Chordia Therapeutics привлекла около 27 миллионов долларов США в рамках финансирования серии B» (PDF). 2019-03-29. Получено 2019-05-31.

дальнейшее чтение

  • Бертони Ф., Кавалли Ф., Коттер Ф.Е., Зукка Э. (2003). «Генетические изменения, лежащие в основе патогенеза лимфомы MALT». Гематол. J. 3 (1): 10–3. Дои:10.1038 / sj.thj.6200146. PMID  11960389.

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q9UDY8 (Белок 1 транслокации лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой) на PDBe-KB.