PSMD4 - PSMD4

PSMD4
Белок PSMD4 PDB 1p9c.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPSMD4, AF, AF-1, ASF, MCB1, Rpn10, S5A, pUB-R5, субъединица 26S протеасомы, не-АТФаза 4
Внешние идентификаторыOMIM: 601648 MGI: 1201670 ГомолоГен: 55691 Генные карты: PSMD4
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение PSMD4
Геномное расположение PSMD4
Группа1q21.3Начните151,254,703 бп[1]
Конец151,267,479 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PSMD4 210460 s в формате fs.png

PBB GE PSMD4 211609 x в формате fs.png

PBB GE PSMD4 200882 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

5710

19185

Ансамбль

ENSG00000159352

ENSMUSG00000005625

UniProt

P55036

O35226

RefSeq (мРНК)

NM_002810
NM_153822
NM_001330692

NM_001282017
NM_008951

RefSeq (белок)

NP_001317621
NP_002801

NP_001268946
NP_032977

Расположение (UCSC)Chr 1: 151.25 - 151.27 МбChr 3: 95.03 - 95.04 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

26S протеасома, не регулирующая АТФаза субъединица 4, также известный как Регуляторная субъединица 26S протеасомы Rpn10 (систематическая номенклатура), является фермент что у людей кодируется PSMD4 ген.[5][6] Этот белок является одной из 19 основных субъединиц, участвующих в полной сборке 19S протеасомного комплекса.[7]

Ген

Ген PSMD4 кодирует одну из субъединиц, не являющихся АТФазой, основания регулятора 19S, субъединицу Rpn10. Псевдогены были идентифицированы на хромосомах 10 и 21.[6] Человек PSMD4 Ген имеет 10 экзонов и расположен в полосе хромосомы 1q21.3.

Протеин

Регуляторная субъединица 4 человеческого белка 26S, не относящаяся к АТФазе, имеет размер 41 кДа и состоит из 377 аминокислот. Расчетная теоретическая pI этого белка составляет 4,68. Альтернативный сплайсинг во время экспрессии гена генерирует изоформу белка, в которой аминокислотная последовательность от 269 до 377 отсутствует, а аминокислотная последовательность от 255 до 268 заменена с DSDDALLKMTISQQ на GERGGIRSPGTAGC.[8]

Комплексная сборка

26S протеасома Комплекс обычно состоит из 20S ядерной частицы (CP или 20S протеасома) и одной или двух 19S регуляторных частиц (RP или 19S протеасома) на одной или обеих сторонах бочкообразной 20S. CP и RP имеют различные структурные характеристики и биологические функции. Вкратце, подкомплекс 20S представляет три типа протеолитической активности, включая каспазоподобную, трипсиноподобную и химотрипсиноподобную активности. Эти протеолитические активные центры расположены на внутренней стороне камеры, образованной 4 уложенными друг на друга кольцами из 20S субъединиц, предотвращая случайное взаимодействие белок-фермент и неконтролируемую деградацию белка. Регуляторные частицы 19S могут распознавать меченный убиквитином белок в качестве субстрата деградации, разворачивать белок до линейной формы, открывать ворота ядерной частицы 20S и направлять подсостояние в протеолитическую камеру. Чтобы соответствовать такой функциональной сложности, регуляторная частица 19S содержит по крайней мере 18 конститутивных субъединиц. Эти субъединицы можно разделить на два класса на основе зависимости субъединиц от АТФ, АТФ-зависимых субъединиц и АТФ-независимых субъединиц. Согласно взаимодействию с белками и топологическим характеристикам этого мультисубъединичного комплекса, регуляторная частица 19S состоит из субкомплекса основания и крышки. Основание состоит из кольца из шести АТФаз ААА (субъединица Rpt1-6, систематическая номенклатура) и четырех субъединиц не АТФазы (Rpn1, Rpn2, Rpn10 и Rpn13 ). Таким образом, протеасомная протеасома 26S, не относящаяся к регуляторной субъединице 2 АТФазы (Rpn1), является важным компонентом формирования основного субкомплекса 19S регуляторной частицы. Традиционно Rpn10 считался находящимся между базовым подкомплексом и подкомплексом крышки. Однако недавнее исследование обеспечивает альтернативную структуру основания 19S с помощью интегративного подхода, объединяющего данные криоэлектронной микроскопии, рентгеновской кристаллографии, специфичного для остатков химического сшивания и нескольких методов протеомики. Rpn2 - это жесткий белок, расположенный на стороне кольца АТФазы, поддерживающий связь между крышкой и основанием. Rpn1 является конформационно изменчивым, он расположен на периферии кольца АТФазы. Рецепторы убиквитина Rpn10 и Rpn13 располагаются дальше в дистальной части комплекса 19S, указывая тем самым, что они рекрутировались в комплекс поздно во время процесса сборки.[9]

Функция

Как механизм деградации, ответственный за ~ 70% внутриклеточного протеолиза,[10] протеасомный комплекс (26S протеасома) играет важную роль в поддержании гомеостаза клеточного протеома. Соответственно, неправильно свернутые белки и поврежденные белки необходимо постоянно удалять, чтобы повторно использовать аминокислоты для нового синтеза; параллельно некоторые ключевые регуляторные белки выполняют свои биологические функции посредством селективной деградации; кроме того, белки перевариваются в пептиды для презентации антигена MHC класса I. Чтобы удовлетворить такие сложные потребности в биологическом процессе посредством пространственного и временного протеолиза, белковые субстраты должны распознаваться, задействоваться и, в конечном итоге, гидролизоваться хорошо контролируемым образом. Таким образом, регуляторная частица 19S обладает рядом важных возможностей для решения этих функциональных проблем. Чтобы распознать белок как обозначенный субстрат, комплекс 19S имеет субъединицы, способные распознавать белки со специальной меткой деградации, убиквитинилированием. Он также имеет субъединицы, которые могут связываться с нуклеотидами (например, АТФ), чтобы облегчить ассоциацию между частицами 19S и 20S, а также вызвать подтверждающие изменения С-концов альфа-субъединицы, которые образуют вход в подсостояния 20S комплекса. Rpn10 является одной из важнейших субъединиц 19S регуляторной частицы и вносит вклад в сборку «основного» субкомплекса. В базовом субкомплексе Rpn1 предлагает позицию стыковки для субъединицы Rpn10 в ее центральной части соленоида, хотя такая ассоциация с Rpn10 стабилизируется третьей субъединицей, Rpn2.[11] Rpn10 служит рецептором для полиубиквитилированных белковых субстратов.[11][12]

Клиническое значение

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная комплексная сборка или дисфункциональная протеасома может быть связана с патофизиологией конкретных заболеваний, и (2) они могут использоваться в качестве мишеней для лекарств для терапевтических вмешательства. Совсем недавно были предприняты дополнительные усилия по рассмотрению протеасомы для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническому применению в будущем.

Протеасомы образуют ключевой компонент для убиквитин-протеасомная система (UPS) [13] и соответствующий контроль качества клеточного белка (PQC). Протеин убиквитинирование и последующие протеолиз и деградация протеасомами являются важными механизмами в регуляции клеточный цикл, рост клеток и дифференцировка, транскрипция генов, сигнальная трансдукция и апоптоз.[14] Впоследствии нарушение сборки и функции протеасомного комплекса ведет к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых белков. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам нейродегенеративных заболеваний,[15][16] сердечно-сосудистые заболевания,[17][18][19] воспалительные реакции и аутоиммунные заболевания,[20] и системные реакции на повреждение ДНК, приводящие к злокачественные новообразования.[21]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушение регуляции UPS вносят вклад в патогенез нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая Болезнь Альцгеймера,[22] болезнь Паркинсона[23] и Болезнь Пика,[24] Боковой амиотрофический склероз (ALS),[24] болезнь Хантингтона,[23] Болезнь Крейтцфельдта-Якоба,[25] болезни мотонейронов, полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, Мышечные дистрофии[26] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с слабоумие.[27] В рамках убиквитин-протеасомная система (UPS) протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в сердечной ишемический травма, повреждение,[28] гипертрофия желудочков[29] и сердечная недостаточность.[30] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет важную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия гена за счет деградации факторы транскрипции, такие как p53, с-июн, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, стерол-регулируемые связывающие элементы белки и рецепторы андрогенов Все они контролируются ИБП и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований.[31] Кроме того, UPS регулирует деградацию продуктов гена-супрессора опухолей, таких как аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC ) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и опухолевый супрессор фон Хиппеля – Линдау (ВХЛ), а также ряд протоонкогены (Раф, Мой с, Myb, Rel, Src, Мос, ABL ). ИБП также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно объясняется ролью протеасом в активации NF-κB, который дополнительно регулирует экспрессию провоспалительных цитокины такие как TNF-α, ИЛ-β, Ил-8, молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин ) и простагландины и оксид азота (НЕТ).[20] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном за счет протеолиза циклинов и деградации CDK ингибиторы.[32] Наконец, аутоиммунное заболевание пациенты с SLE, Синдром Шегрена и ревматоидный артрит (РА) преимущественно проявляют циркулирующие протеасомы, которые могут быть применены в качестве клинических биомаркеры.[33]

Взаимодействия

PSMD4 был показан взаимодействовать с участием RAD23A[34][35] и RAD23B.[34]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000159352 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000005625 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Феррелл К., Деверо К., ван Нокер С., Рехштайнер М. (июль 1996 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия субъединицы связывания мультиубиквитиновой цепи человеческой протеазы 26S». FEBS Lett. 381 (1–2): 143–8. Дои:10.1016/0014-5793(96)00101-9. PMID  8641424.
  6. ^ а б «Ген Entrez: протеасома PSMD4 (просома, макропаин), 26S субъединица, не-АТФаза, 4».
  7. ^ Гу З.С., Эненкель С. (декабрь 2014 г.). «Сборка протеасом». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 71 (24): 4729–45. Дои:10.1007 / s00018-014-1699-8. PMID  25107634.
  8. ^ "Uniprot: P55036 - PSMD4_HUMAN".
  9. ^ Lasker K, Förster F, Bohn S, Walzthoeni T., Villa E, Unverdorben P, Beck F, Aebersold R, Sali A, Baumeister W. (январь 2012 г.). «Молекулярная архитектура голокомплекса 26S протеасомы, определенная интегративным подходом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (5): 1380–7. Bibcode:2012ПНАС..109.1380Л. Дои:10.1073 / pnas.1120559109. ЧВК  3277140. PMID  22307589.
  10. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (сентябрь 1994 г.). «Ингибиторы протеасомы блокируют деградацию большинства клеточных белков и образование пептидов, представленных на молекулах MHC класса I». Ячейка. 78 (5): 761–71. Дои:10.1016 / s0092-8674 (94) 90462-6. PMID  8087844.
  11. ^ а б Розенцвейг Р., Броннер В., Чжан Д., Фушман Д., Гликман М. Х. (апрель 2012 г.). «Rpn1 и Rpn2 координируют факторы процессинга убиквитина в протеасоме». Журнал биологической химии. 287 (18): 14659–71. Дои:10.1074 / jbc.M111.316323. ЧВК  3340268. PMID  22318722.
  12. ^ Саката Е., Бон С., Михалаче О, Кисс П., Бек Ф., Надь И., Никелл С., Танака К., Саеки Й., Фёрстер Ф., Баумейстер В. (январь 2012 г.). «Локализация протеасомных рецепторов убиквитина Rpn10 и Rpn13 с помощью электронной криомикроскопии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (5): 1479–84. Bibcode:2012ПНАС..109.1479С. Дои:10.1073 / pnas.1119394109. ЧВК  3277190. PMID  22215586.
  13. ^ Клейгер Г., мэр Т. (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по убиквитин-протеасомной системе». Тенденции в клеточной биологии. 24 (6): 352–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. ЧВК  4037451. PMID  24457024.
  14. ^ Гольдберг А. Л., Стейн Р., Адамс Дж. (Август 1995 г.). «Новое понимание функции протеасом: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология. 2 (8): 503–8. Дои:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID  9383453.
  15. ^ Сулистио Ю.А., Хиз К. (январь 2015 г.). «Убиквитин-протеасомная система и дерегуляция молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 53 (2): 905–31. Дои:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID  25561438.
  16. ^ Ортега З, Лукас Дж.Дж. (2014). «Участие убиквитин-протеасомной системы в болезни Хантингтона». Границы молекулярной неврологии. 7: 77. Дои:10.3389 / fnmol.2014.00077. ЧВК  4179678. PMID  25324717.
  17. ^ Сандри М., Роббинс Дж. (Июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 71: 3–10. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. ЧВК  4011959. PMID  24380730.
  18. ^ Дрюс О., Тэгтмайер Х (декабрь 2014 г.). «Нацеливание на убиквитин-протеасомную систему при сердечных заболеваниях: основа для новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 21 (17): 2322–43. Дои:10.1089 / ars.2013.5823. ЧВК  4241867. PMID  25133688.
  19. ^ Ван З.В., Хилл Д.А. (февраль 2015 г.). «Контроль качества протеина и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Клеточный метаболизм. 21 (2): 215–26. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. ЧВК  4317573. PMID  25651176.
  20. ^ а б Карин М., Дельхас М. (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии. 12 (1): 85–98. Дои:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  21. ^ Ермолаева М.А., Даховник А., Шумахер Б. (янв 2015). «Механизмы контроля качества в ответах на клеточные и системные повреждения ДНК». Обзоры исследований старения. 23 (Pt A): 3–11. Дои:10.1016 / j.arr.2014.12.009. ЧВК  4886828. PMID  25560147.
  22. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E., Marambaud P (июль 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1502 (1): 133–8. Дои:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID  10899438.
  23. ^ а б Чунг К.К., Доусон В.Л., Доусон TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути в болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Тенденции в неврологии. 24 (11 Прил.): S7–14. Дои:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID  11881748.
  24. ^ а б Икеда К., Акияма Х., Араи Т., Уэно Х., Цучия К., Косака К. (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. Дои:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID  12070660.
  25. ^ Манака Х, Като Т, Курита К., Катагири Т, Шикама Й, Кудзираи К., Каванами Т, Судзуки И, Нихей К., Сасаки Х (май 1992 г.). «Заметное увеличение убиквитина в спинномозговой жидкости при болезни Крейтцфельдта – Якоба». Письма о неврологии. 139 (1): 47–9. Дои:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-з. PMID  1328965.
  26. ^ Мэтьюз К.Д., Мур С.А. (январь 2003 г.). «Конечностно-поясная мышечная дистрофия». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 3 (1): 78–85. Дои:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID  12507416.
  27. ^ Майер Р.Дж. (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Новости и перспективы наркотиков. 16 (2): 103–8. Дои:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  28. ^ Кализа Дж., Пауэлл С.Р. (февраль 2013 г.). «Убиквитиновая протеасомная система и ишемия миокарда». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 304 (3): H337–49. Дои:10.1152 / ajpheart.00604.2012. ЧВК  3774499. PMID  23220331.
  29. ^ Предмор Дж. М., Ван П., Дэвис Ф., Бартолон С., Вестфол М. В., Дайк Д. Б., Пагани Ф., Пауэлл С. Р., Дэй С.М. (март 2010 г.). «Дисфункция убиквитиновых протеасом при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях». Тираж. 121 (8): 997–1004. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.904557. ЧВК  2857348. PMID  20159828.
  30. ^ Пауэлл SR (июль 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 291 (1): H1 – H19. Дои:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID  16501026.
  31. ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Возможности ингибирования протеасомы при лечении рака». Открытие наркотиков сегодня. 8 (7): 307–15. Дои:10.1016 / с 1359-6446 (03) 02647-3. PMID  12654543.
  32. ^ Бен-Нерия Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Иммунология природы. 3 (1): 20–6. Дои:10.1038 / ni0102-20. PMID  11753406.
  33. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T., Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии. 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.
  34. ^ а б Hiyama H, Yokoi M, Masutani C, Sugasawa K, Maekawa T., Tanaka K, Hoeijmakers JH, Hanaoka F (сентябрь 1999 г.). «Взаимодействие hHR23 с S5a. Убиквитин-подобный домен hHR23 опосредует взаимодействие с субъединицей S5a 26 S протеасомы». J. Biol. Chem. 274 (39): 28019–25. Дои:10.1074 / jbc.274.39.28019. PMID  10488153.
  35. ^ Мюллер Т.Д., Фейгон Дж. (Сентябрь 2003 г.). «Структурные детерминанты связывания убиквитин-подобных доменов с протеасомой». EMBO J. 22 (18): 4634–45. Дои:10.1093 / emboj / cdg467. ЧВК  212733. PMID  12970176.

дальнейшее чтение