Циркадный ритм дрозофилы - Drosophila circadian rhythm


Вид спереди D. melanogaster показывая голову и глаза.

Циркадный ритм дрозофилы это суточный 24-часовой цикл отдыха и активности у плодовых мух этого рода Дрозофила. Биологический процесс был открыт и лучше всего изучен у видов Drosophila melanogaster. Помимо нормальной активности сна и бодрствования, D. melanogaster имеет два уникальных повседневных поведения, а именно регулярную вибрацию (двигательную активность) в процессе вылупления (так называемая восторг ) от куколки и во время спаривания. Двигательная активность максимальна на рассвете и в сумерках, а эклозия - на рассвете.[1]

Биологические ритмы были впервые изучены в Дрозофила. Дрозофила циркадный ритм проложил путь к пониманию циркадного поведения и заболеваний, связанных с условиями сна и бодрствования у других животных, включая человека. Это потому, что циркадные часы принципиально похожи.[2] Дрозофила циркадный ритм был открыт в 1935 году немецкими зоологами Гансом Калмусом и Эрвин Бюннинг. Американский биолог Колин С. Питтендрай предоставил важный эксперимент в 1954 году, который установил, что циркадный ритм управляется биологическими часами. Впервые генетика была понята в 1971 году, когда Сеймур Бензер и Рональд Дж. Конопка сообщили, что мутация в определенных генах изменяет или останавливает циркадное поведение. Они обнаружили ген под названием период (на), мутации которых изменяют циркадный ритм. Это был первый известный ген, контролирующий поведение. Спустя десятилетие Конопка, Джеффри С. Холл, Михаил Росбаш, и Майкл В. Янг обнаружил новые гены, включая вневременной (Тим), Часы (Clk), цикл (цикл), плакать. Эти гены и их белки-продукты играют ключевую роль в циркадных часах.

За свой вклад Холл, Росбаш и Янг получили премию Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2017 году.[3]

История

В процессе эклозии, когда взрослая муха выходит из куколки, Дрозофила проявляет регулярную двигательную активность (по вибрации), которая возникает с 8-10 часовыми интервалами, начиная с самого рассвета. Существование этого циркадного ритма было независимо обнаружено в D. melanogaster в 1935 году двумя немецкими зоологами Хансом Калмусом из Зоологического института Немецкого университета в Праге (ныне Карлов университет ) и Эрвин Бюннинг из Ботанического института Йенский университет.[4][5] В 1938 году Калмус обнаружил, что область мозга отвечает за циркадную активность.[6] Калмус и Бюннинг считали, что главным фактором была температура. Но вскоре выяснилось, что даже при разной температуре циркадный ритм может оставаться неизменным.[7] В 1954 г. Колин С. Питтендрай на Университет Принстона обнаружил важность темных и светлых условий в D. pseudoobscura. Он продемонстрировал, что ритм эклозии задерживается, но не прекращается при понижении температуры. Он пришел к выводу, что температура влияет только на пиковый час ритма и не является основным фактором.[8] Тогда стало известно, что циркадный ритм контролируется биологическими часами. Но природа часов тогда оставалась загадкой.[5]

Спустя почти два десятилетия существование циркадных часов было обнаружено Сеймур Бензер и его ученик Рональд Дж. Конопка на Калифорнийский технологический институт. Они обнаружили, что мутации в Х хромосома из D. melanogaster может совершать ненормальные циркадные ритмы. Когда определенная часть хромосомы отсутствовала (инактивирована), циркадный ритм отсутствовал; в одной мутации (называемой наS, «S» для краткости или укорочения) ритм сокращен до ~ 19 часов; тогда как в другой мутации (наL, «L» - длинный или удлиненный) ритм был увеличен до ~ 29 часов, в отличие от нормального 24-часового ритма. Они опубликовали открытие в 1971 году.[9] Они назвали расположение гена (локус ) в качестве период (на для краткости), поскольку он контролирует период ритма. В противоположность этому были и другие ученые, которые утверждали, что гены не могут контролировать такое сложное поведение, как циркадные ритмы.[10]

Другое циркадное поведение в Дрозофила ухаживания между самцом и самкой во время спаривания. Ухаживание включает песню, сопровождающуюся ритуальным движением. танцевать у мужчин. Основная полётная активность обычно происходит утром, а другой пик приходится на закат. Брачная песня создается вибрацией крыла самца и состоит из импульсов тона, производимых с интервалами примерно 34 мсек. D. melanogaster (48 мсек в D. simulans ). В 1980 году Джеффри С. Холл и его ученик Хараламбос П. Кириаку в Университет Брандейса в Уолтеме, обнаружил, что ухаживания также контролируются на ген.[11] В 1984 году Конопка, Холл, Михаил Рошбаш и их команда сообщили в двух статьях, что на локус является центром циркадного ритма, и эта потеря на прекращает циркадную активность.[12][13] В то же время команда Майкла В. Янга на Рокфеллеровский университет сообщили об аналогичных эффектах наи что ген покрывает интервал 7,1 килобаз (кб) на Х-хромосоме и кодирует поли (А) + РНК размером 4,5 кб.[14][15] В 1986 году они секвенировали весь фрагмент ДНК и обнаружили, что ген кодирует РНК размером 4,5 т.п.н., которая продуцирует белок a протеогликан, состоящий из 1127 аминокислот.[16] В то же время команда Рошбаша показала, что белок PER отсутствует у мутантных на.[17] В 1994 году Янг и его команда обнаружили ген вневременной (Тим), что влияет на деятельность на.[18] В 1998 году они обнаружили двойное время (dbt), которые регулируют количество белка PER.[19]

В 1990 году Конопка и Росбаш выделили новый ген под названием Часы (Clk), что жизненно важно для циркадного периода.[20] В 1998 году они обнаружили новый ген цикл (цикл), которые действуют вместе с Clk.[21] В конце 1998 года команда Холла и Рошбаша обнаружила капризный ребенок, ген чувствительности к синему свету.[22] Одновременно они определили белок CRY как основной светочувствительный (фоторецептор ) система. Деятельность плакать находится под циркадной регуляцией и находится под влиянием других генов, таких как на, Тим, clk, и цикл.[23] Продукт гена CRY является основным фоторецепторным белком, принадлежащим к классу флавопротеины называется криптохромы. Они также присутствуют в бактериях и растениях.[24] В 1998 году Холл и Джей Х. Парк выделили ген, кодирующий нейропептид названный коэффициент диспергирования пигмента (PDF), исходя из одной из ролей, которые он играет в ракообразные.[25] В 1999 году они обнаружили, что pdf экспрессируется вентральными кластерами латеральных нейронов (LNv), что указывает на то, что белок PDF является основным циркадным нейротрансмиттер и что нейроны LNv являются главными кардиостимуляторами циркадного ритма.[26] В 2001 году Янг и его команда продемонстрировали, что киназа-3 гликогенсинтазы (GSK-3) ortholog shaggy (SGG) - это фермент, который регулирует созревание и накопление TIM ранней ночью, вызывая фосфорилирование.[27]

Холл, Росбаш и Янг разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2017 «за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм».[3]

Механизм

Ключевые центры млекопитающих и Дрозофила мозг (A) и циркадная система в Дрозофила (В).

В Дрозофила Есть две различные группы циркадных часов, а именно, нейроны часов и гены часов. Они действуют согласованно, чтобы обеспечить 24-часовой цикл отдыха и активности. Свет - это источник активации часов. В сложные глаза, глазки, а люверсы Хофбауэра-Бюхнера (HB люверсы) являются непосредственными внешними фоторецепторными органами. Но циркадные часы могут работать в постоянной темноте.[28] Тем не менее фоторецепторы необходимы для измерения длины дня и обнаружения лунного света. Сложные глаза важны для того, чтобы отличать длинные дни от постоянного света, а также для обычных маскирующих эффектов света, таких как возбуждение активности светом и торможение темнотой.[29] Есть два различных пика активности, называемых пиком M (утренний), приходящимся на рассвете, и пиком E (вечерний), приходящимся на закат. Они следят за разной продолжительностью светового дня в разное время года.[30] Светочувствительные белки глаза называются: родопсины (родопсин 1 и 6), имеют решающее значение для активации колебаний M и E.[31] При обнаружении света окружающей среды примерно 150 нейронов (около 100000 нейронов в Дрозофила мозг) в головном мозге регулируют циркадный ритм.[32] Нейроны часов расположены в отдельных кластерах в центральном мозге. Наиболее изученными часовыми нейронами являются большие и маленькие латеральные вентральные нейроны (l-LNvs и s-LNvs) зрительная мочка. Эти нейроны продуцируют фактор диспергирования пигмента (PDF), нейропептид, который действует как циркадный нейромодулятор между различными нейронами часов.[33]

Молекулярные взаимодействия часовых генов и белков во время Дрозофила циркадный ритм.

Дрозофила циркадный ритм отслеживает время за счет ежедневных колебаний белков, связанных с часами, которые взаимодействуют в так называемой петле обратной связи транскрипции-трансляции. Механизм тактовой частоты ядра состоит из двух взаимозависимых петель обратной связи, а именно петли PER / TIM и петли CLK / CYC.[34] Петля CLK / CYC возникает в течение дня, когда продуцируются как Clock-белок, так и циклический белок. Гетеродимер CLK / CYC действует как факторы транскрипции и связываются вместе, чтобы инициировать транскрипцию на и Тим гены путем связывания с промоутер элемент под названием E box, около полудня. ДНК транскрибируется с образованием мРНК PER и мРНК TIM. Белки PER и TIM синтезируются в цитоплазме и демонстрируют плавное увеличение уровней в течение дня. Их уровень РНК достигает пика рано вечером, а уровень белка - около рассвета.[32] Но их уровень протеина поддерживается на постоянно низком уровне до сумерек, потому что днем ​​также активируется двойное время (dbt) ген. Белок ДБТ индуцирует посттрансляционные модификации, то есть фосфорилирование и оборот мономерных белков PER. Поскольку PER транслируется в цитоплазме, он активно фосфорилируется DBT (казеин киназа 1 ε) и казеинкиназа 2 (синтезировано И и Тик) как прелюдия к преждевременной деградации. Фактическая деградация происходит из-за убиквитин-протеасомный путь, и осуществляется убиквитином лигаза называется Slimb (сверхкомплектные конечности).[35][36] В то же время сам TIM фосфорилируется мохнатым, активность которого снижается после захода солнца. ДБТ постепенно исчезает, а отмена ДБТ способствует стабилизации молекул PER за счет физической ассоциации с TIM. Следовательно, максимальное производство PER и TIM происходит в сумерках. В то же время CLK / CYC также напрямую активирует vri и Pdp1 (ген белка 1 домена PAR). VRI накапливается первым, на 3-6 часов раньше и начинает подавлять Clk; но приход PDP1 создает конкуренцию, активируя Clk. Димеры PER / TIM накапливаются ранней ночью и через несколько часов транслоцируются в ядро ​​и связываются с димерами CLK / CYC. Связанный PER полностью останавливает транскрипционную активность CLK и CYC.[37]

Ранним утром появление света вызывает разрушение белков PER и TIM в сети активации и репрессии транскрипции. Во-первых, свет активирует плакать ген в часовых нейронах. Хотя CRY вырабатывается глубоко внутри мозга, он чувствителен к ультрафиолетовому и синему свету и поэтому легко сигнализирует клеткам мозга о появлении света. Он необратимо и напрямую связывается с TIM, вызывая его расщепление через протеосомно-зависимую деградацию, опосредованную убиквитином. CRY's фотолиаза домен гомологии используется для обнаружения света и фототрансдукция, тогда как карбокси-концевой домен регулирует стабильность CRY, взаимодействие CRY-TIM и циркадную фоточувствительность.[38] Убиквитинированию и последующей деградации способствует другой белок JET.[39] Таким образом, димер PER / TIM диссоциирует, и несвязанный PER становится нестабильным. PER подвергается прогрессирующему фосфорилированию и, в конечном итоге, деградации. Отсутствие PER и TIM позволяет активировать clk и цикл гены. Таким образом, часы сбрасываются, чтобы начать следующий циркадный цикл.[10]

Рекомендации

  1. ^ Дубовы, Кристина; Сегал, Амита (2017). «Циркадные ритмы и сон в». Генетика. 205 (4): 1373–1397. Дои:10.1534 / генетика.115.185157. ЧВК  5378101. PMID  28360128.
  2. ^ Розато, Эцио; Таубер, Эран; Кириаку, Хараламбос П. (2006). «Молекулярная генетика циркадных часов плодовых мух». Европейский журнал генетики человека. 14 (6): 729–738. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5201547. PMID  16721409. S2CID  12775655.
  3. ^ а б Нобелевский фонд (2017). «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2017». www.nobelprize.org. Nobel Media AB. Получено 28 декабря 2017.
  4. ^ Брюс, Виктор Г .; Питтендрай, Колин С. (1957). «Эндогенные ритмы у насекомых и микроорганизмов». Американский натуралист. 91 (858): 179–195. Дои:10.1086/281977.
  5. ^ а б Питтендрай, С. С. (1993). "Временная организация: размышления дарвиновского часовщика". Ежегодный обзор физиологии. 55 (1): 17–54. Дои:10.1146 / annurev.ph.55.030193.000313. PMID  8466172.
  6. ^ Калмус, Х. (1938). "Die Lage des Aufnahmeorganes für die Schlupfperiodik von Drosophila [Расположение принимающего органа в период вылупления Дрозофила]". Zeitschrift für vergleichende Physiologie. 26 (3): 362–365. Дои:10.1007 / BF00338939 (неактивно 02.09.2020).CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2020 г. (связь)
  7. ^ Валлийский, Дж. (1938). «Суточные ритмы». Ежеквартальный обзор биологии. 13 (2): 123–139. Дои:10.1086/394554.
  8. ^ Питтендрай, К.С. (1954). «О температурной независимости в системе часов, контролирующей время появления в Дрозофила". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 40 (10): 1018–1029. Bibcode:1954ПНАС ... 40.1018П. Дои:10.1073 / пнас.40.10.1018. ЧВК  534216. PMID  16589583.
  9. ^ Konopka, R.J .; Бензер, С. (1971). "Часы мутанты Drosophila melanogaster". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 68 (9): 2112–2116. Bibcode:1971ПНАС ... 68.2112К. Дои:10.1073 / pnas.68.9.2112. ЧВК  389363. PMID  5002428.
  10. ^ а б Лалчхандама, К. (2017). «Путь к Нобелевской премии 2017 года по физиологии и медицине». Научное видение. 3 (Дополнение): 1–13.
  11. ^ Kyriacou, C.P .; Холл, Дж. К. (1980). "Мутации циркадного ритма в Drosophila melanogaster влияют на краткосрочные колебания ухаживания самца ". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 77 (11): 6729–6733. Bibcode:1980PNAS ... 77.6729K. Дои:10.1073 / pnas.77.11.6729. ЧВК  350362. PMID  6779281.
  12. ^ Reddy, P .; Zehring, W.A .; Wheeler, D.A .; Pirrotta, V .; Hadfield, C .; Hall, J.C .; Росбаш, М. (1984). "Молекулярный анализ локуса периода в Drosophila melanogaster и идентификация транскрипта, участвующего в биологических ритмах ". Клетка. 38 (3): 701–710. Дои:10.1016/0092-8674(84)90265-4. PMID  6435882. S2CID  316424.
  13. ^ Zehring, W.A .; Wheeler, D.A .; Reddy, P .; Konopka, R.J .; Kyriacou, C.P .; Росбаш, М .; Холл, Дж. К. (1984). "Преобразование P-элемента с ДНК периодического локуса восстанавливает ритмичность мутантного, аритмичного Drosophila melanogaster". Клетка. 39 (2 Пет 1): 369–376. Дои:10.1016/0092-8674(84)90015-1. PMID  6094014. S2CID  9762751.
  14. ^ Bargiello, T.A .; Jackson, F.R .; Янг, M.W. (1984). «Восстановление циркадных поведенческих ритмов путем переноса генов в Дрозофила". Природа. 312 (5996): 752–754. Bibcode:1984Натура.312..752Б. Дои:10.1038 / 312752a0. PMID  6440029. S2CID  4259316.
  15. ^ Bargiello, T.A .; Янг, M.W. (1984). «Молекулярная генетика биологических часов в г. Дрозофила". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 81 (7): 2142–2146. Дои:10.1038 / 312752a0. ЧВК  345453. PMID  16593450.
  16. ^ Jackson, F.R .; Bargiello, T.A .; Yun, S.H .; Янг, M.W. (1986). "Продукт на место Дрозофила имеет гомологию с протеогликанами ». Природа. 320 (6058): 185–188. Bibcode:1986Натура.320..185J. Дои:10.1038 / 320185a0. PMID  3081818. S2CID  4305720.
  17. ^ Reddy, P .; Jacquier, A.C .; Абович, Н .; Petersen, G .; Росбаш, М. (1986). "Временные часы D. melanogaster коды для протеогликана ». Клетка. 46 (1): 53–61. Дои:10.1016/0092-8674(86)90859-7. PMID  3087625. S2CID  10514568.
  18. ^ Сегал, А .; Price, J.L .; Мужчина, Б .; Янг, M.W. (1994). "Утрата циркадных поведенческих ритмов и колебаний одной РНК в Дрозофила мутант вне времени ». Наука. 263 (5153): 1603–1606. Bibcode:1994Научный ... 263.1603С. Дои:10.1126 / science.8128246. PMID  8128246.
  19. ^ Price, J.L .; Blau, J .; Rothenfluh, A .; Абодели, М .; Kloss, B .; Янг, М.В. (1998). "двойное время - роман Дрозофила ген clock, регулирующий накопление белка PERIOD ». Клетка. 94 (1): 83–95. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81224-6. PMID  9674430. S2CID  14764407.
  20. ^ Душай, M.S .; Konopka, R.J .; Орр, Д .; Greenacre, M.L .; Kyriacou, C.P .; Росбаш, М .; Холл, Дж. К. (1990). "Фенотипический и генетический анализ Clock, нового мутанта циркадного ритма в Drosophila melanogaster". Генетика. 125 (3): 557–578. ЧВК  1204083. PMID  2116357.
  21. ^ Rutila, J.E .; Сури, В .; Le, M .; Итак, W.V .; Росбаш, М .; Холл, Дж. К. (1998). «CYCLE - это второй часовой белок bHLH-PAS, необходимый для циркадной ритмичности и транскрипции Дрозофила период и вневременной ". Клетка. 93 (5): 805–814. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81441-5. PMID  9630224. S2CID  18175560.
  22. ^ Станевский, Р .; Канеко, М .; Emery, P .; Beretta, B .; Wager-Smith, K .; Kay, S.A .; Росбаш, М .; Холл, Дж. К. (1998). "The плакать мутация идентифицирует криптохром как циркадный фоторецептор в Дрозофила". Клетка. 95 (5): 681–692. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 81638-4. PMID  9845370. S2CID  6996815.
  23. ^ Emery, P .; Итак, W.V .; Канеко, М .; Hall, J.C .; Росбаш, М. (1998). "CRY, a Дрозофила часы и светорегулируемый криптохром, вносят основной вклад в восстановление циркадного ритма и светочувствительность ». Клетка. 95 (5): 669–679. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81637-2. PMID  9845369. S2CID  15629055.
  24. ^ Mei, Q .; Дворник, В. (2015). «Эволюционная история суперсемейства фотолиаз / криптохромов у эукариот». PLOS ONE. 10 (9): e0135940. Bibcode:2015PLoSO..1035940M. Дои:10.1371 / journal.pone.0135940. ЧВК  4564169. PMID  26352435.
  25. ^ Park, J.H .; Холл, Дж. К. (1998). «Выделение и хронобиологический анализ гена нейропептидного фактора диспергирования пигментов в Drosophila melanogaster". Журнал биологических ритмов. 13 (3): 219–228. Дои:10.1177/074873098129000066. PMID  9615286. S2CID  20190155.
  26. ^ Renn, S.C .; Park, J.H .; Росбаш, М .; Hall, J.C .; Taghert, P.H. (1999). "Мутация гена нейропептида pdf и абляция нейронов PDF вызывают серьезные нарушения поведенческих циркадных ритмов у Дрозофила". Клетка. 99 (7): 791–802. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 81676-1. PMID  10619432. S2CID  62796150.
  27. ^ Мартинек, С .; Inonog, S .; Manoukian, A.S .; Янг, M.W. (2001). "Роль гена полярности сегмента лохматый/ГСК-3 в Дрозофила циркадные часы ». Клетка. 105 (6): 769–779. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00383-X. PMID  11440719. S2CID  17434240.
  28. ^ Велери, С .; Вюльбек, К. (2004). "Уникальные самоподдерживающиеся циркадные осцилляторы в мозгу Drosophila melanogaster". Chronobiology International. 21 (3): 329–342. Дои:10.1081 / CBI-120038597. PMID  15332440. S2CID  15099796.
  29. ^ Rieger, D .; Станевский, Р .; Хельфрих-Ферстер, К. (2003). "Криптохром, сложные глаза, глазки Хофбауэра-Бюхнера и глазки играют разные роли в захвате и маскировании пути ритма двигательной активности у плодовой мухи. Drosophila melanogaster". Журнал биологических ритмов. 18 (5): 377–391. Дои:10.1177/0748730403256997. PMID  14582854. S2CID  15292555.
  30. ^ Yoshii, T .; Rieger, D .; Хельфрих-Ферстер, К. (2012). "Два часа в мозгу: обновление модели утреннего и вечернего осцилляторов в Дрозофила". Прогресс в исследованиях мозга. 199 (1): 59–82. Дои:10.1016 / B978-0-444-59427-3.00027-7. PMID  22877659.
  31. ^ Schlichting, M .; Grebler, R .; Peschel, N .; Yoshii, T .; Хельфрих-Ферстер, К. (2014). «Обнаружение лунного света эндогенными часами дрозофилы зависит от множества фотопигментов в сложных глазах». Журнал биологических ритмов. 29 (2): 75–86. Дои:10.1177/0748730413520428. PMID  24682202. S2CID  6759377.
  32. ^ а б Nitabach, M.N .; Taghert, P.H. (2008). "Организация Дрозофила контур управления циркадным ритмом ". Текущая биология. 18 (2): 84–93. Дои:10.1016 / j.cub.2007.11.061. PMID  18211849. S2CID  9321488.
  33. ^ Yoshii, T .; Hermann-Luibl, C .; Хельфрих-Ферстер, К. (2015). "Циркадные пути поступления света в Дрозофила". Коммуникативная и интегративная биология. 9 (1): e1102805. Дои:10.1080/19420889.2015.1102805. ЧВК  4802797. PMID  27066180.
  34. ^ Boothroyd, C.E .; Янг, М.В. (2008). "Входы и выходы Дрозофила циркадные часы ». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1129 (1): 350–357. Bibcode:2008НЯСА1129..350Б. Дои:10.1196 / анналы.1417.006. PMID  18591494.
  35. ^ Грима, Б .; Lamouroux, A .; Chélot, E .; Papin, C .; Limbourg-Bouchon, B .; Rouyer, F. (2002). «Белок F-box slimb контролирует уровни тактовых белков за период и вне времени». Природа. 420 (6912): 178–182. Bibcode:2002Натурал.420..178Г. Дои:10.1038 / природа01122. PMID  12432393. S2CID  4428779.
  36. ^ Ko, H.W .; Jiang, J .; Эдери, И. (2002). "Роль Slimb в деградации Дрозофила Периодический белок фосфорилируется Doubletime ». Природа. 420 (6916): 673–678. Bibcode:2002Натура 420..673К. Дои:10.1038 / природа01272. PMID  12442174. S2CID  4414176.
  37. ^ Хельфрих-Ферстер, К. (2005). «Нейробиология циркадных часов плодовой мухи». Гены, мозг и поведение. 4 (2): 65–76. Дои:10.1111 / j.1601-183X.2004.00092.x. PMID  15720403. S2CID  26099539.
  38. ^ Буза, А .; Emery-Le, M .; Росбаш, М .; Эмери, П. (2004). "Роли двух Дрозофила Структурные домены КРИПТОХРОМА в циркадной фоторецепции ». Наука. 304 (5676): 1503–1506. Bibcode:2004Наука ... 304.1503B. Дои:10.1126 / science.1096973. PMID  15178801. S2CID  18388605.
  39. ^ Koh, K .; Чжэн, X .; Сегал, А. (2006). "JETLAG сбрасывает Дрозофила циркадные часы, способствуя индуцированной светом деградации БЕСПЛАТНОГО ". Наука. 312 (5781): 1809–1812. Bibcode:2006Научный ... 312.1809K. Дои:10.1126 / science.1124951. ЧВК  2767177. PMID  16794082.