Метаболом опухоли - Tumor metabolome

Метаболом опухоли: Взаимосвязь между метаболом, протеомом и геномом в раковых клетках. Гликолиз расщепляет глюкозу на пируват, который затем ферментируется до лактата; Поток пирувата через цикл TCA подавляется в раковых клетках. Разветвляющиеся пути гликолиза, такие как пентозофосфатный путь, создают биохимические строительные блоки, поддерживающие высокую скорость пролиферации раковых клеток. Специфическое генетическое поведение и поведение на уровне ферментов. Синие прямоугольники - ферменты, важные для перехода к метаболическому фенотипу рака; оранжевые квадраты - ферменты, мутировавшие в раковых клетках. Зеленые овалы - это онкогены, которые активируются при раке; красные овалы - это опухолевые супрессоры, активность которых снижается при раке.[1]

Исследование опухоли метаболизм, также известный как метаболом опухоли описывает различные характерные метаболические изменения в опухоль клетки. Характерные атрибуты[2] метаболома опухоли высокие гликолитический фермент деятельности, выражение пируваткиназа изофермент тип M2, повышенное направление углеводов глюкозы в синтетические процессы, такие как нуклеиновая кислота, аминокислота и фосфолипид синтез, высокая скорость пиримидин и пурин синтез de novo, низкое соотношение Аденозинтрифосфат и Гуанозинтрифосфат к Цитидинтрифосфат и Уридинтрифосфат, низкий Аденозинмонофосфат уровни, высокие глутаминолитик способности, высвобождение иммунодепрессантов и зависимость от метионин.

Хотя связь между раком и метаболизмом наблюдалась на заре исследований рака Отто Генрих Варбург,[3] который также известен как Гипотеза Варбурга, до конца 1990-х годов не проводилось большого количества серьезных исследований из-за отсутствия in vitro модели опухолей и сложность создания условий, в которых отсутствует кислород. Недавние исследования показали, что метаболическое перепрограммирование происходит как следствие мутаций в генах рака и изменений клеточной передачи сигналов. Поэтому изменение клеточного и энергетического метаболизма было предложено как одно из Признаки рака.[4][5]

Эффект Варбурга и гликолиз

Высокий уровень аэробного гликолиза (также известный как Эффект варбурга ) отличает раковые клетки от нормальных клеток. Превращение глюкозы в лактат, а не ее метаболизм в митохондриях посредством окислительного фосфорилирования (которое также может происходить в нормальных гипоксических клетках) сохраняется в злокачественной опухоли, несмотря на присутствие кислорода. Этот процесс обычно ингибирует гликолиз, который также известен как Эффект пастера. Одна из причин этого - нарушение работы митохондрий. Хотя производство АТФ путем гликолиза может быть более быстрым, чем путем окислительного фосфорилирования, оно гораздо менее эффективно с точки зрения выработки АТФ на единицу потребленной глюкозы. Вместо того, чтобы окислять глюкозу для производства АТФ, глюкоза в раковых клетках, как правило, используется для анаболических процессов, таких как производство рибозы, гликозилирование белка и синтез серина. Следовательно, этот сдвиг требует, чтобы опухолевые клетки реализовали аномально высокую скорость поглощения глюкозы для удовлетворения своих повышенных потребностей.[5]

Поскольку неопластические клетки накапливаются в трехмерных многоклеточных массах, локальный низкий уровень питательных веществ и кислорода вызывает рост новых кровеносных сосудов в новообразование. Несовершенная новая сосудистая сеть в ложе опухоли плохо сформирована и неэффективна. Следовательно, он вызывает стресс, связанный с питательными веществами и гипоксией (или состояние гипоксия ).[6][7] В этом отношении раковые клетки и стромальные клетки могут симбиотически перерабатывать и максимально использовать питательные вещества. Гипоксическая адаптация раковых клеток необходима для выживания и развития опухоли.[8][9] В дополнение к клеточно-автономным изменениям, которые заставляют раковые клетки размножаться и вносить вклад в туморогенез, также было замечено, что изменения в метаболизме всего организма, такие как ожирение, связаны с повышенным риском развития различных видов рака.[10]

Роль сигнального пути в метаболизме рака

в Путь PI3K / AKT / mTOR, AKT1 (также известен как Протеинкиназа B или PKB) является важным фактором гликолитического фенотипа опухоли и стимулирует выработку АТФ. AKT1 стимулирует гликолиз за счет увеличения экспрессии и мембранной транслокации переносчиков глюкозы, а также за счет фосфорилирования ключевых гликолитических ферментов, таких как гексокиназа и фосфофруктокиназа 2. Это приводит к ингибированию факторов транскрипции O подсемейства вилкхед боксов, что приводит к увеличению гликолитической способности. Активированный mTOR стимулирует биосинтез белков и липидов и рост клеток в ответ на достаточное количество питательных веществ и энергии и часто постоянно активируется во время туморогенеза.[5] mTOR непосредственно стимулирует трансляцию мРНК и биогенез рибосом, а также косвенно вызывает другие метаболические изменения, активируя факторы транскрипции, такие как фактор, индуцируемый гипоксией 1 (HIF1A ). Последующие HIF1-зависимые метаболические изменения являются основной детерминантой гликолитического фенотипа ниже PI3K, AKT1 и mTOR.[11]

Роль опухолевых супрессоров и онкогенов

Помимо того, что он генерал ген-супрессор опухоли, p53 также играет важную роль в регулировании обмена веществ. p53 активирует гексокиназа 2 (HK2), который превращает глюкозу в глюкозо-6-фосфат (G6P), который вступает в гликолиз для производства АТФ или входит в пентозофосфатный путь (PPP). Следовательно, он поддерживает биосинтез макромолекул, производя восстановительный потенциал в форме восстановленного Никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) и / или рибоза, которые используются для синтеза нуклеотидов.[12] p53 ингибирует гликолитический путь, повышая экспрессию TP53-индуцированного гликолиза и регулятора апоптоза. Дикого типа p53 поддерживает выражение PTEN (ген), который ингибирует путь PI3K, тем самым подавляя гликолиз. POU2F1 также взаимодействуют с p53 в регулировании баланса между окислительным и гликолитическим метаболизмом. Он обеспечивает устойчивость к окислительному стрессу, который регулирует набор генов, которые увеличивают метаболизм глюкозы и уменьшают митохондриальное дыхание. Это обеспечит дополнительную силу при потере р53.[5] Мутировавший Ras также усиливает гликолиз, отчасти за счет увеличения активности Мой с и факторы, вызываемые гипоксией. Хотя HIF-1 ингибирует Myc, HIF-2 активирует Myc, вызывая множественность опухолевых клеток.[9]

Цикл TCA в метаболизме рака

Мутации в фумаратгидратаза обнаружены среди пациентов, страдающих раком почек, а мутации сукцинатдегидрогеназы обнаружены у пациентов с феохромоцитома и параганглиомы. Эти мутации вызывают нарушение цикла TCA с накоплением фумарата или сукцината, оба из которых могут ингибировать диоксигеназы или пролилгидролазы, которые опосредуют деградацию белков HIF. Уровень HIF-1 может повышаться в аэробных условиях ниже активированного PI3K, который стимулирует синтез HIF-1. Потеря опухолевого супрессора VHL при раке почки также стабилизирует HIF-1, позволяя ему активировать гликолитические гены, которые обычно активируются HIF-1 в условиях гипоксии.[9] HIF1 тогда активирует киназа пируватдегидрогеназы (PDK), которые инактивируют митохондриальный пируватдегидрогеназный комплекс. Он уменьшает переход пирувата, полученного из глюкозы, в трикарбоновую кислоту (цикл лимонной кислоты или цикл ТСА). Это уменьшение потока пирувата в цикл TCA снижает скорость окислительного фосфорилирования и потребление кислорода, усиливая гликолитический фенотип и экономя кислород в условиях гипоксии.[13][14]

Изоформа M2 пируваткиназы

Пируваткиназа типа M2 или ПКМ2 присутствует в эмбриональных взрослых стволовых клетках. Он также экспрессируется многими опухолевыми клетками. Изменения метаболизма PKM2 увеличивают ресурсы АТФ, стимулируют биосинтез макромолекул и окислительно-восстановительный контроль. Пируваткиназа катализирует стадию гликолиза, на которой фосфоенолпируват (PEP) превращается в пируват. Это шаг, ограничивающий скорость.[15] Он снижает активность гликолиза и позволяет углеводным метаболитам проникать в другие пути, такие как путь гексозамина, Уридиндифосфат глюкоза –Синтез глюкозы, синтез глицерина и Пентозофосфатный путь или PPP. Это помогает в создании предшественников макромолекул, которые необходимы для поддержки пролиферации клеток, и уменьшении эквивалентов, таких как НАДФН.[16][17] В некоторых исследованиях было замечено, что МОЙ С способствует экспрессии PKM2 по сравнению с PKM1 путем модуляции сплайсинга экзонов.[5]

Ключевой молекулой, продуцируемой PKM2 в результате окислительного PPP, является НАДФН. НАДФН действует как кофактор и обеспечивает снижение мощности во многих ферментативных реакциях, которые имеют решающее значение для биосинтеза макромолекул. Другой механизм, посредством которого НАДФН продуцируется в клетках млекопитающих, - это реакция превращения изоцитрата в α-кетоглутарат (αKG), которая катализируется НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназой 1 (IDH1 ) и IDH2 и было обнаружено, что они связаны с онкогенезом при глиобластоме и острый миелоидный лейкоз.[18][19] Также обнаружено, что они взаимодействуют с остатками аргинина, необходимыми для связывания изоцитрата в активном центре белков IDH1 и IDH2.[5]

Синтез жирных кислот

Синтез жирных кислот - это анаболический процесс, который начинается с превращения ацетил-КоА к малонил-КоА ацетил-КоА-карбоксилазой. Малонил-КоА приводит к синтезу жирных кислот (FAS) и участвует в удлинении жирных кислот за счет Синтаза жирных кислот (ФАСН). Хотя аэробный гликолиз является наиболее документированным метаболическим фенотипом опухолевых клеток, он не является универсальным признаком всех видов рака человека. Было показано, что аминокислоты и жирные кислоты действуют как топливо для пролиферации опухолевых клеток. Ферменты карнитин-пальмитоилтрансферазы, регулирующие β-окисление жирных кислот, могут играть ключевую роль в определении некоторых из этих фенотипов.[5] Усиленный синтез жирных кислот обеспечивает липиды для мембранного биогенеза опухолевых клеток и, следовательно, дает преимущество как в росте, так и в выживании клетки.

Адаптация и устойчивость к лекарствам

Также было замечено, что метаболический фенотип опухолевых клеток изменяется, чтобы адаптироваться к преобладающим местным условиям. Было установлено, что некоторые жирные кислоты приобретают устойчивость к некоторым лекарствам от рака. Синтаза жирных кислот (FASN), ключевой комплекс, катализирующий синтез жирных кислот, был связан с приобретенными доцетаксел, трастузумаб и адриамицин устойчивость при раке груди. Аналогичная резистентность была обнаружена при внутреннем гемцитабине и радиационной стойкости при раке поджелудочной железы. Глутаминолиз связан с цисплатин резистентность через активацию передачи сигналов mTORC1 при раке желудка.[20]

Метаболические биомаркеры опухолей

НАДФН играет важную роль в качестве антиоксиданта, уменьшая реактивный кислород, образующийся во время быстрой пролиферации клеток. Было показано, что ослабление PPP может ослабить продукцию NADPH в раковых клетках, что приведет к снижению биосинтеза макромолекул и сделает трансформированные клетки уязвимыми к повреждению, опосредованному свободными радикалами. Таким образом, преимущество, предоставляемое экспрессией PKM2, будет устранено. В доклинических исследованиях такие препараты, как 6-амино-никотинамид (6-AN), который ингибирует G6P-дегидрогеназу, фермент, инициирующий PPP, показали противоопухолевые эффекты в лейкемия, глиобластома и рак легких Сотовые линии.[21]

Циклоспорин ингибирует TOR и используется в качестве эффективного иммунодепрессанта. Микофеноловая кислота ингибирует IMPDH и пиримидин биосинтез и клинически используется как иммунодепрессант. Оба агента также проявляют противоопухолевые эффекты в исследованиях на животных.[9] Метаболиты, такие как Аланин, Насыщенные липиды, Глицин, Лактат, мио-Инозитол, Нуклеотиды, Полиненасыщенные жирные кислоты и Таурин рассматриваются в качестве потенциальных биомаркеров в различных исследованиях.[22]

Глутаминолиз

Использование аминокислоты глутамин в качестве источника энергии способствует многоступенчатый катаболизм глутамина, называемый глутаминолизом. Этот энергетический путь активируется при раке, что может представлять собой терапевтическую мишень, поскольку считается, что раковые клетки больше зависят от глутамина, чем здоровые клетки.[23] Это особенно верно для определенных типов опухолей, которые метаболически нарушены, таких как злокачественные опухоли головного мозга (т.е. глиобластома ), несущие мутации в IDH1 ген. Эти опухоли используют глутамин или структурно родственную аминокислоту. глутамат в качестве источника энергии и хемотаксического сенсора в головном мозге, что увеличивает их злокачественность и может объяснить, почему эти опухоли становятся настолько агрессивными. [9] [10]

Рекомендации

  1. ^ Vermeersch, Kathleen A .; Стычинский, Марк П. (2013). «Применение метаболомики в исследованиях рака». J. Carcinog. 12 (9): 9. Дои:10.4103/1477-3163.113622. ЧВК  3709411. PMID  23858297.
  2. ^ Mazurek, S .; Эйгенбродт Э. (март – апрель 2003 г.). «Метаболом опухоли». Противораковые исследования. 23 (2A): 1149–1154. PMID  12820363.
  3. ^ Варбург О (1956). «О происхождении раковых клеток». Наука. 123 (3191): 309–314. Дои:10.1126 / science.123.3191.309. PMID  13298683.
  4. ^ Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (март 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение». Клетка. 144 (5): 646–674. Дои:10.1016 / j.cell.2011.02.013. PMID  21376230.
  5. ^ а б c d е ж грамм Кэрнс, Роб А .; Harris, Isaac S .; Мак, Так В. (2011). «Регуляция метаболизма раковых клеток». Нат Рев Рак. 11 (2): 85–95. Дои:10.1038 / nrc2981. PMID  21258394. S2CID  8891526.
  6. ^ Кармелиет П., Дор И., Герберт Дж. М., Фукумура Д., Брюссельманс К., Деверчин М., Ниман М., Боно Ф, Абрамович Р., Максвелл П., Кох Си Джей, Рэтклифф П., Мунс Л., Джейн Р. К., Коллен Д., Кешерт Е., Кешет Е. , и другие. (1998). «Роль HIF-1 альфа в апоптозе, опосредованном гипоксией, пролиферации клеток и ангиогенезе опухоли». Природа. 394 (6692): 485–490. Дои:10.1038/28867. PMID  9697772. S2CID  4419118.
  7. ^ Семенза, Г.Л. (2012). «Факторы, индуцируемые гипоксией в физиологии и медицине». Клетка. 148 (3): 399–408. Дои:10.1016 / j.cell.2012.01.021. ЧВК  3437543. PMID  22304911.
  8. ^ Семенза, Г.Л. (2010). «HIF-1: выше и ниже по течению метаболизма рака». Curr Opin Genet Dev. 20 (1): 51–56. Дои:10.1016 / j.gde.2009.10.009. ЧВК  2822127. PMID  19942427.
  9. ^ а б c d Данг, Чи В. (2012). «Связь между метаболизмом и раком». Гены и развитие. 26 (9): 877–890. Дои:10.1101 / gad.189365.112. ЧВК  3347786. PMID  22549953.
  10. ^ Хандекар, MJ; Cohen P .; Spiegelman BM. (2011). «Молекулярные механизмы развития рака при ожирении». Нат Рев Рак. 11 (12): 886–895. Дои:10.1038 / nrc3174. PMID  22113164. S2CID  1978204.
  11. ^ Гертин, Д. А; Сабатини, Д. М. (январь 2007 г.). «Определение роли mTOR при раке». Раковая клетка. 12 (1): 9–22. Дои:10.1016 / j.ccr.2007.05.008. PMID  17613433.
  12. ^ Mathupala, S.P .; Heese, C .; Педерсен, П. Л. (1997). «Катаболизм глюкозы в раковых клетках. Промотор гексокиназы типа II содержит функционально активные ответные элементы для опухолевого супрессора p53». J. Biol. Chem. 272 (36): 22776–22780. Дои:10.1074 / jbc.272.36.22776. PMID  9278438.
  13. ^ Папандреу И., Кэрнс Р.А., Фонтана Л., Лим А.Л., Денко Н.С. (2006). «HIF-1 опосредует адаптацию к гипоксии, активно подавляя потребление кислорода митохондриями». Клеточный метаболизм. 3 (3): 187–197. Дои:10.1016 / j.cmet.2006.01.012. PMID  16517406.
  14. ^ Kim, J. W .; Чернышёв, И .; Semenza, G.L .; Данг, К. В. (2006). «HIF-1-опосредованная экспрессия киназы пируватдегидрогеназы: метаболический переключатель, необходимый для клеточной адаптации к гипоксии». Клеточный метаболизм. 3 (3): 177–185. Дои:10.1016 / j.cmet.2006.02.002. PMID  16517405.
  15. ^ Mazurek, S .; Boschek, C.B .; Hugo, F .; Эйгенбродт, Э. (2005). «Пируваткиназа типа M2 и ее роль в росте и распространении опухоли». Семин. Рак Биол. 15 (4): 300–308. Дои:10.1016 / j.semcancer.2005.04.009. PMID  15908230.
  16. ^ Vander Heiden, M. G .; Cantley, L.C .; Томпсон, К. Б. (2009). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности клеточной пролиферации». Наука. 324 (5930): 1029–1033. Дои:10.1126 / наука.1160809. ЧВК  2849637. PMID  19460998.
  17. ^ Fang, M .; и другие. (2010). «ER UDPase ENTPD5 способствует N-гликозилированию белка, эффекту Варбурга и пролиферации пути PTEN». Клетка. 143 (5): 711–724. Дои:10.1016 / j.cell.2010.10.010. PMID  21074248. S2CID  11891493.
  18. ^ Parsons, D. W .; и другие. (2008). «Комплексный геномный анализ мультиформной глиобластомы человека». Наука. 321 (5897): 1807–1812. Дои:10.1126 / science.1164382. ЧВК  2820389. PMID  18772396.
  19. ^ Mardis, E. R .; и другие. (2009). «Повторяющиеся мутации, обнаруженные путем секвенирования генома острого миелоидного лейкоза». N. Engl. J. Med. 361 (11): 1058–1066. Дои:10.1056 / NEJMoa0903840. ЧВК  3201812. PMID  19657110.
  20. ^ Чжао, Y; и другие. (2013). «Нацеливание на клеточный метаболизм для улучшения лечения рака». Клеточный метаболизм. 4 (3): e532. Дои:10.1038 / cddis.2013.60. ЧВК  3613838. PMID  23470539.
  21. ^ Budihardjo, I. I; и другие. (1998). «6-Аминоникотинамид сенсибилизирует линии опухолевых клеток человека к цисплатину». Clin. Рак Res. 4 (1): 117–130. PMID  9516960.
  22. ^ Гриффин, Джулиан Л .; Shockcor, Джон П. (2004). «Метаболические профили раковых клеток». Обзоры природы Рак. 4 (7): 551–561. Дои:10.1038 / nrc1390. PMID  15229480. S2CID  527894.
  23. ^ Чен, JQ; Руссо, Дж (декабрь 2012 г.). «Нарушение регуляции транспорта глюкозы, гликолиза, цикла TCA и глутаминолиза онкогенами и опухолевыми супрессорами в раковых клетках». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1826 (2): 370–84. Дои:10.1016 / j.bbcan.2012.06.004. PMID  22750268.

внешняя ссылка