Альфа-маннозидоз - Alpha-mannosidosis

Альфа-маннозидоз
Autorecessive.svg
Альфа-маннозидоз имеет аутосомно-рецессивный характер: наследование Рисунок 1
СпециальностьЭндокринология  Отредактируйте это в Викиданных

Альфа-маннозидоз это лизосомное нарушение накопления,[1] впервые описан шведским врачом Окерманом в 1967 году.[2] Известно, что у людей это вызвано аутосомный рецессивный генетическая мутация в гене MAN2B1, расположенном на хромосоме 19, влияющая на продукцию фермента альфа-D-маннозидазы, что приводит к его дефициту.[2][3][4] Следовательно, если оба родителя являются носителями, с каждой беременностью будет 25% вероятность того, что дефектный ген от обоих родителей будет унаследован, и ребенок будет страдать от болезни. Есть два из трех шансов, что незатронутые братья и сестры будут носителями (рис. 1).[4] В домашний скот альфа-маннозидоз вызывается хроническим отравлением Swainsonine из локация.

Симптомы

Особенности лица при альфа-маннозидозе. A. Близнецы в возрасте 18 месяцев. Обратите внимание на увеличенную голову, короткую шею, округлые брови, седловидный нос и выступающий лоб. Б. Однояйцевые близнецы в возрасте 8 лет. Обратите внимание на небольшую мышечную атрофию рук. C. Мальчик, 27 лет. Примечание: слуховой аппарат.

Альфа-маннозидоз - это многосистемное прогрессирующее заболевание, которое продолжается всю жизнь, с нервно-мышечными и скелетными нарушениями в течение десятилетий.[2] Время появления симптомов коррелирует с тяжестью заболевания. Самая тяжелая форма заболевания начинается в первые месяцы жизни и связана с аномалиями скелета и Интеллектуальная недееспособность, с быстрым прогрессированием, приводящим к смерти от первичного поражения центральной нервной системы или миопатия.[2] Однако у большинства новорожденных с лизосомными нарушениями накопления симптомы отсутствуют, и лишь в редких случаях они серьезно страдают.[1][5] Это задерживает диагностику, особенно потому, что более легкие формы заболевания включают умственную отсталость от легкой до умеренной, которая постепенно прогрессирует в детстве или подростковом возрасте.[6]

Первое десятилетие жизни характеризуется развитием нарушения слуха, задержкой психомоторного развития, рецидивирующими инфекциями, особенно инфекциями верхних дыхательных путей, легочными инфекциями и инфекциями острого / серозного среднего отита.[7] Могут произойти значительные изменения ряда черт лица, таких как: выступающий лоб; уплощенная переносица; маленький нос; широкий рот; и широко расставленные зубы.[2] Мышечная слабость или аномалии позвоночника могут возникать из-за накопления в мышцах накопительных материалов.[2]

Патофизиология

Электронная микрофотография вакуолизированного лимфоцита. Электронная микрофотография вакуолизированного лимфоцита от пациента с маннозидозом (A) по сравнению с лимфоцитом от нормального контроля (B). фигура 2

Дефектный фермент альфа-маннозидазы, который обычно помогает расщеплять комплекс сахара происходит от гликопротеины в лизосома, вызывает прогрессирующее накопление в лизосомах богатых маннозой олигосахаридов во всех тканях, что приводит к нарушению клеточной функции и апоптозу (рис. 2).[2][8] Полное отсутствие функциональности у этого фермента приводит к смерти в раннем детстве из-за ухудшения состояния организма. Центральная нервная система.[8] Ферменты с низкой остаточной активностью приводят к более легкой форме заболевания с такими симптомами, как нарушение слуха, когнитивные нарушения, восприимчивость к бактериальным инфекциям и деформации скелета. Течение болезни прогрессирующее.[2][8]

В зависимости от тяжести заболевания альфа-маннозидоз был разделен на три предложенных подтипа в зависимости от тяжести и возраста начала.[2]

  • Тип 1: легкая форма, выявляемая после десяти лет, с отсутствием аномалий скелета, мышечных проблем (миопатия) и медленным прогрессированием.
  • Тип 2: умеренная форма, распознаваемая в возрасте до десяти лет, с наличием аномалий скелета, миопатией и медленным прогрессированием. Это самая распространенная форма
  • Тип 3: тяжелая форма, приводящая к ранней смерти от прогрессирующего поражения центральной нервной системы.

Однако, учитывая множество задокументированных мутаций, а также широкий диапазон и тяжесть симптомов, клинически заболевание рассматривается как непрерывный процесс.[8][7]

Диагностика

Альфа-маннозидоз - прогрессирующее заболевание, и его наличие следует подозревать у пациентов с когнитивными нарушениями, изменениями скелета (например, опухшими суставами, искривленным позвоночником), потерей слуха и рецидивирующими инфекциями. Хотя дети с этим заболеванием часто рождаются, казалось бы, нормальными, их состояние с возрастом ухудшается. Альфа-маннозидоз может влиять на качество жизни пациента разными способами, включая его способность жить самостоятельно, общаться или находить работу.[2][7]

В общем, фенотипы Пациенты с альфа-маннозидозом четко не различимы, что затрудняет прогнозирование клинического течения болезни для конкретного пациента.[2] Пациенты могут обращаться к врачам, медсестрам или медперсоналу на разных стадиях прогрессирования и с разными для этого случая симптомы, затрудняющие возможность подозревать диагноз альфа-маннозидоза.[2] Основные симптомы также могут быть общими с симптомами других лизосомных нарушений накопления, таких как мукополисахаридоз.[2]

Учитывая прогрессирующий характер заболевания, чем раньше будет поставлен правильный диагноз, тем лучше.[2] Заболевание часто диагностируется и лечится с использованием междисциплинарного подхода с участием педиатров, ортопедов, офтальмологов, отологов, неврологов, иммунологов, нейрохирургов и физиотерапевтов.[7]

Подозрение на альфа-маннозидоз основывается на выявлении характерных симптомов мультисимптоматической картины, тщательной клинической оценке, подробном анамнезе пациента и результатах диагностических тестов, описанных ниже:

А. Олигосахариды в моче

Предварительное исследование может быть выполнено для измерения концентрации олигосахаридов, богатых маннозой, в моче. Повышенная экскреция с мочой олигосахаридов, богатых маннозой, наводит на размышления, но не является диагностическим признаком заболевания.[2]

Б. Кислая альфа-маннозидазная активность

Диагноз подтверждается измерением остаточной активности альфа-маннозидазы в лейкоцитах или других ядросодержащих клетках. через флуорометрический анализ.[2] Это самый надежный метод диагностики наряду с генетическим тестированием.

C. Генетическое тестирование

Идентификация болезнетворных мутаций достигается с помощью ДНК из клеток периферической крови, путем полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплификация всех 24 экзонов MAN2B1 с последующей Секвенирование ДНК.[2]

Уход

Врожденный альфа-маннозидоз неизлечим, и в целом подход к лечению является упреждающим с целью предотвращения возникающих осложнений. После полного медицинского осмотра врачи должны сосредоточить внимание на известных осложнениях альфа-маннозидоза, таких как гидроцефалия, средний отит, потеря слуха, кариес зубов, симптомы суставов, кифосколиоз, и психическое состояние.[2] Лечение часто ограничивается уменьшением или контролем симптомов состояния, например, с помощью лекарств для контроля судорог, слуховых аппаратов для уменьшения потери слуха и обычной физиотерапии для облегчения мышечной боли и слабости.[2] В некоторых случаях инвалидная коляска может быть подходящей, если поражение мышц или позвоночника обездвиживает человека.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) может быть вариантом лечения для некоторых пациентов, однако профиль риска и пользы более благоприятен для более молодых пациентов, поэтому ранняя диагностика имеет решающее значение для того, чтобы это было жизнеспособным вариантом.[2] Обоснование состоит в том, что продуцирующие ферменты донорские клетки повторно заселяют ткань хозяина и переносят фермент соседним клеткам-хозяевам с дефицитом ферментов.[2] Несмотря на ранние сообщения об обратном,[9][10][2] Возможные преимущества ТГСК должны быть сопоставлены с общим риском связанных с процедурой заболеваемости и смертности. Преимущества больше у молодых пациентов до развития осложнений, а также осложнения, связанные с трансплантацией, более часты и тяжелы у пожилых пациентов.

Заместительная ферментная терапия (ФЗТ) является терапевтической альтернативой при ряде лизосомных болезней накопления.[2][7] Общий принцип ERT заключается в том, что рекомбинантно продуцируемая версия дефицитного фермента вводится в кровоток, откуда он интернализуется клетками и достигает лизосом за счет опосредованного маннозо-6-фосфатным рецептором поглощения, тем самым замещая недостающие эндогенный фермент.[7] ERT одобрен для использования в Европейском Союзе.[11]

Прогноз

Долгосрочный прогноз состояния плохой.[2] Обычно в течение десятилетий наблюдается медленное прогрессирование нервно-мышечных и костных изменений. Также могут присутствовать поведенческие проблемы или психические расстройства.[2][7] Ожидаемая продолжительность жизни при альфа-маннозидозе сильно варьируется. Люди с ранним началом тяжелого заболевания часто не выживают после детства, тогда как люди с более легкими расстройствами могут дожить до взрослой жизни.

Самостоятельная жизнь будет затруднена, и пациенты с альфа-маннозидозом могут оказаться социально изолированными, а на поздних стадиях болезни они могут стать прикованными к инвалидной коляске, поскольку они больше не могут ходить без посторонней помощи.[2] Это может отрицательно сказаться на качестве жизни лиц, осуществляющих уход, и членов семьи.[2][7]

Эпидемиология

Распространенность альфа-маннозидоза во всем мире точно не известна. Однако, по оценкам ряда отчетов из разных стран, это происходит примерно у одного из миллиона новорожденных в мире.[8] Маннозидоз встречается у всех этнических групп Европы, Америки, Африки и Азии.[2]

Рекомендации

  1. ^ а б Roces DP, Lüllmann-Rauch R, Peng J, et al. (2004). «Эффективность заместительной ферментной терапии у мышей с альфа-маннозидозом: доклиническое исследование на животных». Гм. Мол. Genet. 13 (18): 1979–88. Дои:10,1093 / hmg / ddh220. PMID  15269179.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс y z аа ab Мальм Д., Нильсен О. (2008). «Альфа-маннозидоз». Orphanet J Rare Dis. 3 (1): 21. Дои:10.1186/1750-1172-3-21. ЧВК 2515294 . PMID 18651971
  3. ^ Gotoda Y, Wakamatsu N, Kawai H, Nishida Y, Matsumoto T. (октябрь 1998 г.). «Миссенс и нонсенс мутации в гене лизосомальной альфа-маннозидазы (MANB) при тяжелых и легких формах альфа-маннозидоза». Американский журнал генетики человека. 63 (4): 1015–24. Дои:10.1086/302048. ЧВК  1377481. PMID  9758606.
  4. ^ а б База данных мутаций альфа-маннозидоза. Университет Тромсе. Доступно по адресу: https://apex.jupiter.no/apex/f?p=101:1.
  5. ^ Альфа-маннозидоз. Информационный бюллетень Национальной организации по редким заболеваниям (NORD), 2015 г. https://rarediseases.org/rare-diseases/alpha-mannosidosis/
  6. ^ Руководство к пониманию маннозидоза. Общество мукополисахаридных заболеваний. http://www.mpssociety.org.uk/wp-content/uploads/2016/07/guide-alphamannosidosis-2013.pdf
  7. ^ а б c d е ж грамм час Боргвардт Л., Лунд А.М., Дали С.И. (2014). Альфа-маннозидоз - обзор генетических, клинических данных и вариантов лечения. Педиатр. Эндокринол. Ред. 12 Дополнение 1: 185-91.
  8. ^ а б c d е Бек М. Олсен KJ, Wraith JE et al. Естественная история альфа-маннозидоза: продольное исследование. Орфанет Ж. Редкие Дис. 2013; 8: 88.
  9. ^ Уилл А. и др. (1987). «Трансплантация костного мозга в лечении альфа-маннозидоза». Болезнь в детстве. 62 (10): 1044–1049. Дои: 10.1136 / adc.62.10.1044.
  10. ^ Гревал С.С., Шапиро Э.Г., Кривит В. и др. (2004). Эффективное лечение альфа-маннозидоза с помощью аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. J Pediatr, 144: 569-573.
  11. ^ http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003922/human_med_002231.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы