Дегенерация сетчатки (мутация родопсина) - Retinal degeneration (rhodopsin mutation)

Изображения глазного дна из пигментный ретинит

Дегенерация сетчатки это ретинопатия который заключается в ухудшении сетчатка[1] вызвано прогрессирующей гибелью его клеток.[2] Существует несколько причин дегенерации сетчатки, включая окклюзию артерии или вены, диабетическая ретинопатия, R.L.F./R.O.P. (ретролентальная фиброплазия / ретинопатия недоношенных ) или болезнь (обычно наследственный ).[3] Они могут проявляться по-разному, например, с нарушением зрения, куриная слепота, отслойка сетчатки, светочувствительность, туннельное зрение, и потеря периферийное зрение к полной потере зрения.[4] О дегенеративных заболеваниях сетчатки пигментный ретинит (RP) - очень важный пример.

Наследственные дегенеративные заболевания сетчатки у людей проявляются генетический и фенотипическая гетерогенность в их первопричинах и клинических исходах.[а][6][7][8] Эти ретинопатии поражают примерно одного человека из 2000 во всем мире.[5] К дегенерации сетчатки приписывают множество причин, например нарушение работы генов, участвующих в фототрансдукция, биосинтез сворачивание молекулы родопсина и структурная опора сетчатки.[7] Мутации в родопсине ген составляют от 25% до 30% (от 30% до 40% согласно[9]) всех случаев аутосомно-доминантного пигментного ретинита (adRP)[6][10][11][12] в Северной Америке.[13][14][15] Существует множество механизмов дегенерации сетчатки, связанных с мутациями или мутациями родопсина, которые затрагивают или влияют на функцию родопсина. Один из механизмов дегенерации сетчатки - родопсин. чрезмерное выражение. Другой механизм, при котором мутация вызвала усеченный родопсин, влияет на функцию палочек и увеличивает скорость фоторецептор перерождение.[9]

Гибель фоторецепторных клеток

Иллюстрация строения млекопитающих сетчатка, включая фоторецепторные клетки; стержневые клетки и конические клетки

Гибель фоторецепторных клеток - это конечный результат дегенерации сетчатки. Без правильного функционирования фоторецепторных клеток, зрение это невозможно. Необратимая потеря этих клеток считается причиной слепота при многих дегенеративных заболеваниях сетчатки, включая РП. Точный механизм гибели фоторецепторных клеток до конца не изучен.[6][16] Среди возможных причин - эндоцитоз стабильных комплексов, образующихся между родопсином и его регуляторным белком арестовать у некоторых мутантов.[6] Различные исследования также документально подтвердили, что сверхэкспрессия самого родопсина (мутации в генах, участвующих в прекращении сигнальной активности родопсина, как было показано, вызывают дегенерацию за счет постоянной активации каскада фототрансдукции). [17]) вызывает гибель фоторецепторных клеток и может вызывать потерю фоторецепторных клеток в трансгенные животные экспрессирующие усеченный родопсин. Еще одним механизмом может быть пролонгированная реакция фоторецепторов, а также аномальная дезактивация родопсина может вызвать укорочение внешнего сегмента и, в конечном итоге, гибель фоторецепторов.[9]

Считается, что смерть фоторецепторов RP происходит в результате запрограммированной гибели клеток или апоптоз.[13][14][18]

Пигментный ретинит

Фотография Здание Верховного суда США иллюстрируя нормальный поле зрения, до начала пигментный ретинит
Фотография здания Верховного суда США, измененная для иллюстрации эффекта потери поля зрения, туннельного зрения у пациентов с пигментным ретинитом.

Пигментный ретинит - прогрессирующее нейродегенеративное расстройство,[19] которым страдает 1 человек из 3000[7] и затрагивает от 50000 до 100000 человек в Соединенные Штаты. Аутосомно-доминантный На RP приходится примерно 15% этих случаев.[20] Аутосомно-доминантный пигментный ретинит (ADRP) - это генетически гетерогенная группа наследственных дегенераций сетчатки, вызывающих слепоту у людей.[17]

RP начинается с гибели палочковых фоторецепторных клеток, которые являются единственными клетками сетчатки, которые экспрессируют родопсин и которые экспрессируют его как свой самый распространенный белок. В конце концов, потеря стержневые клетки приводит к потере конические клетки (фоторецепторы колбочки), опора человеческого зрения.[19] Симптомы RP включают потерю чувствительности к тусклому свету, нарушение зрительной функции и характерные особенности костей. спикула отложения пигмента на сетчатке. Пострадавшие люди постепенно теряют поле зрения и Острота зрения, а смерть фоторецепторных клеток может в конечном итоге привести к слепоте.[9] Выдающимся ранним клиническим признаком пигментного ретинита является потеря ночного зрения в результате гибели палочковых фоторецепторных клеток. Правильное выражение дикого типа Ген родопсина необходим для развития и поддержания функции фоторецепторных клеток.[13]

Мутации в человеческом родопсине, которые влияют на его складывание, перемещение и активность, являются наиболее часто встречающимися причинами дегенерации сетчатки у больных. Единственная замена основания на кодон позиция 23 в гене опсина человека (P23H) является наиболее частой причиной ADRP у американских пациентов.[7][21] ADRP, вызванная мутациями родопсина, имеет широкий диапазон клинических проявлений и тяжести. До 1991 г. фенотипические данные указывали на разные подгруппы ADRP с разными прогнозы.[22][23][24][25][26] Молекулярная классификация ADRP и дальнейшая подклассификация, основанная на области мутации в гене родопсина, позволила лучше предсказать течение конкретного заболевания. Но даже в пределах этих конкретных подгрупп на прогноз влияет сама конкретная мутация.[20]

Родопсин и его роль в зрении

Трехмерная структура родопсин

Родопсин - это трансмембранный белок (Rh1), который является основным зрительный пигмент (фотопигмент ) палочковых фоторецепторов (которые являются единственными клетками сетчатки, которые экспрессируют родопсин и которые экспрессируют его как наиболее распространенный белок[19]) и составляет неотъемлемую часть визуального каскада.[13][20][27] Это рецептор, связанный с G-белком, активируемый светом, который инициирует каскад фототрансдукции (каскад зрительной трансдукции, имеющий место во внешних сегментах стержня фоторецептора.[27]) преобразование световых сигналов в электрофизиологический сигналы в сетчатке нейроны. Этот фотоактивированный процесс передачи сигнала важен для зрения.[13]

Структура и функция родопсина и кодирующего его гена были предметом тщательного изучения в течение многих лет, потому что родопсин служит полезной моделью для понимания самого большого семейства рецепторов в геноме человека, G-белковые рецепторы и потому, что дефекты гена родопсина являются наиболее частой причиной наиболее распространенного наследственного заболевания слепоты, пигментного ретинита.[19][28][29]

Мутация родопсина

Ген родопсина человека - это локус для многочисленных аллели связан с нейродегенеративный болезнь пигментного ретинита.[19] Мутации в гене родопсина составляют от 25% до 30% (от 30% до 40% по данным [9]) всех случаев аутосомно-доминантного пигментного ретинита (ADRP).[10][11][12][13][20] Известно, что более 100 различных мутаций в светочувствительной молекуле родопсина вызывают (adRP).[7][9][13][27][30] Большинство этих мутаций миссенс-мутации затрагивающий одиноких аминокислота остатки в белке родопсина.[13][31] Эти мутации влияют на транспорт родопсина к внешним сегментам палочкообразных фоторецепторных клеток, укладку родопсина и эндоцитоз родопсина. Мутации в человеческом родопсине, которые влияют на его складывание, перемещение и активность, являются наиболее часто встречающимися причинами дегенерации сетчатки у пациентов, страдающих РП.[7] Одна мутация с заменой оснований в кодоне 23 гена родопсина, в котором пролин изменен на гистидин (Pro23His) в человеке опсин Ген составляет наибольшую долю мутаций родопсина, наблюдаемых в Соединенных Штатах, и является наиболее частой причиной ADRP у американских пациентов.[7][20][21]

В 1990 году было сообщено о мутации Pro23His гена родопсина как о первой мутации, связанной с RP.[10][11][20][31][32][33] Эта мутация была описана только в США, где она продолжает оставаться наиболее часто описываемым генным дефектом RP. Фенотип RP, связанный с мутацией P23H, обычно относительно мягкий, но вариабельный.[10][11][12][20][31][32][33][34][35]Многочисленные исследования показали, что степень тяжести данной мутации в гене родопсина в значительной степени зависит от его положения в молекуле родопсина - внутридискового, трансмембранный, или же цитоплазматический.[22][23][24][25][26][36][37][38] Интрадискальные мутации имеют тенденцию быть менее серьезными, тогда как мутации, затрагивающие цитоплазматические домены и сайты связывания ретинола, имеют тенденцию быть очень серьезными.[22][38] Тяжесть цитоплазматических мутаций, влияющих на поддержание полярности фоторецепторных клеток, например, в C-конец (сигнал сортировки родопсина) может быть результатом несоответствующего внутриклеточного транспорта молекулы.[20][27][39]

Некоторые исследования описали трансгенный мышиные мутанты, вызывающие дегенерацию путем длительной активации каскада фототрансдукции.[40] В этом исследовании нулевые мутации в родопсине киназа[41] и арестовать[42] гены, каждый из которых играет роль в прекращении активности родопсина, вызывают светозависимую дегенерацию сетчатки.[30]

С-концевые мутации родопсина

Часть мутаций родопсина изменяет С-концевой хвост белка, например, точечные мутации P347L, P347S, P347R и V345M.3–5 Кроме того, два мутации сдвига рамки считывания (fs 341del и fs 341-343del), как предполагается, добавят дополнительные остатки к C-концу,[43] тогда как Q344ter приводит к C-терминалу усечение, и интрон Полагают, что мутация сплайсинга (N88) полностью удаляет С-концевой хвост родопсина.[44][45][46]

Данные показывают, что экспрессия усеченного родопсина отрицательно влияет как на функцию фоторецепторов, так и на здоровье, ставя под угрозу выживание палочковых клеток. Присутствие усеченного опсина может нарушать синаптическую передачу или другие клеточные процессы и в конечном итоге вызывать гибель клеток. Большие количества неправильно локализованного опсина могут снизить доступность функциональных белков в областях, где сконцентрирован усеченный опсин. Присутствие усеченного родопсина во внешних сегментах вызывает функциональные нарушения, а локализация родопсина во внешних и / или внутренних сегментах вызывает повышенную гибель фоторецепторных клеток.[44]

Эндоцитоз родопсина

Как и многие другие рецепторы, связанные с G-белком, после активации белок родопсина подвергается эндоцитозу.[7][47][48] Нарушение эндоцитарной регуляции родопсина оказывает пагубное влияние на физиологию фоторецепторных клеток. У некоторых мутантов родопсин и его регуляторный белок аррестин образуют стабильные комплексы. Как уже упоминалось, эти комплексы имеют фатальный эффект; будучи поглощенными во время эндоцитоза, эти комплексы вызывают гибель фоторецепторных клеток, поскольку интернализованный родопсин не разлагается в лизосомах, а вместо этого накапливается в поздних эндосомах. Об образовании токсичных комплексов родопсин-аррестин сообщается также для мутантов родопсина человека, ассоциированных с тяжелыми формами ADRP.[7][49][50] Например, мутации в Arg135 связаны с тяжелыми формами пигментного ретинита и проявляют высокое сродство к аррестину, подвергаются эндоцитозу и проявляют эндосомные аномалии.[7]

Миссенс-мутации в гене опсина, затрагивающие остатки R135 и K296 белкового продукта, вызывают ADRP и приводят к накоплению комплексов родопсин-аррестин в фоторецепторной клетке.[7][49][50] Отмечено, что мутантный родопсин R135 образует стабильный комплекс с аррестином и претерпевает эндоцитоз, приводящий к аберрантным эндоцитарным пузырькам в системе культивирования клеток HEK.[50] Аналогичным образом, родопсин K296E связывается с визуальным аррестином с высоким сродством. Показано, что это ненормальное взаимодействие имеет патологические последствия для сетчатки. Кроме того, показано, что стабильные комплексы родопсина и аррестина неправильно локализуются и накапливаются во внутренних сегментах палочковых фоторецепторов мышиной модели ADRP.[7]

Используя мутанты, которые дефектны в поздних эндосомах для доставки лизосом, было показано, что родопсин накапливается в эндосомных компартментах у этих мутантов и приводит к светозависимой дегенерации сетчатки. Было также показано, что интернализованный родопсин в умирающих фоторецепторных клетках не разлагается, а вместо этого демонстрирует характеристики нерастворимых белков. Эти данные привели к заключению, что накопление родопсина в поздней эндосомной системе является новым триггером смерти фоторецепторных нейронов. Таким образом, неспособность своевременно расщепить интернализованный родопсин вызывает гибель клеток фоторецепторных нейронов, что позволяет предположить, что лизосомный оборот родопсина жизненно важен для поддержания жизнеспособности фоторецепторов.[7]

Точные механизмы, регулирующие сигнальные пути про-клеточной смерти и их взаимосвязь с эндоцитозом, не совсем понятны. Предполагается, что компонент, врожденный к эндолизосомной системе, играет решающую роль в регулировании сигналов клеточной смерти, исходящих от эндосом. Этот компонент ощущает накопление родопсина, а затем задействует соответствующий механизм для гибели клеток сетчатки. Нарушение правильной деградации белка и связанное с этим последующее накопление белков, как в случае комплексов родопсин-аррестин, является общепризнанной причиной гибели клеток при многих нейродегенеративных заболеваниях, таких как пигментный ретинит.[7][51]

Мутации, не связанные с родопсином

Мутации неспецифических для сетчатки генов ADRP, которые кодируют белки, необходимые для сплайсинга пре-мРНК, могут быть основной причиной ADRP. Были идентифицированы белки, необходимые для образования стабильных snRNP U4 / U6 и сборки три-snRNP U4 / U6.U5, включая HPRP3, PRPC8 и PRPF31, правильное функционирование этих белков необходимо для сплайсосома спектакль.[13]

Транскрипт родопсина представляет собой субстрат для сплайсинга пре-мРНК, на который действует белок PRPF31, что означает, что родопсин (RHO) входит в число генов субстрата-мишени для сплайсинга PRPF31. Таким образом, можно понять, что мутации в PRPF31 могут вызывать альтернативные, потенциально нефункциональные формы белка родопсина. Было показано, что экспрессия этих мутантных белков PRPF31 значительно снижает экспрессию родопсина в культивируемых клетках сетчатки и вызывает апоптоз клеток сетчатки, устанавливая связь между мутациями в белках, участвующих в сплайсинге пре-мРНК, и экспрессией критического гена, специфичного для сетчатки, родопсина. .[13]

Это показывает, что мутации, не связанные с родопсином, также могут иметь решающее значение при проявлении дегенеративных заболеваний сетчатки. Это предполагает механизм дегенерации сетчатки, вызванной неспецифическими для сетчатки генами, такими как мутации PRPF31.[13]

Примечания

  1. ^ Например, сингл периферин / RDS сайт сращивания мутация была идентифицирована как причина ретинопатия в восьми семьях; фенотип в этих семьях варьировался от пигментного ретинита до дегенерация желтого пятна.[5]

Рекомендации

  1. ^ http://bioweb.uwlax.edu/bio203/s2007/berends_bets/glossary_of_terms.htm
  2. ^ http://www.optigen.com/opt9_glossary.html
  3. ^ http://www.tsbvi.edu/Education/anomalies/Retinal_degeneration.htm
  4. ^ http://www.wrongdiagnosis.com/r/retinal_degeneration/symptoms.htm
  5. ^ а б Sohocki, M. M .; Daiger, S.P .; Bowne, S.J .; Rodriquez, J. A .; Нортруп, Н; Heckenlively, J. R .; Берч, Д. Г .; Минц-Гиттнер, H; Ruiz, R. S .; Lewis, R.A .; Саперштейн, Д. А .; Салливан, Л. С. (2001). «Распространенность мутаций, вызывающих пигментный ретинит и другие наследственные ретинопатии». Человеческая мутация. 17 (1): 42–51. Дои:10.1002 / 1098-1004 (2001) 17: 1 <42 :: AID-HUMU5> 3.0.CO; 2-K. ЧВК  2585107. PMID  11139241.
  6. ^ а б c d Салливан Л.С., Дайгер СП; Дайгер (1996). «Унаследованная дегенерация сетчатки: исключительная генетическая и клиническая гетерогенность». Мол Мед сегодня. 2 (9): 380–386. Дои:10.1016 / с1357-4310 (96) 10037-х. PMID  8885257.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Чинчор, Яшодхан; Митра, Амитаво; Дольф, Патрик Дж. (2009). «Накопление родопсина в поздних эндосомах вызывает дегенерацию фоторецепторных клеток». PLOS Genetics. 5 (2): e1000377. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000377. ЧВК  2633617. PMID  19214218.
  8. ^ Sohocki, M. M .; Daiger, S.P .; Bowne, S.J .; Rodriquez, J. A .; Нортруп, Н; Heckenlively, J. R .; Берч, Д. Г .; Минц-Гиттнер, H; Ruiz, R. S .; Lewis, R.A .; Саперштейн, Д. А .; Салливан, Л. С. (2001). «Распространенность мутаций, вызывающих пигментный ретинит и другие наследственные ретинопатии». Человеческая мутация. 17 (1): 42–51. Дои:10.1002 / 1098-1004 (2001) 17: 1 <42 :: AID-HUMU5> 3.0.CO; 2-K. ЧВК  2585107. PMID  11139241.
  9. ^ а б c d е ж Lee, E. S .; Фланнери, Дж. Г. (2007). «Транспорт усеченного родопсина и его влияние на функцию стержня и дегенерацию». Исследовательская офтальмология и визуализация. 48 (6): 2868–2876. Дои:10.1167 / iovs.06-0035. ЧВК  2570206. PMID  17525223.
  10. ^ а б c d Dryja TP; McGee TL; Hahn LB; и другие. (1990). «Мутации в гене родопсина у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом». N Engl J Med. 323 (19): 1302–1307. Дои:10.1056 / nejm199011083231903. PMID  2215617.
  11. ^ а б c d Dryja TP; Hahn LB; Коули Г.С.; McGee TL; Берсон Э.Л. (1991). «Спектр мутаций гена родопсина у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом». Proc Natl Acad Sci U S A. 88 (20): 9370–9374. Bibcode:1991PNAS ... 88.9370D. Дои:10.1073 / пнас.88.20.9370. ЧВК  52716. PMID  1833777.
  12. ^ а б c Дрыя Т.П. (1992). «Лекция Дойна: родопсин и аутосомно-доминантный пигментный ретинит». Глаз. 6: 1–10. Дои:10.1038 / глаз.1992.2. PMID  1358680.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я j k Юань, л; Кавада, М; Хавлиоглу, Н; Тан, H; Ву, Дж. Ю. (2005). «Мутации в PRPF31 ингибируют сплайсинг пре-мРНК гена родопсина и вызывают апоптоз клеток сетчатки». Журнал неврологии. 25 (3): 748–757. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.2399-04.2005. ЧВК  2149905. PMID  15659613.
  14. ^ а б Дейнека Н.С., Беннетт Дж. (2001). «Генная терапия и пигментный ретинит: достижения и проблемы будущего». BioEssays. 23 (7): 662–668. Дои:10.1002 / bies.1092. PMID  11462220.
  15. ^ Dryja, T. P .; McEvoy, J. A .; McGee, T. L .; Берсон, Э. Л. (сентябрь 2000 г.). «Новые мутации родопсина Gly114Val и Gln184Pro в доминантном пигментном ретините». Инвестируйте офтальмол Vis Sci. 41 (10): 3124–7. PMID  10967073.
  16. ^ Brill, E; Malanson, K. M .; Radu, R.A .; Бухаров, Н. В .; Ван, З; Chung, H. Y .; Lloyd, M. B .; Бок, Д; Travis, G.H .; Обин, М; Лем, Дж (2007). «Новая форма трансдуцин-зависимой дегенерации сетчатки: ускоренная дегенерация сетчатки в отсутствие стержневого трансдуцина». Исследовательская офтальмология и визуализация. 48 (12): 5445–5453. Дои:10.1167 / iovs.06-1402. ЧВК  2248236. PMID  18055791.
  17. ^ а б Brill, E; Malanson, K. M .; Radu, R.A .; Бухаров, Н. В .; Ван, З; Chung, H. Y .; Lloyd, M. B .; Бок, Д; Travis, G.H .; Обин, М; Лем, Дж (2007). «Новая форма трансдуцин-зависимой дегенерации сетчатки: ускоренная дегенерация сетчатки в отсутствие стержневого трансдуцина». Исследовательская офтальмология и визуализация. 48 (12): 5445–5453. Дои:10.1167 / iovs.06-1402. ЧВК  2248236. PMID  18055791.
  18. ^ Чанг GQ, Хао И, Вонг Ф (1993). «Апоптоз: последний общий путь смерти фоторецепторов у мышей с мутантами rd, rds и родопсина». Нейрон. 11 (4): 595–605. Дои:10.1016 / 0896-6273 (93) 90072-у. PMID  8398150.
  19. ^ а б c d е [1]
  20. ^ а б c d е ж грамм час О, Кин Т. (1 сентября 2000 г.). «Описание новой мутации в родопсине, Pro23Ala, и сравнение с электроретинографическими и клиническими характеристиками мутации Pro23His». Архив офтальмологии. 118 (9): 1269. Дои:10.1001 / archopht.118.9.1269.
  21. ^ а б Dryja TP; McGee TL; Райхель Э; Hahn LB; Коули Г.С.; и другие. (1990). «Точечная мутация гена родопсина при одной из форм пигментного ретинита». Природа. 343 (6256): 364–366. Bibcode:1990Натура.343..364D. Дои:10.1038 / 343364a0. PMID  2137202.
  22. ^ а б c Pannarale MR; Grammatico B; Iannaccone A; и другие. (1996). «Аутосомно-доминантный пигментный ретинит, связанный с точечной мутацией Arg-135-Trp гена родопсина: клинические особенности и продольные наблюдения». Офтальмология. 103 (9): 1443–1452. Дои:10.1016 / s0161-6420 (96) 30485-5. PMID  8841304.
  23. ^ а б Поет C-H; Davenport CM; Хеннесси JC; и другие. (1991). «Мутации родопсина при аутосомно-доминантном пигментном ретините». Proc Natl Acad Sci U S A. 88 (15): 6481–6485. Bibcode:1991ПНАС ... 88.6481С. Дои:10.1073 / pnas.88.15.6481. ЧВК  52109. PMID  1862076.
  24. ^ а б Фишман Г.А., Стоун Е.М., Гилберт Л.Д., Кенна П., Шеффилд, ВК; Камень; Гилберт; Кенна; Шеффилд (1991). «Окулярные данные, связанные с трансверсионной мутацией кодона 58 гена родопсина при аутосомно-доминантном пигментном ретините». Арка офтальмол. 109 (10): 1387–1393. Дои:10.1001 / archopht.1991.01080100067044. PMID  1929926.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  25. ^ а б Фишман Г.А., Стоун Е.М., Гилберт Л.Д., Шеффилд В.К .; Камень; Гилберт; Шеффилд (1992). «Окулярные данные, связанные с мутацией кодона 106 гена родопсина: изменение глицина на аргинин при аутосомно-доминантном пигментном ретините». Арка офтальмол. 110 (5): 646–653. Дои:10.1001 / archopht.1992.01080170068026. PMID  1580841.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  26. ^ а б Фишман Г.А., Стоун Е.М., Шеффилд В.К., Гилберт Л.Д., Кимура А.Э. Камень; Шеффилд; Гилберт; Кимура (1992). «Окулярные данные, связанные с мутациями перехода кодона 17 и кодона 182 гена родопсина в доминантный пигментный ретинит». Арка офтальмол. 110 (1): 54–62. Дои:10.1001 / archopht.1992.01080130056026. PMID  1731723.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  27. ^ а б c d Деретич, Душанка; Уильямс, Эндрю Х .; Рэнсом, Нэнси; Морель, Валери; Hargrave, Paul A .; Арендт, Анатолий (1 марта 2005 г.). «С-конец родопсина, место мутаций, вызывающих заболевание сетчатки, регулирует трафик путем связывания с фактором 4 АДФ-рибозилирования (ARF4)». Труды Национальной академии наук. 102 (9): 3301–3306. Дои:10.1073 / pnas.0500095102.
  28. ^ Риволта, К., Шарон, Д., ДеАнгелис, М. М. и Дриджа, Т. П. (2002) Гм. Мол. Genet. 11, 1219–1227.
  29. ^ Менон, С. Т., Хан, М., Сакмар, Т. П. (2001) Physiol. Ред. 81, 1659–1688.
  30. ^ а б Brill, E; Malanson, K. M .; Radu, R.A .; Бухаров, Н. В .; Ван, З; Chung, H. Y .; Lloyd, M. B .; Бок, Д; Travis, G.H .; Обин, М; Лем, Дж (2007). «Новая форма трансдуцин-зависимой дегенерации сетчатки: ускоренная дегенерация сетчатки в отсутствие стержневого трансдуцина». Исследовательская офтальмология и визуализация. 48 (12): 5445–5453. Дои:10.1167 / iovs.06-1402. ЧВК  2248236. PMID  18055791.
  31. ^ а б c Dryja TP, McGee TL, Reichel E, Hahn LB, Cowley GS, Yandell DW, Sandberg MA, Berson EL, et al. (1990). «Точечная мутация гена родопсина при одной из форм пигментного ретинита». Природа. 343 (6256): 364–366. Bibcode:1990Натура.343..364D. Дои:10.1038 / 343364a0. PMID  2137202.
  32. ^ а б Берсон Э.Л. (1990). «Офтальмологические находки в форме пигментного ретинита с дефектом гена родопсина». Trans Am Ophthalmol Soc. 88: 355–388. ЧВК  1298597. PMID  2095030.
  33. ^ а б Берсон Э.Л., Рознер Б, Сандберг М.А., Дрыя Т.П. (1991). «Офтальмологические находки у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом и дефектом гена родопсина (Pro-23-His)». Арка офтальмол. 109 (1): 92–101. Дои:10.1001 / archopht.1991.01080010094039. PMID  1987956.
  34. ^ Heckenlively JR, Rodriguez JA, Daiger SP (1991). «Аутосомно-доминантный пигментный секторный ретинит: два семейства с трансверсионной мутацией в 23-м кодоне родопсина». Арка офтальмол. 109 (1): 84–91. Дои:10.1001 / archopht.1991.01080010086038. PMID  1987955.
  35. ^ Велебер Р.Г., Мерфи У.Х., Родригес Дж.А., Ловриен Э.В., Литт М., Дайгер С.П. (1991). «Фенотипическое выражение мутации родопсина Pro-23-His в большой семье с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом [аннотация]». Инвестируйте офтальмол Vis Sci. 32: 913.
  36. ^ Sung C-H, Schneider BG, Agarwal N, Papermaster DS, Nathans J. Функциональная гетерогенность мутантных родопсинов, ответственных за аутосомно-доминантный пигментный ретинит » Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:8840–8844.
  37. ^ Фишман Г.А., Ванденбург К., Стоун Е.М., Гилберт Л.Д., Александр К.Р., Шеффилд В.К. (1992). «Окулярные данные, связанные с мутациями 267 и 190 кодона гена родопсина в аутосомно-доминантном пигментном ретините». Арка офтальмол. 110 (11): 1582–1588. Дои:10.1001 / archopht.1992.01080230082026. PMID  1444916.
  38. ^ а б Сандберг М.А., Вейгель-ДиФранко С., Дриья Т.П., Берсон Е.Л. (1995). «Клиническое проявление коррелирует с локализацией мутации родопсина в доминантном пигментном ретините». Инвестируйте офтальмол Vis Sci. 36 (9): 1934–1942. PMID  7635666.
  39. ^ Берсон Э.Л., Рознер Б, Сандберг М.А., Вейгель-ДиФранко Ч., Драйя Т.П. (1991). «Офтальмологические находки у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом и родопсином, пролин-347-лейцином». Am J Ophthalmol. 111 (5): 614–623. Дои:10.1016 / с0002-9394 (14) 73708-0. PMID  2021172.
  40. ^ Лем Дж, Файн Г.Л. (2004). «Конститутивная сигнализация опсина: куриная слепота или дегенерация сетчатки?». Тенденции Мол Мед. 10 (4): 150–157. Дои:10.1016 / молмед.2004.02.009. PMID  15059605.
  41. ^ Чен С.К., Бернс М.Э., Спенсер М. и др. (1999). «Аномальные фотоответы и индуцированный светом апоптоз палочек, лишенных родопсинкиназы». Proc Natl Acad Sci USA. 96 (7): 3718–3722. Bibcode:1999PNAS ... 96.3718C. Дои:10.1073 / pnas.96.7.3718. ЧВК  22360. PMID  10097103.
  42. ^ Сюй Дж., Додд Р.Л., Макино С.Л., Саймон М.И., Бейлор Д.А., Чен Дж. (1997). «Длительные фотоответы у палочек трансгенных мышей без аррестина». Природа. 389 (6650): 505–509. Bibcode:1997Натура.389..505X. Дои:10.1038/39068. PMID  9333241.
  43. ^ Рог M; Хамфрис П; Кунищ М; и другие. (1992). «Делеции в экзоне 5 гена родопсина человека, вызывающие сдвиг в рамке считывания и аутосомно-доминантный пигментный ретинит». Hum Genet. 90 (3): 255–257. Дои:10.1007 / bf00220073. PMID  1487240.
  44. ^ а б Lee, E. S .; Фланнери, Дж. Г. (2007). «Транспорт усеченного родопсина и его влияние на функцию стержня и дегенерацию». Исследовательская офтальмология и визуализация. 48 (6): 2868–2876. Дои:10.1167 / iovs.06-0035. ЧВК  2570206. PMID  17525223.
  45. ^ Якобсон С.Г., Кемп С.М., Сидесиян А.В., Маке Дж. П., Сунг С.Х., Натанс Дж. (1994). «Фенотипы мутаций стоп-кодона и сайта сплайсинга родопсина, вызывающие пигментный ретинит». Инвестируйте офтальмол Vis Sci. 35 (5): 2521–2534. PMID  8163341.
  46. ^ Sung CH; Schneider BG; Agarwal N; и другие. (1991). «Функциональная гетерогенность мутантных родопсинов, ответственных за аутосомно-доминантный пигментный ретинит». Proc Natl Acad Sci USA. 88 (19): 8840–8844. Bibcode:1991PNAS ... 88.8840S. Дои:10.1073 / пнас.88.19.8840. ЧВК  52606. PMID  1924344.
  47. ^ Орем Н.Р., Дольф П.Дж.; Дольф (2002). «Маскировка эпитопа рабдомерного родопсина во время индуцированной эндоцитозом дегенерации сетчатки». Мол Вис. 8: 455–461. PMID  12486400.
  48. ^ Сато А.К., Ready DF; Готово (2005). «Аррестин1 опосредует светозависимый эндоцитоз родопсина и выживание клеток». Curr Biol. 15 (19): 1722–1733. Дои:10.1016 / j.cub.2005.08.064. PMID  16213818.
  49. ^ а б Чен Дж; Ши Джи; Консепсьон FA; Xie G; Оприан Д; и другие. (2006). «Стабильный комплекс родопсин / аррестин приводит к дегенерации сетчатки в модели трансгенных мышей с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом». J Neurosci. 26 (46): 11929–11937. Дои:10.1523 / jneurosci.3212-06.2006. ЧВК  6674877. PMID  17108167.
  50. ^ а б c Чуанг Дж. З., Вега К., Юн В., Сун СН; Вега; Июн; Сун (2004). «Структурные и функциональные нарушения эндоцитарных путей комплексами мутантного родопсинаррестина пигментного ретинита». J Clin Invest. 114 (1): 131–140. Дои:10.1172 / jci21136. ЧВК  437971. PMID  15232620.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  51. ^ Тейлор Дж. П., Харди Дж., Фишбек К. Х .; Харди; Фишбек (2002). «Токсические белки при нейродегенеративных заболеваниях». Наука. 296 (5575): 1991–1995. Bibcode:2002Наука ... 296.1991Т. Дои:10.1126 / science.1067122. PMID  12065827.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)