Белок-лигандный комплекс - Protein–ligand complex

Кристальная структура из W741L мутант рецептор андрогенов лиганд-связывающий домен и (р) -бикалутамид сложный.[1] Пример комплекса белок-лиганд.

А комплекс белок-лиганд представляет собой комплекс белок связаны с лиганд[2] который формируется после молекулярное распознавание между белки которые взаимодействуют друг с другом или с другими молекулы. Формирование комплекса белок-лиганд основано на молекулярном распознавании между биологическими макромолекулы и лиганды, где лиганд означает любую молекулу, которая связывает белок с высоким сродством и специфичностью. Молекулярное распознавание - это не процесс сам по себе, поскольку он является частью функционально важного механизма, включающего в себя основные элементы жизни, как в самовоспроизведение, метаболизм, и обработка информации. Например ДНК-репликация зависит от распознавания и связывания двойной спирали ДНК геликаза, Однониточная ДНК ДНК-полимераза и сегменты ДНК лигаза. Молекулярное распознавание зависит от близость и специфичность. Специфичность означает, что белки отличают высокоспецифичного партнера по связыванию от менее специфичных партнеров, а аффинность позволяет специфическому партнеру с высоким сродством оставаться связанным, даже если имеются высокие концентрации менее специфичных партнеров с более низким сродством.[3]

Это примеры мембранные рецепторы. Обычно это белки, встроенные в мембрану. Хотя существует множество различных лигандов, расположенных вне клетки, мембранные белки специфичны, и только определенные лиганды будут связываться с каждым из них. Вот почему каждый белок имеет свой лиганд, а также вызывает различный клеточный ответ. Ответ может быть транскрипция гена, роста клеток или многих других клеточных действий.


Взаимодействия

Комплекс белок-лиганд является обратимым нековалентное взаимодействие между двумя биологическими (макро) молекулами. В нековалентных взаимодействиях нет разделения электронов, как в ковалентных взаимодействиях или связях. Нековалентное связывание может зависеть от водородные связи, гидрофобные силы, силы Ван дер Ваальса, π-π взаимодействия, электростатические взаимодействия в котором между двумя или более вовлеченными молекулами нет общих электронов.[4] Молекулы (белок и лиганд) узнают друг друга также по стереоспецифичность то есть по форме двух молекул. Из-за этого реального отличительного, если не «когнитивного» свойства, Вернер Левенштейн использует термин «когнитивный демон» или молекулярный демон ссылаясь на Демон Максвелла, знаменитый мысленный эксперимент. Фактически, белки, образующие комплексы, способны выбирать субстрат из множества различных молекул.[5]. Жак Моно приписал этим биологическим комплексам телеономическую функцию или функцию. Телеономия подразумевает идею ориентированной, последовательной и конструктивной деятельности. Следовательно, белки должны рассматриваться как важные молекулярные агенты в телеономной деятельности всех живых существ.[6]

Близость

Наивысшее возможное сродство белка к лиганду или молекуле-мишени можно наблюдать, когда белок имеет идеальное зеркальное отображение формы поверхности мишени вместе с распределением заряда, которое идеально дополняет поверхность мишени.[7] Сродство между белком и лигандом определяется равновесием константа диссоциации Kd или обратное константа ассоциации 1 / Ка (или константа связывания 1 / Kб) который связывает концентрации комплексообразующих и несложных частиц в растворе.

Константа диссоциации определяется как

Kd =

где [L], [P] и [LP] представляют молярные концентрации белка, лиганда и комплекса соответственно.

Чем ниже Kd тем выше сродство белка к лиганду и наоборот. Kd значение эквивалентно концентрации лиганда, при которой половина белков содержит связанный лиганд[3][8]. На сродство также влияют свойства раствора, например pH, температура и концентрация соли, которая может повлиять на стабильное состояние белков и лигандов и, следовательно, на их взаимодействие, а также из-за присутствия других макромолекул, вызывающих макромолекулярное скопление[9].

Функции

Комплексы белок-лиганд можно найти практически в любом клеточном процессе. Связывание лиганда вызывает конформационное изменение в белке и часто также в лиганде. Это изменение запускает последовательность событий, ведущих к различным клеточным функциям. Комплексы образованы разными молекулами, такими как макромолекулы, белковые комплексы, белковая ДНК или белок. РНК комплексы, а также белки, которые связывают более мелкие молекулы, такие как пептиды, липиды, углеводы, маленький нуклеиновые кислоты. Они могут выполнять различные функции внутри клетки: катализ химических реакций (фермент -субстрат), защита организма через иммунную систему (антитела антиген комплексы), преобразование сигнала (комплексы рецептор-лиганд), который состоит из трансмембранного рецептора, который при связывании лиганда активирует внутриклеточный каскад. Липофильные гормональные рецепторные комплексы могут проходить через ядерную мембрану, где транскрипция может регулироваться.[8].

Пример

Комплекс белок-лиганд играет важную роль во многих клеточных процессах, происходящих внутри организмов. Одним из таких примеров является Рецептор глюкагона (GCGR). Рецептор глюкагона (GCGR) - это семейство G-белок сопряженные рецепторы (GPCR ) у людей, что играет важную роль в поддержании глюкоза концентрация в крови в периоды низкого энергетического состояния. Связывание глюкагона с GPCR вызывает конформационные изменения во внутриклеточном домене, позволяя взаимодействовать с гетеротримерный Белок GS. Альфа-субъединица белка Gs высвобождает связанные ВВП и связывает GTP. Комплекс альфа-субъединица-GTP диссоциирует от бета- и гамма-димеров и взаимодействует с аденилатциклаза. Связывание глюкагон Молекула активирует многие альфа-субъединицы, которые усиливают гормональный сигнал. Затем альфа-субъединица активирует аденилатциклазу, которая превращает АТФ к лагерь. Альфа-субъединица дезактивируется в течение нескольких минут путем гидролиза GTP до GDP (GTPase Мероприятия). Альфа-субъединица повторно связывается с бета-гамма димер образовывать неактивный комплекс. Лучшее понимание белок-лигандный комплекс механизмы могут позволить нам лечить некоторые заболевания, такие как диабет 2 типа[10]. Ингибиторы рецепторов глюкагона перспективны для лечения диабета 2 типа[11]. Ингибиторы рецепторов глюкагона являются либо нейтрализаторами глюкагона, либо низкомолекулярными антагонистами, и все они основаны на концепции белок-лигандный комплекс взаимодействие.[12]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Бол С.Е., Гао В., Миллер Д.Д., Белл С.Е., Далтон Дж.Т. (апрель 2005 г.). «Структурная основа антагонизма и устойчивости бикалутамида при раке простаты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (17): 6201–6. Bibcode:2005ПНАС..102.6201Б. Дои:10.1073 / pnas.0500381102. ЧВК  1087923. PMID  15833816.
  2. ^ Фрагментарный дизайн лекарств: инструменты, практические подходы и примеры. Академическая пресса. 28 февраля 2011. С. 265–. ISBN  978-0-12-381275-9.
  3. ^ а б Du X, Li Y, Xia YL, Ai SM, Liang J, Sang P, Ji XL, Liu SQ (январь 2016 г.). «Понимание взаимодействий белок-лиганд: механизмы, модели и методы». Международный журнал молекулярных наук. 17 (2): 144. Дои:10.3390 / ijms17020144. ЧВК  4783878. PMID  26821017.
  4. ^ Бонгранд П. (1999). «Лиганд-рецепторные взаимодействия». Отчеты о достижениях физики. 62 (6): 921–968. arXiv:0809.1926. Bibcode:1999RPPh ... 62..921B. Дои:10.1088/0034-4885/62/6/202. S2CID  41417093.
  5. ^ Р., Лёвенштейн, Вернер (29 января 2013 г.). Физика в уме: квантовый взгляд на мозг. Нью-Йорк. ISBN  9780465029846. OCLC  778420640.
  6. ^ Монод Дж (1970). Le Hasard et la nécessité. Essai sur la естественная философия de la biologie moderne [Случайность и необходимость Очерк натурфилософии современной биологии] (На французском). Le Seuil.
  7. ^ Eaton BE, Gold L, Zichi DA (октябрь 1995 г.). «Давайте конкретизируем: взаимосвязь между спецификой и сходством». Химия и биология. 2 (10): 633–8. Дои:10.1016/1074-5521(95)90023-3. PMID  9383468.
  8. ^ а б Лодиш Х (1996). Молекулярная клеточная биология. Книги Scientific American. С. 854–918.
  9. ^ Чжоу Х.Х., Ривас Г., Минтон А.П. (2008). «Макромолекулярное скопление и ограничение: биохимические, биофизические и потенциальные физиологические последствия». Ежегодный обзор биофизики. 37: 375–97. Дои:10.1146 / annurev.biophys.37.032807.125817. ЧВК  2826134. PMID  18573087.
  10. ^ Джана, Лина; Кьельдсен, Саша; Galsgaard, Katrine D .; Винтер-Соренсен, Мари; Стояновская, Елена; Педерсен, Йенс; Кноп, Филип К .; Holst, Jens J .; Вевер Альбрехтсен, Николай Дж. (05.07.2019). «Сигнализация рецепторов глюкагона и устойчивость к глюкагону». Международный журнал молекулярных наук. 20 (13): 3314. Дои:10.3390 / ijms20133314. ISSN  1422-0067. ЧВК  6651628. PMID  31284506.
  11. ^ Baig, M. H .; Ахмад, К .; Hasan, Q .; Хан, М. К. А .; Rao, N. S .; Kamal, M. A .; Цой, И. (2015). «Взаимодействие рецептора, связанного с G-белком глюкагона, с известными природными противодиабетическими соединениями: подход Multiscoring in Silico». Доказательная дополнительная и альтернативная медицина: ECAM. 2015: 497253. Дои:10.1155/2015/497253. ISSN  1741-427X. ЧВК  4508340. PMID  26236379.
  12. ^ Baig, M. H .; Ахмад, К .; Hasan, Q .; Хан, М. К. А .; Rao, N. S .; Kamal, M. A .; Цой, И. (2015). «Взаимодействие рецептора, связанного с G-белком глюкагона, с известными природными противодиабетическими соединениями: подход Multiscoring in Silico». Доказательная дополнительная и альтернативная медицина: ECAM. 2015: 497253. Дои:10.1155/2015/497253. ISSN  1741-427X. ЧВК  4508340. PMID  26236379.