Гепараназа - Heparanase

HPSE
Доступные конструкции
PDB	Поиск ортолога: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB
	5E97, 5E9B, 5Э8М, 5E98, 5E9C
Идентификаторы
Псевдонимы	HPSE, HPA, HPA1, HPR1, HPSE1, HSE1, гепараназа
Внешние идентификаторы	OMIM: 604724 MGI: 1343124 ГомолоГен: 68528 Генные карты: HPSE
Расположение гена (человек)
Chr.	Хромосома 4 (человек)
Конец	83,335,153 бп
Расположение гена (Мышь)
Chr.	Хромосома 5 (мышь)
Конец	100,719,716 бп
Экспрессия РНК шаблон
	Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция	• активность димеризации белков; • активность гепараназы; • бета-глюкуронидазная активность; • гидролазная активность, действующая на гликозильные связи; • GO: 0001948 связывание с белками; • привязка синдекана; • гидролазная активность;
Сотовый компонент	• внутриклеточная мембраносвязанная органелла; • мембрана; • нуклеоплазма; • лизосомальная мембрана; • просвет лизосомы; • мембранный плот; • лизосома; • ядро клетки; • внеклеточная область; • специфический просвет гранулы; • внеклеточный матрикс;
Биологический процесс	• положительное регулирование пролиферации остеобластов; • положительная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B; • гепарансульфат, протеогликановый катаболический процесс; • регуляция развития волосяных фолликулов; • положительная регуляция развития волосяных фолликулов; • лечение раны; • заживление сосудистой раны; • клеточная адгезия; • положительная регуляция свертывания крови; • протеогликановый метаболический процесс; • катаболический процесс гликозаминогликанов; • положительная регуляция продукции фактора роста эндотелия сосудов; • адгезия клеточного матрикса; • ангиогенез, участвующий в заживлении ран; • дегрануляция нейтрофилов;
	Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
	10855
	15442
	ENSG00000173083
	ENSMUSG00000035273
	Q9Y251
	Q6YGZ1
	NM_006665; NM_001098540; NM_001166498; NM_001199830
	NM_152803
	NP_001092010; NP_001159970; NP_001186759; NP_006656
	NP_690016
	Викиданные
Просмотр / редактирование человека	Просмотр / редактирование мыши

Гепараназа, также известный как HPSE, является фермент что действует как на клеточная поверхность и внутри внеклеточный матрикс разлагать полимерный гепарансульфат молекулы в более короткие цепи олигосахариды.^[5]^[6]

Синтез и структура

Первоначально белок синтезируется в неактивном 65 кДа форма прогепараназы в аппарат Гольджи и передан поздно эндосомы /лизосомы для транспорта на клеточную поверхность. В лизосоме это протеолитически обработанный в активную форму. Протеолитическая обработка приводит к получению трех продуктов:

линкерный пептид
фрагмент прогепараназы 8 кДа и
фрагмент прогепараназы 50 кДа

Фрагменты 8 кДа и 50 кДа образуют гетеродимер и именно этот гетеродимер составляет активную молекулу гепараназы.^[7] Линкерный белок называется так потому, что перед его вырезанием он физически связывает фрагменты прогепараназы 8 кДа и 50 кДа. Полное удаление линкерного пептида, по-видимому, является предпосылкой полной активации фермента гепараназы.

Доступны кристаллические структуры как прогепараназы, так и зрелой гепараназы, что показывает, что линкерный пептид образует большой спиральный домен, который блокирует взаимодействие молекул гепарансульфата с гепараназой.^[8] Удаление линкера показывает расширенную щель на поверхности фермента, которая содержит гепараназу. активный сайт.^[9]

Функция

Гепараназа имеет эндогликозидаза активность и расщепляет полимерные гепарансульфат молекулы на сайтах, которые являются внутренними в полимерной цепи.^[10] Фермент разрушает гепарансульфатный каркас базальной мембраны и внеклеточного матрикса. Это также связано с воспалительным процессом, поскольку способствует экстравазации активированных Т-лимфоцитов.^[11] В физиологии поверхности глаза эта активность функционирует как выключатель для просекреторного митогена. лакритин. Лакритин связывает гепарансульфат протеогликан с клеточной поверхностью. синдекан-1 только в присутствии активной гепараназы. Гепараназа частично или полностью расщепляет гепарансульфат выставить сайт связывания на N-конце 50 аминокислот синдекан-1.^[12]

Клиническое значение

Успешное проникновение слой эндотелиальных клеток это выравнивает внутреннюю поверхность кровеносный сосуд важный процесс в формировании опухоли, передающейся через кровь метастазы. Гепаран сульфат протеогликаны являются основными составляющими этого слоя, и было показано, что повышенный метастатический потенциал соответствует повышенной активности гепараназы для ряда Сотовые линии.^[13]^[14] Из-за вклада активности гепараназы в метастазирование, а также в ангиогенез, ингибирование активности гепараназы считается потенциальной мишенью для противораковой терапии.^[15]^[16]

Было показано, что гепараназа способствует артериальному тромбозу и тромбозу стента на моделях мышей из-за расщепления антикоагулянта. гепарансульфат протеогликаны.^[17]

дальнейшее чтение

Zcharia E, Metzger S, Chajek-Shaul T, Friedmann Y, Pappo O, Aviv A, Elkin M, Pecker I, Peretz T, Vlodavsky I (2002). «Молекулярные свойства и участие гепараназы в прогрессировании рака и морфогенезе молочной железы». Журнал биологии и неоплазии молочных желез. 6 (3): 311–22. Дои:10.1023 / А: 1011375624902. PMID 11547900. S2CID 13292455.
Влодавский И., Аббуд-Джаррус Г., Элькин М., Нагги А., Касу Б., Сасисекхаран Р., Илан Н. (2006). «Влияние гепаранеза и гепарина на метастазирование рака и ангиогенез». Патофизиол. Гемост. Тромб. 35 (1–2): 116–27. Дои:10.1159/000093553. PMID 16855356. S2CID 25204783.
ван ден Ховен М.Дж., Ропс А.Л., Влодавский И., Левидиотис В., Берден Дж. Х., ван дер Влаг Дж. (2007). «Гепараназа при гломерулярных заболеваниях». Почка Int. 72 (5): 543–8. Дои:10.1038 / sj.ki.5002337. PMID 17519955.
Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
Влодавский И., Фридман И., Элькин М., Эйнгорн Х., Ацмон Р., Ишаи-Михаэли Р., Битан М., Паппо О., Перец Т., Михал И., Спектор Л., Пекер И. (1999). «Гепараназа млекопитающих: клонирование гена, экспрессия и функция при опухолевой прогрессии и метастазировании». Nat. Med. 5 (7): 793–802. Дои:10.1038/10518. PMID 10395325. S2CID 38895589.
Хьюлетт, доктор медицины, Фриман К., Хамдорф Б.Дж., Бейкер Р.Т., Харрис М.Дж., округ Колумбия (1999). «Клонирование гепараназы млекопитающих, важного фермента инвазии опухоли и метастазирования». Nat. Med. 5 (7): 803–9. Дои:10.1038/10525. PMID 10395326. S2CID 20125382.
Kussie PH, Hulmes JD, Ludwig DL, Patel S, Navarro EC, Seddon AP, Giorgio NA, Bohlen P (1999). «Клонирование и функциональная экспрессия гена гепараназы человека». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 261 (1): 183–7. Дои:10.1006 / bbrc.1999.0962. PMID 10405343.
Тойосима М, Накадзима М (1999). «Гепараназа человека. Очистка, характеристика, клонирование и выражение». J. Biol. Chem. 274 (34): 24153–60. Дои:10.1074 / jbc.274.34.24153. PMID 10446189.
Демпси Л.А., Пламмер Т.Б., Кумбс С.Л., Платт Дж. Л. (2000). «Экспрессия гепараназы в инвазивных трофобластах и острое повреждение сосудов». Гликобиология. 10 (5): 467–75. Дои:10.1093 / гликоб / 10.5.467. PMID 10764835.
Донг Дж., Кукула А.К., Тойосима М., Накадзима М. (2000). «Геномная организация и хромосомная локализация недавно идентифицированного гена гепараназы человека». Ген. 253 (2): 171–8. Дои:10.1016 / S0378-1119 (00) 00251-1. PMID 10940554.
Хьюлетт, доктор медицины, Хорнби Дж. Р., Ом С. Дж., Цуэгг Дж., Фриман К., Греди Дж. Э., округ Колумбия (2001). «Идентификация остатков активного центра прометастатической эндогликозидазы гепараназы». Биохимия. 39 (51): 15659–67. Дои:10.1021 / bi002080p. PMID 11123890.
Ginath S, Menczer J, Friedmann Y, Aingorn H, Aviv A, Tajima K, Dantes A, Glezerman M, Vlodavsky I, Amsterdam A (2001). «Экспрессия гепараназы, Mdm2 и erbB2 при раке яичников». Int. Дж. Онкол. 18 (6): 1133–44. Дои:10.3892 / ijo.18.6.1133. PMID 11351242.
Колиопанос А., Фрисс Х., Клифф Дж., Ши Икс, Ляо К., Пеккер И., Влодавский И., Циммерманн А., Бюхлер М.В. (2001). «Экспрессия гепараназы при первичном и метастатическом раке поджелудочной железы». Рак Res. 61 (12): 4655–9. PMID 11406531.
Сасаки М., Ито Т., Кашима М., Фукуи С., Идзумияма Н., Ватанабэ А., Сано М., Фудзивара И., Миура М. (2002). «Модуляция эритромицином и кларитромицином индуцированной фактором роста экспрессии мРНК гепараназы на клетках рака легких человека in vitro». Медиаторы воспаления. 10 (5): 259–67. Дои:10.1080/09629350120093731. ЧВК 1781717. PMID 11759110.
Цзян П., Кумар А., Паррилло Дж. Э., Демпси Л. А., Платт Дж. Л., Принц Р. А., Сюй Х (2002). «Клонирование и характеристика промотора гена гепараназы-1 (HPR1) человека: роль GA-связывающего белка и Sp1 в регуляции активности базального промотора HPR1». J. Biol. Chem. 277 (11): 8989–98. Дои:10.1074 / jbc.M105682200. PMID 11779847.
Надав Л., Эльдор А., Якоби-Зеэви О., Замир Е., Пекер И., Илан Н., Гейгер Б., Влодавский И., Кац Б.З. (2003). «Активация, обработка и передача внеклеточной гепараназы первичными фибробластами человека». J. Cell Sci. 115 (Пт 10): 2179–87. PMID 11973358.

внешняя ссылка

Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q9Y251 (Гепараназа) в PDBe-KB.

[refGRCh38Ensembl-1] а ^б ^c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000173083 - Ансамбль, Май 2017

[refGRCm38Ensembl-2] а ^б ^c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000035273 - Ансамбль, Май 2017

[3] "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.

[4] "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.

[pmid10395325-5] Влодавский И., Фридман И., Элькин М., Эйнгорн Х., Ацмон Р., Ишаи-Михаэли Р., Битан М., Паппо О., Перец Т., Михал И., Спектор Л., Пекер И. (июль 1999 г.). «Гепараназа млекопитающих: клонирование гена, экспрессия и функция при опухолевой прогрессии и метастазировании». Природа Медицина. 5 (7): 793–802. Дои:10.1038/10518. PMID 10395325. S2CID 38895589.

[pmid10395326-6] Hulett MD, Freeman C, Hamdorf BJ, Baker RT, Harris MJ, Parish CR (июль 1999 г.). «Клонирование гепараназы млекопитающих, важного фермента инвазии опухоли и метастазирования». Природа Медицина. 5 (7): 803–9. Дои:10.1038/10525. PMID 10395326. S2CID 20125382.

[7] Влодавский И., Илан Н., Нагги А., Касу Б. (2007). «Гепараназа: структура, биологические функции и ингибирование гепарин-производными миметиками гепарансульфата». Curr. Pharm. Des. 13 (20): 2057–2073. Дои:10.2174/138161207781039742. PMID 17627539.

[8] Wu L, Jiang J, Jin Y, Kallemeijn WW, Kuo CL, Artola M, Dai W, van Elk C, van Eijk M, van der Marel GA, Codée JDC, Florea BI, Aerts JMFG, Overkleeft HS, Davies GJ (2017 ). «Зонды на основе активности для функционального исследования удержания β-глюкуронидаз» (PDF). Nat. Chem. Биол. 13 (8): 867–873. Дои:10.1038 / nchembio.2395. PMID 28581485.

[9] Ву Л., Виола С.М., Бжозовский А.М., Дэвис Г.Дж. (2015). «Структурная характеристика гепараназы человека раскрывает понимание распознавания субстрата». Nat. Struct. Мол. Биол. 22 (12): 1016–1022. Дои:10.1038 / nsmb.3136. ЧВК 5008439. PMID 26575439.

[10] Пикас Д.С., Ли Дж. П., Влодавский И., Линдаль Ю. (1998). «Субстратная специфичность гепараназ гепатомы и тромбоцитов человека». J. Biol. Chem. 273 (30): 18770–7. Дои:10.1074 / jbc.273.30.18770. PMID 9668050.

[11] Ирония-Тур-Синай, Михал; Влодавский, Израиль; Бен-Сассон, Шмуэль А; Пинто, Флоренция; Сиксич, Камилла; Бреннер, Талма (15 января 2003 г.). «Синтетическое полианионное соединение, имитирующее гепарин, подавляет воспаление центральной нервной системы». Журнал неврологических наук. 206 (1): 49–57. Дои:10.1016 / S0022-510X (02) 00318-0. ISSN 0022-510X. PMID 12480085. S2CID 46339755.

[pmid16982797-12] Ма П, Бек С.Л., Рааб Р.В., МакКаун Р.Л., Коффман Г.Л., Утани А., Кирико В.Дж., Rapraeger AC, Лори Г.В. (сентябрь 2006 г.). «Гепараназная дегликанизация синдекана-1 необходима для связывания ограниченного эпителием просекреторного митогена лакритина». Журнал клеточной биологии. 174 (7): 1097–106. Дои:10.1083 / jcb.200511134. ЧВК 1666580. PMID 16982797.

[13] Накадзима М., Иримура Т., Николсон Г.Л. (1988). «Гепараназы и метастазирование опухолей». J. Cell. Биохим. 36 (2): 157–167. Дои:10.1002 / jcb.240360207. PMID 3281960. S2CID 9743270.

[14] Влодавский И., Гольдшмидт О., Зхария Э., Ацмон Р., Рангини-Гуатта З., Элькин М., Перец Т., Фридман Ю. (2003). «Гепараназа млекопитающих: участие в метастазировании рака, ангиогенезе и нормальном развитии». Семинары по биологии рака. 12 (2): 121–9. Дои:10.1006 / scbi.2001.0420. PMID 12027584.

[15] Ян, Цзяньминь; Ван, Хуэй-цзюй; Ду, Линг; Хан, Сяо-мэй; Е, Зай-юань; Фанг, Юн; Тао, Хоу-цюань; Чжао, Чжун-шэн; Чжоу Юн Ли (25.01.2009). «Скрининг и идентификация новых эпитопов В-клеток в гепараназе человека и их свойства против инвазии для гепатоцеллюлярной карциномы». Иммунология рака, Иммунотерапия. 58 (9): 1387–1396. Дои:10.1007 / s00262-008-0651-x. ISSN 0340-7004. PMID 19169879. S2CID 19074169.

[16] Чжан, ИЮНЬ; Ян, Цзяньминь; Хан, Сяомэй; Чжао, Чжуншэн; Ду, Линг; Ю, Тонг; Ван, Хуэйцзюй (2012). «Сверхэкспрессия множественного антигенного пептида гепараназы 2 связана с плохим прогнозом при раке желудка: потенциал для терапии». Письма об онкологии. 4 (1): 178–182. Дои:10.3892 / ол.2012.703. ЧВК 3398369. PMID 22807984. Получено 2016-03-29.

[17] Бейкер А.Б., Гибсон В.Дж., Колачалама В.Б., Голомб М., Индолфи Л., Спруэлл С., Зхария Е., Влодавский И., Эдельман Э.Р. (2012). «Гепараназа регулирует тромбоз сосудов и нарушение кровотока, вызванное стентом». J Am Coll Cardiol. 59 (17): 1551–60. Дои:10.1016 / j.jacc.2011.11.057. ЧВК 4191917. PMID 22516446.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]