Цистатионин гамма-лиаза - Cystathionine gamma-lyase
| цистатионин гамма-лиаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Метаболизм цистеина. Цистатионаза катализирует низшую реакцию. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 4.4.1.1 | ||||||||
| Количество CAS | 9012-96-8 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| БРЕНДА | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| цистатионаза (цистатионин гамма-лиаза) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | CTH | ||||||
| Ген NCBI | 1491 | ||||||
| HGNC | 2501 | ||||||
| OMIM | 607657 | ||||||
| RefSeq | NM_001902 | ||||||
| UniProt | P32929 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Номер ЕС | 4.4.1.1 | ||||||
| Locus | Chr. 1 стр. 31.1 | ||||||
| |||||||
Цистатионин гамма-лиаза (CTH или же CSE; также цистатионаза) является фермент который ломается цистатионин в цистеин, α-кетобутират, и аммиак. Пиридоксальфосфат это протезная группа этого фермента.[1][2][3]
Цистатионин гамма-лиаза также катализирует следующие реакции элиминации:
- L-гомосерин образовать H2O, NH3 и 2-оксобутаноат
- L-цистин, производящий тиоцистеин, пируват и NH3[4]
- L-цистеин с образованием пирувата, NH3 и H2S
В некоторых бактерии и млекопитающие, в том числе и человека, этот фермент участвует в генерации сероводород.[2][5] Сероводород - один из немногих газов, который, как недавно было обнаружено, играет роль в клеточная сигнализация в организме.[6]
Ферментный механизм
Цистатионаза использует пиридоксальфосфат для облегчения расщепления связи сера-гамма-углерод цистатионина, что приводит к высвобождению цистеина.[3] После этого внешний кетимин гидролизуется, вызывая высвобождение α-кетобутирата. В лизин остаток реформирует внутренний альдимин запуском уходящей группы аммиака.[7]
Аминогруппа цистатионина депротонированный и проходит нуклеофильная атака внутреннего альдимина. Дополнительное депротонирование общая база приводит к образованию внешнего альдимина и удалению остатка лизина. Затем основной остаток лизина способен депротонировать альфа-углерод, перемещая электронную плотность в азот пиридин звенеть.[3] Пиридоксальфосфат необходим для стабилизации этого карбанионный средний; иначе протон pKa было бы слишком высоко.[7] Затем бета-углерод депротонируется, создавая альфа-бета ненасыщенность и нажимая одинокая пара на альдиминовый азот. Чтобы преобразовать альдимин, эта неподеленная пара отталкивается, разрывая связь сера-гамма-углерод, что приводит к высвобождению цистеина.[3]
Пиридоксаминовое производное винила глиоксилат остается после гаммы устранение. Неподеленная пара из пиридинового азота подталкивает электронную плотность к гамма-углероду, который протонируется лизином. Затем лизин атакует внешний альдимин, толкая электронную плотность к бета-углероду, который протонируется обычной кислотой. Имин тогда гидролизованный высвободить α-кетобутират. Депротонирование остатка лизина вызывает улет аммиака, завершая тем самым каталитический цикл.[7]
Цистатионин гамма-лиаза также проявляет активность гамма-синтазы в зависимости от присутствующих концентраций реагентов.[8] Механизмы одинаковы, пока они не расходятся после образования производного винилглиоксилата. В механизме гамма-синтазы гамма-углерод атакуется нуклеофилом серы, что приводит к образованию новой связи сера-гамма-углерод.[7][8]
Структура фермента
Цистатионин-гамма-лиаза является членом семейства PLP-зависимых ферментов метаболизма Cys / Met. Другие члены включают цистатионин-гамма-синтазу, цистатионин-бета-лиазу и метионин-гамма-лиазу.[8] Он также является членом более широкого аспартатаминотрансфераза семья.[1][8] Как и многие другие PLP-зависимые ферменты, цистатионин-гамма-лиаза является тетрамер с D2 симметрия.[8]
Пиридоксальфосфат связывается в активном центре Lys.212.[2]
Актуальность болезни
Цистеин - это ограничение скорости субстрат в синтетическом пути для глутатион в глаза. Глутатион - это антиоксидант что защищает кристаллины в глазах от активных форм кислорода; денатурированные кристаллины могут привести к катаракта. Цистатионаза также является мишенью для активных форм кислорода. Таким образом, по мере окисления цистатионазы ее активность снижается, вызывая уменьшение цистеина и, в свою очередь, глутатиона в глазу, что приводит к снижению доступности антиоксидантов, вызывая дальнейшее снижение активности цистатионазы. Также было показано, что дефицит цистатионазной активности способствует истощению запасов глутатиона у пациентов с рак и СПИД.[9]
Мутации а дефицит цистатионазы связан с цистатионинурия. Мутации T67I и Q240E ослабляют сродство фермента к пиридоксальфосфату, кофактору, жизненно важному для ферментативной функции.[2] Низкий уровень H2S также были связаны с гипертония у мышей.[10]
Чрезмерный уровень H2S из-за повышенной активности цистатионазы связаны с эндотоксемия, острый панкреатит, геморрагический шок, и сахарный диабет.[2]
Пропаргилглицин и β-цианоаланин два необратимые ингибиторы цистатионазы, используемой для лечения повышенного H2Уровни S. Механически аминогруппа пропаргилглицина атакует альдимин с образованием внешнего альдимина. Затем β-положение алкина депротонируется с образованием аллен, который затем подвергается атаке фенола Тюр114. Внутренний альдимин может регенерироваться, но вновь созданный виниловый эфир стерически мешает активный центр, блокируя цистеин атаковать пиридоксальфосфат.[2]
Регулирование
ЧАС2S уменьшается транскрипция цистатионазы в концентрациях от 10 до 80 мкМ. Однако транскрипция увеличивается при концентрациях около 120 мкМ и полностью подавляется при концентрациях, превышающих 160 мкМ.[6]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б Berg, J.M .; Tymoczko, J. L .; И Страйер, Л. (2012). Биохимия (7-е изд.). Нью-Йорк: W.H. Компания Freeman.
- ^ а б c d е ж грамм Сан К., Коллинз Р., Хуанг С., Холмберг-Скьявоне Л., Ананд Г. С., Тан СН, ван-ден-Берг С., Денг Л. В., Мур П. К., Карлберг Т., Сивараман Дж. (2009). «Структурная основа механизма ингибирования человеческой цистатионин-гамма-лиазы, фермента, ответственного за производство H (2) S». J. Biol. Chem. 284 (5): 3076–85. Дои:10.1074 / jbc.M805459200. PMID 19019829.
- ^ а б c d Стигборн К., Клаузен Т., Сондерманн П., Якоб Ю., Ворбс М., Маринкович С., Хубер Р., Валь М.С. (1999). «Кинетика и ингибирование рекомбинантной цистатионин гамма-лиазы человека. К рациональному контролю транссульфурации». J. Biol. Chem. 274 (18): 12675–84. Дои:10.1074 / jbc.274.18.12675. PMID 10212249.
- ^ Яманиши Т., Тубои С. (1981). «Механизм реакции расщепления L-цистина, катализируемой гамма-цистатионазой печени крысы». J. Biochem. 89 (6): 1913–21. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a133393. PMID 7287665.
- ^ Ван Р (март 2010 г.). «Токсичный газ, спасатель». Scientific American: 52.
- ^ а б Ван М., Го З, Ван С. (2013). «Влияние определенных условий на регуляцию цистатионин-γ-лиазы экзогенным сероводородом в клетках млекопитающих». Biochem. Genet. 51 (7–8): 503–13. Дои:10.1007 / s10528-013-9581-1. PMID 23515848.
- ^ а б c d Брзович, Питер; Литценбергер Холбрук, Элизабет (январь 1990 г.). «Механизм реакции цистатионин-гамма-синтазы Escherichia coli: прямые доказательства того, что пиридоксаминовое производное винилглоксилата является ключевым промежуточным звеном в зависимых от пиридоксальфосфата реакциях гамма-элиминирования и гамма-замены». Биохимия. 29 (2): 442–451. Дои:10.1021 / bi00454a020.
- ^ а б c d е Мессершмидт А., Ворбс М., Стигборн С., Валь М.С., Хубер Р., Лабер Б., Клаузен Т. (2003). «Детерминанты ферментативной специфичности в семействе PLP-зависимых ферментов метаболизма Cys-Met: сравнение кристаллической структуры цистатионин гамма-лиазы из дрожжей и внутризнакомой структуры». Биол. Chem. 384 (3): 373–86. Дои:10.1515 / BC.2003.043. PMID 12715888.
- ^ Састре Дж., Мартин Дж. А., Гомес-Кабрера М. С., Переда Дж., Боррас С., Паллардо Ф. В., Винья Дж. (2005). «Возрастное окислительное повреждение приводит к отсутствию гамма-цистатионазы более чем в 50% линз крыс: значение для катарактогенеза». Свободный Радич. Биол. Med. 38 (5): 575–82. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.11.029. PMID 15683713.
- ^ Ян Г, Ву Л., Цзян Б., Ян В., Ци Дж., Цао К., Мэн К., Мустафа А. К., Му В, Чжан С., Снайдер С.Х., Ван Р. (2008). «H2S как физиологический вазорелаксант: гипертензия у мышей с делецией цистатионин-гамма-лиазы». Наука. 322 (5901): 587–90. Дои:10.1126 / science.1162667. ЧВК 2749494. PMID 18948540.
внешняя ссылка
- Цистатионин + гамма-лиаза в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
