Внехромосомная кольцевая ДНК - Extrachromosomal circular DNA

Внехромосомная кольцевая ДНК (eccDNA) представляют собой кольцевую ДНК, обнаруженную в клетках человека, растений и животных в дополнение к хромосомная ДНК. eccDNA происходят из хромосомной ДНК и могут иметь длину от 50 пар оснований до нескольких мега-пар оснований и кодируют регуляторные элементы и несколько полных генов.

eccDNA была впервые открыта в 1964 году Аликс Бассель и Ясуо Хута.[1] в ядрах пшеницы и сперме кабана.[2] С тех пор эккДНК наблюдалась почти у всех организмов растений, дрожжи, C. elegans, лягушки, мыши, курицы, птицы и люди.[3][4][5][6][7][8][9] Молекулы эккДНК происходят из нормальных клеток и являются побочным продуктом запрограммированных событий рекомбинации ДНК; Такие как V (D) J рекомбинация.[10][9] Более того, производство эккДНК, по-видимому, зависит от клеточного типа. соматические клетки.[9]

Роль в раке

Подтип экдНК, такой как вкДНК, локус рибосомной ДНК (Внехромосомный круг рДНК ), и двойные минуты были связаны с геномной нестабильностью. Двойная минута вкДНК являются фрагментами внехромосомная ДНК, которые первоначально наблюдались в большом количестве опухолей человека, включая опухоли груди, легких, яичников, толстой кишки и, в первую очередь, нейробластома. Они являются проявлением амплификация гена во время развития опухолей, которые дают клеткам селективные преимущества для роста и выживания. Двойные минуты, как настоящие хромосомы, состоят из хроматин и воспроизвести в ядро из клетка в течение деление клеток. В отличие от типичных хромосом, они состоят из кольцевых фрагментов ДНК, до нескольких миллионов пар оснований по размеру и не содержат центромера или же теломер.

Двойная минута хромосомы (DM), которые под световой микроскопией представлены в виде парных хроматиновых тел, как было показано, являются субнабором вкДНК.[11] Двухминутные хромосомы составляют ~ 30% ракового спектра вкДНК, включая отдельные тела,[11] и было обнаружено, что они содержат идентичное содержание генов, как отдельные тела. Обозначение вкДНК охватывает все формы большого ген-содержащего внехромосомная ДНК содержится в раковых клетках. Этот тип вкДНК обычно встречается в рак клетки различной гистологии, но практически никогда в нормальной ткани.[11] Считается, что вкДНК образуется в результате двухцепочечных разрывов хромосом или чрезмерной репликации ДНК в организме.[12]

Круглая форма вкДНК отличается от линейной структуры хромосомный ДНК значимыми способами, влияющими на рак патогенез.[13][14] Онкогены закодированные на вкДНК, имеют массивную транскрипционную продукцию, занимая первое место в 1% гены в целом транскриптом. В отличие от бактериального плазмиды или же митохондриальная ДНК, вкДНК хроматинизированы, содержат высокие уровни активных гистон меток, но недостаток репрессивных меток гистона. ВкДНК хроматин В архитектуре отсутствует уплотнение более высокого порядка, которое присутствует в хромосомной ДНК, и она является одной из наиболее доступных ДНК во всем геноме рака.

Много усилий было сосредоточено на структуре и роли вкДНК в раковых опухолях, предпринимаются новые попытки разработать терапевтические средства, потенциально нацеленные на вкДНК. Boundless Bio, Inc. - частная биотехнологическая компания, занимающаяся открытием и разработкой средств лечения рака, которые подавляют образование и распространение внехромосомной ДНК. Для дальнейшего исследования опубликованных терапевтических парадигм,[15][14][11] компания основана в 2018 году учеными Пол Мишель, Роэль Верхаак, Прашант Мали, Винит Бафна, Говард Чанг, и Бен Краватт. Boundless Bio - это корпорация из штата Делавэр со штаб-квартирой в Ла-Хойе, Калифорния. Основная технологическая платформа компании основана на открытиях внехромосомной ДНК и их участии в увеличении числа копий онкогенов при раке. Основатели описали свою работу и миссию - быть ведущей биофармацевтической компанией, исследующей биологию внехромосомной ДНК (вкДНК) для предоставления трансформирующей терапии пациентам с ранее неизлечимым раком.[16][17][13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Полсен Т., Кумар П., Косеоглу М.М., Дутта А. (апрель 2018 г.). «Открытие экстрахромосомных кругов ДНК в нормальных и опухолевых клетках». Тенденции в генетике. 34 (4): 270–278. Дои:10.1016 / j.tig.2017.12.010. ЧВК  5881399. PMID  29329720.
  2. ^ Hoota Y, Bassel A (февраль 1965 г.). «Размер молекул и круговорот ДНК в клетках млекопитающих и высших растений». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 53: 356–62. Дои:10.1073 / pnas.53.2.356. ЧВК  219520. PMID  14294069.
  3. ^ Гаубац JW (1990). «Внехромосомные кольцевые ДНК и пластичность геномной последовательности в эукариотических клетках». Мутационные исследования. 237 (5–6): 271–92. Дои:10.1016 / 0921-8734 (90) 90009-г. PMID  2079966.
  4. ^ Коэн С., Якоби К., Сигал Д. (июнь 2003 г.). «Экстрахромосомная кольцевая ДНК тандемно повторяющихся геномных последовательностей у дрозофилы». Геномные исследования. 13 (6A): 1133–45. Дои:10.1101 / гр.907603. ЧВК  403641. PMID  12799349.
  5. ^ Коэн С., Агмон Н., Соболь О, Сегал Д. (март 2010 г.). «Внехромосомные круги сателлитных повторов и 5S рибосомной ДНК в клетках человека». Мобильная ДНК. 1 (1): 11. Дои:10.1186/1759-8753-1-11. ЧВК  3225859. PMID  20226008.
  6. ^ Stanfield S, Helinski DR (октябрь 1976 г.). «Малая кольцевая ДНК у Drosophila melanogaster». Клетка. 9 (2): 333–45. Дои:10.1016/0092-8674(76)90123-9. PMID  824055.
  7. ^ Шибата Ю., Кумар П., Лайер Р., Уиллкокс С., Гаган Дж. Р., Гриффит Дж. Д., Датта А. (апрель 2012 г.). «Внехромосомные микроДНК и хромосомные микроделеции в нормальных тканях». Наука. 336 (6077): 82–6. Bibcode:2012Sci ... 336 ... 82S. Дои:10.1126 / наука.1213307. ЧВК  3703515. PMID  22403181.
  8. ^ Мёллер HD, Парсонс Л., Йоргенсен Т.С., Ботштейн Д., Регенберг Б. (июнь 2015 г.). «Экстрахромосомная кольцевая ДНК обычна у дрожжей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (24): E3114-22. Bibcode:2015ПНАС..112Е3114М. Дои:10.1073 / pnas.1508825112. ЧВК  4475933. PMID  26038577.
  9. ^ а б c Шура М.Дж., Габданк И., Хансен Л., Меркер Дж., Готлиб Дж., Левене С.Д., Fire AZ (октябрь 2017 г.). "Homo sapiens". G3. 7 (10): 3295–3303. Дои:10.1534 / g3.117.300141. ЧВК  5633380. PMID  28801508.
  10. ^ Hayday AC, Saito H, Gillies SD, Kranz DM, Tanigawa G, Eisen HN, Tonegawa S (февраль 1985 г.). «Структура, организация и соматическая перестройка гамма-генов Т-клеток». Клетка. 40 (2): 259–69. Дои:10.1016/0092-8674(85)90140-0. PMID  3917858.
  11. ^ а б c d Тернер К.М., Дешпанде В., Бейтер Д., Кога Т., Рузерт Дж., Ли С. и др. (Март 2017 г.). «Амплификация внехромосомных онкогенов стимулирует эволюцию опухоли и генетическую гетерогенность». Природа. 543 (7643): 122–125. Bibcode:2017Натура.543..122Т. Дои:10.1038 / природа21356. ЧВК  5334176. PMID  28178237.
  12. ^ Каттлер Ф., Май С. (февраль 2007 г.). «Формирование неслучайных внехромосомных элементов в процессе развития, дифференцировки и онкогенеза». Семинары по биологии рака. 17 (1): 56–64. Дои:10.1016 / j.semcancer.2006.10.007. PMID  17116402.
  13. ^ а б Zimmer C (20 ноября 2019 г.). «Ученые только начинают понимать загадочные круги ДНК, часто встречающиеся в раковых клетках». Нью-Йорк Таймс.
  14. ^ а б Ву С., Тернер К.М., Нгуен Н., Равирам Р., Эрб М., Сантини Дж. И др. (Ноябрь 2019 г.). «Циркулярная вкДНК способствует доступному хроматину и высокой экспрессии онкогенов». Природа. 575 (7784): 699–703. Bibcode:2019Натура 575..699Вт. Дои:10.1038 / s41586-019-1763-5. ЧВК  7094777. PMID  31748743.
  15. ^ Натансон, Дэвид А .; Джини, Беатрис; Моттахедех, Джек; Висний, Коппаны; Кога, Томоюки; Гомес, немецкий; Эскин, Асия; Хван, Кивук; Ван, Цзюнь; Масуи, Кента; Паукар, Андрес (2014-01-03). «Устойчивость к таргетной терапии, опосредованная динамической регуляцией внехромосомной мутантной ДНК EGFR». Наука. 343 (6166): 72–76. Дои:10.1126 / science.1241328. ISSN  1095-9203. ЧВК  4049335. PMID  24310612.
  16. ^ Исследования, Американская ассоциация рака (2020-01-06). «Циркулярная ДНК бросает генную регуляцию в петлю». Открытие рака. 10: 170. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-ND2019-016. ISSN  2159-8274. PMID  31907167.
  17. ^ «Биотехнологический стартап надеется обезвредить рак, нацелившись на генетический патронташ». СТАТ. 2019-09-19. Получено 2020-06-12.

дальнейшее чтение