HLA-DM - HLA-DM

главный комплекс гистосовместимости, класс II, СД альфа
2BC4.pdb1.png
Идентификаторы
СимволHLA-DMA
Ген NCBI3108
HGNC4934
OMIM142855
RefSeqNM_006120
UniProtP28067
Прочие данные
LocusChr. 6 p21.3
главный комплекс гистосовместимости, класс II, DM beta
Идентификаторы
СимволHLA-DMB
Ген NCBI3109
HGNC4935
OMIM142856
RefSeqNM_002118
UniProtP28068
Прочие данные
LocusChr. 6 p21.3

HLA-DM (человеческий лейкоцитарный антиген DM) является внутриклеточный белок, участвующий в механизме презентации антигена на антигенпрезентирующие клетки (APC) иммунной системы.[2] Это достигается за счет помощи в загрузке пептидами главный комплекс гистосовместимости (MHC) мембраносвязанные белки класса II.[3] HLA-DM кодируется генами HLA-DMA и HLA-DMB.[4]

HLA-DM - ​​это молекулярный шаперон[5] это работает в лизосомы и эндосомы в клетках иммунной системы. Работает в БТР вроде макрофаги, дендритные клетки, и В-клетки[6] за счет взаимодействия с молекулами MHC класса II.[7] HLA-DM защищает молекулы MHC класса II от разрушения, а также регулирует, какие белки или пептиды с ними связываются.[5] Это регулирует, как и когда пептид действует как антиген, инициирующий иммунный ответ. Таким образом, HLA-DM необходим иммунной системе для эффективного ответа на чужеродного захватчика. Нарушение функции HLA-DM может привести к иммунодефицит и аутоиммунные заболевания.[8]

Генетика

Гены HLA-DM расположены в области MHCII хромосомы 6 человека.[2] Гены кодируют альфа- и бета-цепи, из которых состоит белок.

Ген не полиморфен.[8]

Функция

Транспорт и функции HLA-DM от ER к клеточной поверхности APC. HLA-DM синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) антигенпрезентирующих клеток (APC) и транспортируется в эндосомах, связываясь с HLA-DO. Эндосома, содержащая HLA-DM, сливается с эндосомой, содержащей MHC класса II, которая затем сливается с эндосомой, содержащей антиген. В присутствии антигена HLA-DM связывается с MHC класса II и высвобождает CLIP из желобка связывания пептида. HLA-DO разлагается, а HLA-DM способствует обмену пептидов, чтобы гарантировать высокое сродство связывания между MHC класса II и его пептидом. Поздняя эндосома затем сливается с плазматической мембраной, чтобы представить пептид MHC класса II + на своей поверхности. Это может быть распознано другими иммунными клетками и инициировать ответ.

МНС класса II + пептидные взаимодействия

HLA-DM является неотъемлемым белком в механизме регуляции того, какие антигены внеклеточно представлены на APC. Он частично связывается с пептид-связывающей бороздкой молекул MHC класса II.[9] Это может повлиять на то, насколько хорошо ваша иммунная система реагирует на иностранных захватчиков.[10]

HLA-DM требуется для выпуска ЗАЖИМ от молекул MHC класса II до сопровождающий пустые молекулы MHC против денатурация и для контроля правильной загрузки и высвобождения пептидов в пептид-связывающей бороздке.[11] Он также сильно взаимодействует с белком-шапероном. HLA-DO.[12] Все это обеспечивает правильную презентацию антигена APC для активации других иммунных клеток. Это очень важно для избавления организма от вредных инфекций.[13] Например, правильная презентация антигена способствует активации Т-клеток, а также выживанию и генерации Т-клеток памяти. Без этого Т-клетки, покидающие свое место производства и попадающие в кровеносные сосуды организма, не будут активированы против опасности.[14] Иммунная система не сможет убить опасные или инфицированные клетки и не будет быстро реагировать на вторую инфекцию.

Стабилизация молекулы MHC класса II - шаперональная функция

Низкий pH лизосом может вызвать денатурацию или протеолиз молекул MHC класса II. Связывание HLA-DM с MHC стабилизирует и защищает от деградации, покрывая гидрофобные поверхности.[15] Также может происходить деградация антигена, приводящая к неспособности связываться с пептид-связывающей бороздкой. Таким образом, HLA-DM необходим для защиты белков от лизосомальной среды.[15]

Релиз CLIP

Чтобы гарантировать, что ложные пептиды не связываются с молекулой MHC класса II, канавка связывания пептида занята белком, называемым CLIP. Как только подходящий пептид встречается, HLA-DM катализирует замену CLIP на пептид антигена.[16] Часто этот пептид извлекается непосредственно из рецептора В-клеток, который его усвоил. Путем вытеснения CLIP в нужное время HLA-DM гарантирует, что правильный антиген может связываться с молекулами MHC и предотвращать разрушение любого из них.[13]

Загрузка и высвобождение антигена

Помимо обмена CLIP-антиген, HLA-DM также способствует обмену антиген-антиген. Он высвобождает слабосвязанные пептиды из бороздки для загрузки пептидов с более высоким сродством связывания. Этот процесс происходит в эндосомах после того, как они покинули ER, содержащий MHC и HLA-DM, которые слились с антиген-содержащими лизосомами.[16] Исследования кинетического анализа показали, что загрузка HLA-DM происходит быстро и во многих эндосомах. Вдоль мембраны эндосомы при оптимальной кислотности (pH = 5,0) HLA-DM загружает от 3 до 12 пептидов на разные молекулы MHC в минуту.[15]

HLA-DM способствует катализу пептидного обмена не только в поздних эндосомах, перемещающихся из ER, но также на клеточных мембранах и в ранних эндосомах. Большая часть этого пути все еще исследуется, но известно, что HLA-DM может загружать экзогенные пептиды на молекулы MHC класса II, когда они экспрессируются на поверхности клеток. Загрузка также может происходить в ранних эндосомах, которые быстро перерабатываются. В обеих этих областях загрузка происходит медленнее из-за изменения pH среды.[6]

Релиз

Чтобы высвободить пептиды из бороздки MHC, HLA-DM связывается с N-концом бороздки, изменяя ее конформацию и разрывая водородные связи.[2] так что пептид, который взаимодействовал с бороздкой MHC, больше не может связываться и выбрасывается.[8]

Загрузка

Быстрая загрузка пептидов, чему способствует стабильный комплекс MHC-DM, снижает вероятность того, что эти пептиды расщепляются протеолитической средой в эндосоме.[11] HLA-DM диссоциирует от MHC после связывания достаточно стабильного пептида.[15] Таким образом, только антигены, которые могут «превосходить» других, достаточно прочно связываясь с бороздкой, оказываются на поверхности антигенпрезентирующих клеток в молекулах MHC класса II.[16]

Взаимодействие с HLA-DO

HLA-DM также связывается с HLA-DO, другой неклассической молекулой MHC. HLA-DO начинает связываться с DM в ранних эндосомах, но меньше экспрессируется в поздних эндосомах / лизосомах.[12] Связывание между HLA-DM и HLA-DO менее прочно при низком pH, но в целом намного сильнее, чем связывание HLA-DM с молекулами MHC.[14]

Перед встречей с антигеном DO действует как шаперон DM, чтобы стабилизировать его от денатурации и направить в лизосомы. Он связывается с HLA-DM в том же месте, что и молекулы MHC класса II, тем самым предотвращая связывание HLA-DM с молекулами MHC класса II. Это подавляет катализ пептидного обмена и удерживает CLIP в канавке MHC.[16] пока антиген-содержащие лизосомы не сливаются с DM / DO / MHC содержащими лизосомами, вызывая деградацию молекул HLA-DO в MIIC.[14]

Структура и переплет

HLA-DM содержит N-концевой антиген гистосовместимости класса II, альфа-домен и C-терминал С1-наборный домен иммуноглобулина.

Исследования в кристаллография привело к углубленным знаниям о структуре HLA-DM и о том, как он связывается со своими субстратами (молекулами HLA-DO и MHC класса II).[9]

Структура HLA-DM

Структура и последовательность белков HLA-DM очень похожа на другие молекулы MHC класса II,[11] все они состоят из гетеродимера, состоящего из альфа- и бета-цепей. Однако HLA-DM отличается тем, что он неклассичен (то есть в нем отсутствует N-конец транспортного сигнала) и не обладает способностью связывать пептиды. Это связано с отсутствием глубокой бороздки для связывания пептида - вместо этого он содержит неглубокую отрицательно заряженную выемку с двумя дисульфидными связями.[5]

На его цитоплазматическом хвосте бета-цепи мотив YTPL на основе тирозина регулирует доставку из ER в специфические эндосомные компартменты, называемые компартментами MHC класса II (MIIC).[2]

Связывание с MHC класса II

HLA-DM катализирует пептидный обмен посредством связывания в бета-цепи молекул MHC класса II,[16] который изменяет конформацию MHC и его пептид-связывающей бороздки. Конформация HLA-DM остается постоянной.[17] Когда пептид связывается с локусом P1 в желобке связывания пептида, он связывается стабильно. Это также препятствует связыванию HLA-DM с MHC, предотвращая дестабилизацию взаимодействия пептид-MHC.[12] Пептиды также связываются с C-концевым участком связывающей бороздки, но в этом случае связывание является слабой ассоциацией, оставляя N-конец бороздки открытым. Затем HLA-DM может связываться с N-концом и обеспечивать пептидный обмен.[12]

Связывание с HLA-DO

HLA-DO связывается с теми же участками HLA-DM, что и молекулы MHC класса II, так что он блокирует способность HLA-DM связываться с MHC.[12] Таким образом, у вас никогда не может быть комплекса, содержащего молекулы HLA-DM, HLA-DO и MHC класса II.

Выражение и расположение

Внутриклеточно HLA-DM транслируется в эндоплазматическом ретикулуме, а затем транспортируется в компартменты эндосомного MHC класса II (MIIC). Затем MIIC соединяются с эндосомами, содержащими молекулы MHC класса II, связанные с CLIP. Здесь HLA-DM начинает редактирование связывания пептида MHC.[2]

HLA-DM также экспрессируется на поверхности В-клеток и дендритных клеток,[6] а также в секретируемых экзосомах.[18]

Во время развития В-клеток HLA-DM сначала экспрессируется в костном мозге на ранних стадиях. Затем экспрессия остается высокой на протяжении всего развития и жизни B-клетки, пока B-клетка не дифференцируется в плазматическую клетку, а затем экспрессия HLA-DM не снижается.[14]

В организме самые высокие уровни экспрессии HLA-DM обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге.[4]

Роль в болезнях и медицине

Иммунодефицит

У людей, у которых отсутствуют функциональные молекулы HLA-DM, происходит неправильная презентация антигена, что приводит к нежелательным иммунным ответам или отсутствию ответа при наличии опасности.[8] Это было показано экспериментально с помощью моделей нокаута мышей.[5] Будет увеличиваться представление CLIP вместо пептида на поверхностях APC. Это может привести к аутоиммунитету, если рецепторы Т-клеток распознают CLIP как вредный антиген. Также может отсутствовать презентация белка, что приводит к отсутствию иммунного ответа.[8]

Инфекции и болезни

Диабет 1 типа коррелирует с активацией DM, которая, как предполагается, происходит из-за того, что DM положительно модулирует экспрессию вызывающих заболевание пептидов в бороздке MHC и, таким образом, презентируется отвечающим Т-клеткам.[12] Эксперименты с использованием мышиной модели диабета типа 1, которая блокировала DM или снижала его активность за счет сверхэкспрессии DO, обнаружили снижение диабета.[12]

HLA-DM участвует в вирусных инфекциях, таких как Вирус простого герпеса типа 1. Этот вирус вызывает неравномерное распределение HLA-DM в эндосомах, предотвращает пептидный катализ и предотвращает презентацию молекул MHC класса II на поверхности клетки.[2]

HLA-DM также вовлечен в развитие целиакии, рассеянного склероза, других аутоиммунных заболеваний и лейкемии.[6][19][20]

Рекомендации

  1. ^ PDB: 2BC4​; Николсон М.Дж., Моради Б., Сет Н.П., Син Икс, Куни Г.Д., Штейн Р.Л., Вучерпфенниг К.В. (апрель 2006 г.). «Небольшие молекулы, повышающие каталитическую эффективность HLA-DM». Журнал иммунологии. 176 (7): 4208–20. Дои:10.4049 / jimmunol.176.7.4208. ЧВК  3412064. PMID  16547258.
  2. ^ а б c d е ж Маккракен Р. "HLA-DM". www.bio.davidson.edu. Получено 2018-01-29.
  3. ^ Busch R, Rinderknecht CH, Roh S, Lee AW, Harding JJ, Burster T., Hornell TM, Mellins ED (октябрь 2005 г.). «Достижение стабильности посредством редактирования и сопровождения: регуляция связывания и экспрессии пептидов MHC класса II». Иммунологические обзоры. 207: 242–60. Дои:10.1111 / j.0105-2896.2005.00306.x. PMID  16181341. S2CID  24207944.
  4. ^ а б «Главный комплекс гистосовместимости HLA-DMA, класс II, DM альфа [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-03-06.
  5. ^ а б c d Vogt AB, Kropshofer H (апрель 1999 г.). «HLA-DM - ​​эндосомный и лизосомный шаперон для иммунной системы». Тенденции в биохимических науках. 24 (4): 150–4. Дои:10.1016 / S0968-0004 (99) 01364-X. PMID  10322421.
  6. ^ а б c d Arndt SO, Vogt AB, Markovic-Plese S, Martin R, Moldenhauer G, Wölpl A, Sun Y, Schadendorf D, Hämmerling GJ, Kropshofer H (март 2000 г.). «Функциональный HLA-DM на поверхности В-клеток и незрелых дендритных клеток». Журнал EMBO. 19 (6): 1241–51. Дои:10.1093 / emboj / 19.6.1241. ЧВК  305665. PMID  10716924.
  7. ^ Пашин А., Буш Р., Белмарес М.П., ​​Маннинг Дж. Н., Добеле Р. К., Бэкингем М., Нолан Г. П., Меллинс Е. Д. (август 2003 г.). «Взаимодействие HLA-DR с кислой стороной HLA-DM нарушает зависимые от последовательности взаимодействия с пептидами». Иммунитет. 19 (2): 183–92. Дои:10.1016 / S1074-7613 (03) 00200-0. PMID  12932352.
  8. ^ а б c d е Инь Л., Мабен З.Дж., Бесерра А., Стерн Л.Дж. (июль 2015 г.). «Оценка роли HLA-DM в реакциях ассоциации пептидов класса II MHC». Журнал иммунологии. 195 (2): 706–16. Дои:10.4049 / jimmunol.1403190. ЧВК  4490944. PMID  26062997.
  9. ^ а б Мосяк Л., Заллер Д.М., Уайли, округ Колумбия (сентябрь 1998 г.). «Структура HLA-DM, катализатора обмена пептидов, который загружает антиген на молекулы MHC класса II во время презентации антигена». Иммунитет. 9 (3): 377–83. Дои:10.1016 / с1074-7613 (00) 80620-2. PMID  9768757.
  10. ^ Berczi I, Szentivanyi A (2003). «Презентация антигена». Нейроиммунная биология. 3. С. 301–313. Дои:10.1016 / с1567-7443 (03) 80053-4. ISBN  9780444508515.
  11. ^ а б c Шульце М.С., Вухерпфенниг К.В. (февраль 2012 г.). «Механизм HLA-DM индуцированного пептидного обмена в пути презентации антигена MHC класса II». Текущее мнение в иммунологии. 24 (1): 105–11. Дои:10.1016 / j.coi.2011.11.004. ЧВК  3288754. PMID  22138314.
  12. ^ а б c d е ж грамм Меллинс Э.Д., Стерн LJ (февраль 2014 г.). «HLA-DM и HLA-DO, ключевые регуляторы обработки и представления MHC-II». Текущее мнение в иммунологии. 26: 115–22. Дои:10.1016 / j.coi.2013.11.005. ЧВК  3944065. PMID  24463216.
  13. ^ а б Фундаментальная иммунология. Пол, Уильям Э. (7-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. 2013. ISBN  978-1-4511-1783-7. OCLC  856655285.CS1 maint: другие (связь)
  14. ^ а б c d Адлер Л.Н., Цзян В., Бхамидипати К., Милликан М., Макаубас К., Хунг С.К., Меллинс Э.Д. (2017). «Другая функция: презентация антигена, ограниченного класса II, В-клетками». Границы иммунологии. 8: 319. Дои:10.3389 / fimmu.2017.00319. ЧВК  5362600. PMID  28386257.
  15. ^ а б c d Vogt AB, Kropshofer H (апрель 1999 г.). «HLA-DM - ​​эндосомный и лизосомный шаперон для иммунной системы». Тенденции в биохимических науках. 24 (4): 150–4. Дои:10.1016 / с0968-0004 (99) 01364-х. PMID  10322421.
  16. ^ а б c d е А., Оуэн, Джудит (2013). Кубы иммунология. Пунт, Дженни., Стрэнфорд, Шэрон А., Джонс, Патрисия П., Куби, Дженис. (7-е изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен. ISBN  9781464119910. OCLC  820117219.
  17. ^ Yin L, Trenh P, Guce A, Wieczorek M, Lange S, Sticht J, Jiang W, Bylsma M, Mellins ED, Freund C, Stern LJ (август 2014 г.). «Восприимчивость к белку HLA-DM определяется динамической конформацией молекулы класса II главного комплекса гистосовместимости, связанной с пептидом». Журнал биологической химии. 289 (34): 23449–64. Дои:10.1074 / jbc.m114.585539. ЧВК  4156084. PMID  25002586.
  18. ^ Xiu F, Côté MH, Bourgeois-Daigneault MC, Brunet A, Gauvreau MÉ, Shaw A, Thibodeau J (август 2011 г.). «Передний край: HLA-DO нарушает включение HLA-DM в экзосомы». Журнал иммунологии. 187 (4): 1547–51. Дои:10.4049 / jimmunol.1100199. PMID  21768396.
  19. ^ Ван Дж, Сон Д., Лю И, Лу Г, Ян С., Лю Л., Гао З, Ма Л., Го З, Чжан Ц, Ван Х, Ян Б. (октябрь 2017 г.). «HLA-DMB ограничивает экспрессию белка Т-клеточного вируса лейкемии типа 1 (HTLV-1) посредством регуляции ацетилирования ATG7». Научные отчеты. 7 (1): 14416. Bibcode:2017НатСР ... 714416W. Дои:10.1038 / s41598-017-14882-z. ЧВК  5663917. PMID  29089548.
  20. ^ Пиц Дж., Де Р., Хедберг М., Сьёберг В., Сандстрём О, Хернелл О., Хаммарстрём С., Хаммарстрём М.Л. (2017-09-21). «Иммунопатология детской целиакии - ключевая роль эпителиальных клеток кишечника». PLOS ONE. 12 (9): e0185025. Bibcode:2017PLoSO..1285025P. Дои:10.1371 / journal.pone.0185025. ЧВК  5608296. PMID  28934294.

внешняя ссылка