PSMD7 - Википедия - PSMD7

PSMD7
Protein PSMD7 PDB 2O95.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPSMD7, MOV34, P40, Rpn8, S12, субъединица 26S протеасомы, не-АТФаза 7
Внешние идентификаторыOMIM: 157970 MGI: 1351511 ГомолоГен: 2104 Генные карты: PSMD7
Расположение гена (человек)
Chromosome 16 (human)
Chr.Хромосома 16 (человек)[1]
Chromosome 16 (human)
Genomic location for PSMD7
Genomic location for PSMD7
Группа16q23.1Начинать74,296,814 бп[1]
Конец74,306,288 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PSMD7 gnf1h06716 s at fs.png

PBB GE PSMD7 201705 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5713

17463

Ансамбль

ENSG00000103035

ENSMUSG00000039067

UniProt

P51665

P26516

RefSeq (мРНК)

NM_002811

NM_010817

RefSeq (белок)

NP_002802

NP_034947

Расположение (UCSC)Chr 16: 74.3 - 74.31 МбChr 8: 107,58 - 107,59 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

26S протеасома, не регулирующая АТФаза субъединица 7, также известный как 26S протеасомная не-АТФазная субъединица Rpn8, является фермент что у людей кодируется PSMD7 ген.[5][6]

Протеасома 26S - мультикаталитический протеиназа комплекс с высокоупорядоченной структурой, состоящий из 2 комплексов, ядра 20S и регулятора 19S. Ядро 20S состоит из 4 колец по 28 неидентичных субъединиц; 2 кольца состоят из 7 альфа-субъединиц и 2 кольца состоят из 7 бета-субъединиц. Регулятор 19S состоит из основания, которое содержит 6 АТФаза субъединицы и 2 субъединицы, не относящиеся к АТФазе, и крышка, которая содержит до 10 субъединиц не-АТФазы. Протеасомы распределены по эукариотический клетки в высокой концентрации и расщепляют пептиды в АТФ /убиквитин -зависимый процесс в не-лизосомный путь. Важной функцией модифицированной протеасомы, иммунопротеасомы, является процессинг класс I MHC пептиды.

Ген

Ген PSMD7 кодирует субъединицу регулятора 19S, не являющуюся АТФазой. Псевдоген был идентифицирован на 17 хромосоме.[6] Человеческий ген PSMD7 имеет 7 экзонов и располагается в полосе хромосомы 16q22.3.

Протеин

Регуляторная субъединица 14 протеасомы 26S человека, не относящаяся к АТФазе, имеет размер 37 кДа и состоит из 324 аминокислот. Рассчитанная теоретическая pI этого белка составляет 6,11.[7]

Комплексная сборка

26S протеасома Комплекс обычно состоит из 20S ядерной частицы (CP или 20S протеасома) и одной или двух 19S регуляторных частиц (RP или 19S протеасома) на одной или обеих сторонах бочкообразной 20S. CP и RP имеют различные структурные характеристики и биологические функции. Вкратце, подкомплекс 20S представляет три типа протеолитической активности, включая каспазоподобную, трипсиноподобную и химотрипсиноподобную активности. Эти протеолитические активные центры, расположенные на внутренней стороне камеры, образованной 4 сложенными кольцами из 20S субъединиц, предотвращают случайную встречу белок-фермент и неконтролируемую деградацию белка. Регуляторные частицы 19S могут распознавать меченный убиквитином белок в качестве субстрата деградации, разворачивать белок до линейной формы, открывать ворота ядерной частицы 20S и направлять подсостояние в протеолитическую камеру. Чтобы соответствовать такой функциональной сложности, регуляторная частица 19S содержит по крайней мере 18 конститутивных субъединиц. Эти субъединицы можно разделить на два класса на основе зависимости субъединиц от АТФ, АТФ-зависимых субъединиц и АТФ-независимых субъединиц. Согласно взаимодействию с белками и топологическим характеристикам этого мультисубъединичного комплекса, регуляторная частица 19S состоит из субкомплекса основания и крышки. Основание состоит из кольца шести АТФаз AAA (субъединица Rpt1-6, систематическая номенклатура) и четырех субъединиц не-АТФазы (Rpn1, Rpn2, Rpn10, и Rpn13 ) .s Подкомплекс крышки 19S регуляторной частицы состоял из 9 субъединиц. Сборка крышки 19S не зависит от процесса сборки основания 19S. Два сборочных модуля, модули Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9-Rpn11 и модули Rpn3-Rpn7-SEM1, были идентифицированы во время сборки крышки 19S с использованием протеасомы дрожжей в качестве модельного комплекса.[8][9][10][11] Субъединица Rpn12 включается в 19S регуляторную частицу, когда 19S крышка и основание связываются вместе.[12] Недавние доказательства кристаллических структур протеасом, выделенных из Saccharomyces cerevisiae, позволяют предположить, что каталитически активная субъединица Rpn8 и субъединица Rpn11 образуют гетеродимер. Данные также раскрывают детали активного сайта Rpn11 и способ взаимодействия с другими субъединицами.[13]

Функция

Как механизм деградации, ответственный за ~ 70% внутриклеточного протеолиза,[14] протеасомный комплекс (26S протеасома) играет важную роль в поддержании гомеостаза клеточного протеома. Соответственно, неправильно свернутые белки и поврежденные белки необходимо постоянно удалять, чтобы повторно использовать аминокислоты для нового синтеза; параллельно некоторые ключевые регуляторные белки выполняют свои биологические функции посредством селективной деградации; кроме того, белки перевариваются в пептиды для презентации антигена MHC класса I. Чтобы удовлетворить такие сложные потребности в биологическом процессе посредством пространственного и временного протеолиза, белковые субстраты должны распознаваться, задействоваться и, в конечном итоге, гидролизоваться хорошо контролируемым образом. Таким образом, регуляторная частица 19S обладает рядом важных возможностей для решения этих функциональных проблем. Чтобы распознать белок как обозначенный субстрат, комплекс 19S имеет субъединицы, способные распознавать белки со специальной меткой деградации, убиквитинилированием. Он также имеет субъединицы, которые могут связываться с нуклеотидами (например, АТФ), чтобы облегчить ассоциацию между частицами 19S и 20S, а также вызвать подтверждающие изменения С-концов альфа-субъединицы, которые образуют вход в подсостояние 20S комплекса.

Клиническое значение

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная комплексная сборка или дисфункциональная протеасома может быть связана с патофизиологией конкретных заболеваний, и (2) они могут использоваться в качестве мишеней для лекарств для терапевтических целей. вмешательства. Совсем недавно были предприняты дополнительные усилия по рассмотрению протеасомы для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническому применению в будущем.

Протеасомы образуют ключевой компонент для убиквитин-протеасомная система (UPS) [15] и соответствующий контроль качества клеточного белка (PQC). Протеин убиквитинирование и последующие протеолиз и деградация протеасомами являются важными механизмами в регуляции клеточный цикл, рост клеток и дифференцировка, транскрипция генов, сигнальная трансдукция и апоптоз.[16] Впоследствии нарушение сборки и функции протеасомного комплекса ведет к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых белков. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам нейродегенеративных заболеваний,[17][18] сердечно-сосудистые заболевания,[19][20][21] воспалительные реакции и аутоиммунные заболевания,[22] и системные реакции на повреждение ДНК, приводящие к злокачественные новообразования.[23]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушение регуляции UPS вносят вклад в патогенез нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая Болезнь Альцгеймера,[24] болезнь Паркинсона[25] и Болезнь Пика,[26] Боковой амиотрофический склероз (ALS ),[26] болезнь Хантингтона,[25] Болезнь Крейтцфельдта-Якоба,[27] болезни мотонейронов, полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, Мышечные дистрофии[28] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с слабоумие.[29] В рамках убиквитин-протеасомная система (UPS) протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в сердечной ишемический травма, повреждение,[30] гипертрофия желудочков[31] и сердечная недостаточность.[32] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет важную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия гена за счет деградации факторы транскрипции, Такие как p53, с-июн, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, стерол-регулируемые связывающие элементы белки и рецепторы андрогенов Все они контролируются ИБП и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований.[33] Кроме того, UPS регулирует деградацию продуктов гена-супрессора опухолей, таких как аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC ) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и опухолевый супрессор фон Хиппеля – Линдау (ВХЛ), а также ряд протоонкогены (Раф, Мой с, Myb, Rel, Src, Мос, ABL ). ИБП также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно объясняется ролью протеасом в активации NF-κB, который дополнительно регулирует экспрессию провоспалительных цитокины Такие как TNF-α, ИЛ-β, Ил-8, молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин ) и простагландины и оксид азота (НЕТ).[34] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном за счет протеолиза циклинов и деградации CDK ингибиторы.[35] Наконец, аутоиммунное заболевание пациенты с SLE, Синдром Шегрена и ревматоидный артрит (RA) преимущественно демонстрируют циркулирующие протеасомы, которые можно использовать в качестве клинических биомаркеров.[36]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000103035 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039067 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Цуруми К., ДеМартино Г. Н., Слотер Калифорния, Шимбара Н., Танака К. (май 1995 г.). «Клонирование кДНК p40, регуляторной субъединицы протеасомы 26S человека и гомолога продукта гена Mov-34». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 210 (2): 600–8. Дои:10.1006 / bbrc.1995.1701. PMID  7755639.
  6. ^ а б «Ген Entrez: протеасома PSMD7 (просома, макропаин), 26S субъединица, не-АТФаза, 7 (гомолог Mov34)».
  7. ^ "Uniprot: P51665 - PSMD7_HUMAN".
  8. ^ Ле Тальек Б., Барро М.Б., Геруа Р., Карре Т., Пейрош А. (февраль 2009 г.). «Hsm3 / S5b участвует в пути сборки 19S регуляторной частицы протеасомы». Молекулярная клетка. 33 (3): 389–99. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.01.010. PMID  19217412.
  9. ^ Gödderz D, Dohmen RJ (февраль 2009 г.). «Hsm3 / S5b пополнил ряды шаперонов сборки 26S протеасомы». Молекулярная клетка. 33 (4): 415–6. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.02.007. PMID  19250902.
  10. ^ Исоно Э., Нишихара К., Саеки Й., Яширода Х., Камата Н., Ге Л., Уэда Т., Кикучи Ю., Танака К., Накано А., Тох-э А. (февраль 2007 г.). «Путь сборки 19S регуляторной частицы 26S протеасомы дрожжей». Молекулярная биология клетки. 18 (2): 569–80. Дои:10.1091 / mbc.E06-07-0635. ЧВК  1783769. PMID  17135287.
  11. ^ Фукунага К., Кудо Т., Тох-э А., Танака К., Саеки Ю. (июнь 2010 г.). «Рассечение пути сборки крышки протеасомы в Saccharomyces cerevisiae». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 396 (4): 1048–53. Дои:10.1016 / j.bbrc.2010.05.061. PMID  20471955.
  12. ^ Tomko RJ, Hochstrasser M (декабрь 2011 г.). «Включение пар субъединицы Rpn12 завершает сборку крышки регуляторной частицы протеасомы до соединения крышки и основания». Молекулярная клетка. 44 (6): 907–17. Дои:10.1016 / j.molcel.2011.11.020. ЧВК  3251515. PMID  22195964.
  13. ^ Pathare GR, Nagy I, ledź P, Anderson DJ, Zhou HJ, Pardon E, Steyaert J, Förster F, Bracher A, Baumeister W (февраль 2014 г.). «Кристаллическая структура протеасомного модуля деубиквитилирования Rpn8-Rpn11». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (8): 2984–9. Bibcode:2014ПНАС..111.2984П. Дои:10.1073 / pnas.1400546111. ЧВК  3939901. PMID  24516147.
  14. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (сентябрь 1994 г.). «Ингибиторы протеасомы блокируют деградацию большинства клеточных белков и образование пептидов, представленных на молекулах MHC класса I». Клетка. 78 (5): 761–71. Дои:10.1016 / s0092-8674 (94) 90462-6. PMID  8087844. S2CID  22262916.
  15. ^ Клейгер Г., мэр Т. (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по убиквитин-протеасомной системе». Тенденции в клеточной биологии. 24 (6): 352–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. ЧВК  4037451. PMID  24457024.
  16. ^ Гольдберг, А.Л .; Stein, R; Адамс, Дж (август 1995 г.). «Новое понимание функции протеасом: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология. 2 (8): 503–8. Дои:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID  9383453.
  17. ^ Сулистио Ю.А., Хиз К. (январь 2015 г.). «Убиквитин-протеасомная система и дерегуляция молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 53 (2): 905–31. Дои:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  18. ^ Ортега З, Лукас Дж.Дж. (2014). «Участие убиквитин-протеасомной системы в болезни Хантингтона». Границы молекулярной неврологии. 7: 77. Дои:10.3389 / fnmol.2014.00077. ЧВК  4179678. PMID  25324717.
  19. ^ Сандри М., Роббинс Дж. (Июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 71: 3–10. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. ЧВК  4011959. PMID  24380730.
  20. ^ Дрюс О., Тэгтмайер Х (декабрь 2014 г.). «Нацеливание на убиквитин-протеасомную систему при сердечных заболеваниях: основа для новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 21 (17): 2322–43. Дои:10.1089 / ars.2013.5823. ЧВК  4241867. PMID  25133688.
  21. ^ Ван З.В., Хилл Д.А. (февраль 2015 г.). «Контроль качества протеина и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Клеточный метаболизм. 21 (2): 215–26. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. ЧВК  4317573. PMID  25651176.
  22. ^ Карин, М; Дельхас, М. (2000). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии. 12 (1): 85–98. Дои:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  23. ^ Ермолаева М.А., Даховник А., Шумахер Б. (янв 2015). «Механизмы контроля качества в ответах на клеточные и системные повреждения ДНК». Обзоры исследований старения. 23 (Pt A): 3–11. Дои:10.1016 / j.arr.2014.12.009. ЧВК  4886828. PMID  25560147.
  24. ^ Checler, F; да Коста, Калифорния; Анколио, К; Chevallier, N; Лопес-Перес, Э; Marambaud, P (26 июля 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1502 (1): 133–8. Дои:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID  10899438.
  25. ^ а б Chung, KK; Доусон, Вирджиния; Доусон, TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути в болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Тенденции в неврологии. 24 (11 Прил.): S7–14. Дои:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  26. ^ а б Икеда, К; Акияма, H; Араи, Т; Ueno, H; Цучия, К; Косака, К. (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. Дои:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  27. ^ Manaka, H; Като, Т; Курита, К; Катагири, Т; Шикама, Й; Kujirai, K; Каванами, Т; Сузуки, Y; Nihei, K; Сасаки, H (11 мая 1992 г.). «Заметное увеличение убиквитина в спинномозговой жидкости при болезни Крейтцфельдта – Якоба». Письма о неврологии. 139 (1): 47–9. Дои:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-з. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  28. ^ Мэтьюз, KD; Мур, SA (январь 2003 г.). «Конечностно-поясная мышечная дистрофия». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 3 (1): 78–85. Дои:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  29. ^ Майер, Р.Дж. (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Новости и перспективы наркотиков. 16 (2): 103–8. Дои:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  30. ^ Кализа, Дж; Пауэлл, С. Р. (2013). «Убиквитиновая протеасомная система и ишемия миокарда». AJP: Сердце и физиология кровообращения. 304 (3): H337–49. Дои:10.1152 / ajpheart.00604.2012. ЧВК  3774499. PMID  23220331.
  31. ^ Предмор, JM; Ван, П; Дэвис, Ф; Бартолон, S; Westfall, MV; Дайк, DB; Pagani, F; Пауэлл, SR; День, СМ (2 марта 2010 г.). «Дисфункция убиквитиновых протеасом при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях». Тираж. 121 (8): 997–1004. Дои:10.1161 / cycleaha.109.904557. ЧВК  2857348. PMID  20159828.
  32. ^ Пауэлл, С.Р. (июль 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 291 (1): H1 – H19. Дои:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID  16501026.
  33. ^ Адамс, Дж. (1 апреля 2003 г.). «Возможности ингибирования протеасомы при лечении рака». Открытие наркотиков сегодня. 8 (7): 307–15. Дои:10.1016 / с 1359-6446 (03) 02647-3. PMID  12654543.
  34. ^ Карин, М; Дельхас, М. (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии. 12 (1): 85–98. Дои:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  35. ^ Бен-Нерия, Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Иммунология природы. 3 (1): 20–6. Дои:10.1038 / ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  36. ^ Эгерер, К; Kuckelkorn, U; Рудольф, ЧП; Rückert, JC; Dörner, T; Burmester, GR; Kloetzel, PM; Файст, Э (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии. 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.

дальнейшее чтение