Метионин гамма-лиаза - Methionine gamma-lyase

метионин гамма-лиаза
Структура субъединицы метионин гамма-лиазы.png
Структура субъединицы метионин-гамма-лиазы, полученной из 1GC2
Идентификаторы
Номер ЕС4.4.1.11
Количество CAS42616-25-1
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Метионин-гамма-лиаза (MGL) - это фермент из гамма-семейства PLP-зависимых ферментов. Он разлагает серосодержащие аминокислоты до α-кетокислоты, аммиака и тиолов. Поскольку серосодержащие аминокислоты играют роль во многих биологических процессах, регулирование этих аминокислот имеет важное значение. Кроме того, крайне важно поддерживать низкие уровни гомоцистеина для правильного функционирования различных путей и предотвращения токсических эффектов гомолога цистеина.[1] Метионин-гамма-лиаза была обнаружена у нескольких бактерий. (Clostridiums porogenes, Pseudomonas ovalis, Pseudomonas putida, Aeromonas sp., Citrobacter intermediateus, Brevibacterium linens, Citrobacter freundii, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola), паразитические простейшие (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica), и растения (Arabidopsis thaliana).[2]

Этот фермент принадлежит к семейству лиасы, в частности, класс сероуглеродных лиаз. В систематическое название этого класса ферментов L-метионинметантиоллиаза (дезаминирующая образование 2-оксобутаноата). Другие широко используемые имена включают L-метиониназа, метионинлиаза, метиониназа, метиониндетиометилаза, L-метионин гамма-лиаза, и L-метионинметантиоллиаза (дезаминирующая). Этот фермент участвует в метаболизм сеноаминовой кислоты. Здесь работает один кофактор, пиридоксальфосфат.

Структура

Фермент состоит из 389-441 аминокислоты и образует четыре идентичные субъединицы. Активная молекула состоит из двух тесно связанных димеров, на границе раздела которых находится активный центр. Каждый из димеров содержит кофактор пиридоксаль-5’-фосфата (PLP). В реакции участвуют шесть аминокислот, расположенных рядом с активным центром, а именно Tyr59, Arg61, Tyr114, Cys116, Lys240 и Asp241.[2] В отличие от других аминокислот, Cys116 обычно не обнаруживается в ферментах γ-семейства PLP, которые вместо этого содержат глицин или пролин. Хотя прямого контакта между Cys116 и MGL или метиониновым субстратом нет, исследования показывают, что аминокислота участвует в сохранении субстратной специфичности.[3]

Механизм реакции

Механизм действия метионин гамма-лиазы[2]

В энзимология, а метионин гамма-лиаза (EC 4.4.1.11 ) является фермент который катализирует то химическая реакция

L-метионин + H2О метантиол + NH3 + 2-оксобутаноат

Таким образом, два субстраты этого фермента L-метионин и ЧАС2О, а его 3 товары находятся метантиол, NH3, и 2-оксобутаноат.

MGL также катализирует α, β-элиминирование L-цистеина, разложение O-замещенного серина или гомосерина, β- или γ-замещение, а также дезаминирование и γ-присоединение L-винилглицина. Механизм реакции изначально состоит из аминогруппы субстрата, соединенной шиффовой связью с PLP. Когда остаток лизина заменяет аминогруппу, образуется внешний альдимин, и атомы водорода из субстрата смещаются на PLP. Соседняя аминокислота тирозин действует как кислотный катализатор и атакует субстрат, следовательно, удаляя тиольную группу из субстрата. Наконец, из PLP высвобождаются α-кетокислота и аммиак.[2]

Функция

Поскольку MGL имеет различную субстратную специфичность среди организмов, фермент также играет различные физиологические роли среди организмов. У анаэробных бактерий и паразитических простейших MGL генерирует 2-оксобутират из метионина. 2-оксобутират в конечном итоге разлагается ацетат-КоА-лигазой и производит АТФ, тем самым способствуя метаболизму АТФ. MGL также играет роль в патогенности пародонтальных бактерий, таких как P. gingivalis. Исследование обнаруживает корреляцию между присутствием MGL и увеличением выживаемости мышей после подкожной инъекции бактерий. У B. linens, бактерии, созревающей сыр, активность MGL тесно связана с углеводным обменом.[4]

У растений мРНК MGL находится в сухих семенах, хотя сам белок - нет. Однако этот фермент сильно экспрессируется во влажных семенах, что позволяет предположить, что MGL является жизненно важной частью раннего прорастания. MGL также может участвовать в образовании летучих соединений серы, таких как метантиол, на поврежденных листьях растений для защиты от насекомых. Тем не менее, не установлено, присутствует ли MGL в гуаве, которая была впервые обнаружена как обладающая этим механизмом защиты, и используют ли другие растения подобную технику.[5]

Изоферменты MGL обнаруживаются только у паразитических протистов. E. histolytica и Т. vaginalis. Изоферменты различаются по способности эффективно расщеплять метионин, гомоцистеин и цистеин. E. histolytica MGL происходит из MGL архей, тогда как Т. vaginalis MGL имеют больше общего с бактериальным MGL. Следовательно, включение MGL в геном этих двух видов произошло независимо.[6]

Разработка лекарств

Трифторметионин (TFM) представляет собой пролекарство фторированного метионина, которое проявляет свою токсичность только после разложения под действием MGL. Исследования показывают, что TFM токсичен для анаэробных микроорганизмов и замедляет их рост. (Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium phlei, Candida lipolytica), пародонтальные бактерии (P. gingivalis, F. nucleatum), и паразитические протисты (E. histolytica, T. vaginalis). Исследования показали, что TFM также эффективен in vivo. Кроме того, TFM имеет ограниченную токсичность для клеток млекопитающих, не содержащих MGL. Следовательно, TFM оказывает токсическое действие только на патогены, содержащие MGL.[7]

Лечение рака

Некоторые опухоли, такие как глиобластомы, медуллобластома, и нейробластома, гораздо более чувствительны к метионин голодание, чем нормальные ткани. Следовательно, истощение запасов метионина является подходящим терапевтическим подходом к лечению рака. По этой причине было изучено, что МГЛ снижает уровень метионина в сыворотке крови и уменьшает рост опухоли, а также убивает эти злокачественные клетки голоданием.[8]

Рекомендации

  1. ^ Стипанук MH (2004). «Метаболизм серных аминокислот: пути производства и удаления гомоцистеина и цистеина». Ежегодный обзор питания. 24: 539–577. Дои:10.1146 / annurev.nutr.24.012003.132418. PMID  15189131.
  2. ^ а б c d Сато Д., Нодзаки Т. (ноябрь 2009 г.). «Метионин гамма-лиаза: уникальный механизм реакции, физиологические роли и терапевтические применения против инфекционных заболеваний и рака». IUBMB Life. 61 (11): 1019–1028. Дои:10.1002 / iub.255. PMID  19859976. S2CID  21230108.
  3. ^ Кудо Д., Мисаки С., Ямасита М., Тамура Т., Эсаки Н., Инагаки К. (июль 2008 г.). «Роль цистеина 116 в активном центре противоопухолевого фермента L-метионин гамма-лиазы из Pseudomonas putida». Биология, биотехнология и биохимия. 72 (7): 1722–1730. CiteSeerX  10.1.1.319.2805. Дои:10.1271 / bbb.80015. PMID  18603802. S2CID  14292815.
  4. ^ Нодзаки Т., Али В., Токоро М. (2005). Метаболизм серосодержащих аминокислот у паразитарных простейших. Достижения в паразитологии. 60. С. 1–99. Дои:10.1016 / S0065-308X (05) 60001-2. ISBN  9780120317608. PMID  16230102.
  5. ^ Rouseff RL, Onagbola EO, Smoot JM, Stelinski LL (октябрь 2008 г.). «Летучие вещества серы в листьях гуавы (Psidium guajava L.): возможный защитный механизм». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 56 (19): 8905–8910. Дои:10.1021 / jf801735v. PMID  18778077.
  6. ^ Александр Ф.В., Сандмайер Э, Мехта П.К., Кристен П. (февраль 1994 г.). «Эволюционные отношения между пиридоксаль-5'-фосфат-зависимыми ферментами. Регио-специфические альфа, бета и гамма семейства». Европейский журнал биохимии / FEBS. 219 (3): 953–960. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1994.tb18577.x. PMID  8112347.
  7. ^ Coombs GH, Mottram JC (июнь 2001 г.). «Трифторметионин, пролекарство, разработанное против патогенов, содержащих метионин-гамма-лиазу, имеет эффективность in vitro и in vivo против Trichomonas vaginalis». Противомикробные препараты и химиотерапия. 45 (6): 1743–1745. Дои:10.1128 / AAC.45.6.1743-1745.2001. ЧВК  90540. PMID  11353620.
  8. ^ Fernandes, H.S .; Тейшейра, К. С. Силва; Fernandes, P.A .; Ramos, M. J .; Серкейра, Н. М. Ф. С. А. (4 ноября 2016 г.). «Аминокислотная депривация с использованием ферментов в качестве таргетной терапии рака и вирусных инфекций». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 0 (ja): 283–297. Дои:10.1080/13543776.2017.1254194. ISSN  1354-3776. PMID  27813440. S2CID  7768944.

дальнейшее чтение