Bcl-2-ассоциированный X-белок - Bcl-2-associated X protein

BAX
Белок BAX 1F16.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBAX, BCL2L4, BCL2-ассоциированный X-белок, BCL2-ассоциированный X-белок, регулятор апоптоза
Внешние идентификаторыOMIM: 600040 MGI: 99702 ГомолоГен: 7242 Генные карты: BAX
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение BAX
Геномное расположение BAX
Группа19q13.33Начните48,954,815 бп[1]
Конец48,961,798 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE BAX 211833 s в формате fs.png

PBB GE BAX 208478 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

581

12028

Ансамбль

ENSG00000087088

ENSMUSG00000003873

UniProt

Q07812
Q5ZPJ0

Q07813

RefSeq (мРНК)

NM_007527

RefSeq (белок)

NP_031553

Расположение (UCSC)Chr 19: 48.95 - 48.96 МбChr 7: 45.46 - 45.47 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Регулятор апоптоза BAX, также известный как bcl-2-подобный белок 4, это белок что у людей кодируется BAX ген. BAX является членом Семейство генов Bcl-2. Члены семейства BCL2 образуют гетеро- или гомодимеры и действуют как анти- или проапоптотические регуляторы, которые участвуют в широком спектре клеточной активности. Этот белок образует гетеродимер с BCL2 и действует как активатор апоптоза. Сообщается, что этот белок взаимодействует с митохондриальным потенциал-зависимым анионным каналом (VDAC) и увеличивает его открытие, что приводит к потере мембранного потенциала и высвобождению цитохрома c. Экспрессия этого гена регулируется опухолевым супрессором P53, и было показано, что он участвует в P53-опосредованном апоптозе.[5]

Структура

В BAX ген был первым идентифицированным про-апоптотический член Bcl-2 белковая семья.[6] Члены семейства Bcl-2 разделяют одну или несколько из четырех характеристик домены из гомология названные домены гомологии Bcl-2 (BH) (названные BH1, BH2, BH3 и BH4), и могут образовывать гетеро- или гомодимеры.[6][7] Эти домены состоят из девяти α-спиралей, с гидрофобным ядром α-спирали, окруженным амфипатическими спиралями, и трансмембранной C-концевой α-спиралью, прикрепленной к митохондриальная наружная мембрана (МАМА). Гидрофобная бороздка, образованная вдоль С-конца α2 до N-конца α5 и некоторых остатков от α8, связывает домен BH3 других белков BAX или BCL-2 в его активной форме. В неактивной форме белка бороздка связывает его трансмембранный домен, переводя его из мембраносвязанного в цитозольный белок. Гидрофобная бороздка меньшего размера, образованная спиралями α1 и α6, расположена на стороне белка, противоположной основной бороздке, и может служить сайтом активации BAX.[8]

Ортологи из BAX ген были идентифицированы в большинстве млекопитающие для которого доступны полные данные о геноме.[9]

Функция

В здоровых клетках млекопитающих большая часть BAX находится в цитозоль, но после начала апоптоза сигнализация, Bax претерпевает конформационный сдвиг. После индукции апоптоза BAX становится ассоциированным с мембраной органеллы и, в частности, ассоциированной с митохондриальной мембраной.[10][11][12][13][14]

Считается, что BAX взаимодействует и индуцирует открытие митохондриального потенциал-зависимого анионного канала, VDAC.[15] С другой стороны, растущие данные также предполагают, что активированный BAX и / или Бак образуют олигомерные поры, MAC в MOM (наружная мембрана митохондрий).[16][17] Это приводит к выпуску цитохром с и другие проапоптотические факторы митохондрий, часто называемые проницаемостью внешней митохондриальной мембраны, что приводит к активации каспасы.[18] Это определяет прямую роль BAX в проницаемости внешней мембраны митохондрий. Активация BAX стимулируется различными абиотическими факторами, включая тепло, перекись водорода, низкий или высокий pH и ремоделирование митохондриальной мембраны. Кроме того, он может активироваться путем связывания BCL-2, а также белков, не относящихся к BCL-2, таких как p53 и Bif-1. И наоборот, BAX может стать инактивированным при взаимодействии с VDAC2, Pin1 и IBRDC2.[8]

Клиническое значение

Выражение BAX регулируется подавитель опухолей белок p53, и было показано, что BAX участвует в p53-опосредованном апоптозе. Белок p53 представляет собой фактор транскрипции который при активации как часть ответа клетки на стресс регулирует многие нижестоящие гены-мишени, включая BAX. Было продемонстрировано, что р53 дикого типа активирует транскрипцию химерной репортерной плазмиды с использованием консенсусной промоторной последовательности BAX примерно в 50 раз больше мутанта p53. Таким образом, вероятно, что p53 способствует BAX's апоптотические способности in vivo как первичный фактор транскрипции. Однако р53 также играет независимую от транскрипции роль в апоптозе. В частности, p53 взаимодействует с BAX, способствуя его активации, а также встраиванию в митохондриальную мембрану.[19][20][21]

Лекарства, активирующие BAX, такие как ABT737, миметик BH3, обещают стать противораковыми препаратами, вызывая апоптоз в раковых клетках.[8] Например, было обнаружено, что связывание HA-BAD с BCL-xL и сопутствующее нарушение взаимодействия BAX: BCL-xL частично отменяет паклитаксел сопротивление в человеке рак яичников клетки.[22] Между тем, при чрезмерном апоптозе в таких условиях, как ишемическое реперфузионное повреждение и боковой амиотрофический склероз, могут помочь лекарственные ингибиторы BAX.[8]

Взаимодействия

Обзор путей передачи сигналов, связанных с апоптоз.

Было показано, что Bcl-2-связанный X-белок взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000087088 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000003873 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: BCL2-ассоциированный X-белок».
  6. ^ а б c Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ (август 1993 г.). «Bcl-2 гетеродимеризуется in vivo с консервативным гомологом Bax, который ускоряет запрограммированную гибель клеток». Клетка. 74 (4): 609–19. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90509-О. PMID  8358790. S2CID  31151334.
  7. ^ а б c d Sedlak TW, Oltvai ZN, Yang E, Wang K, Boise LH, Thompson CB, Korsmeyer SJ (август 1995 г.). «Множественные члены семейства Bcl-2 демонстрируют селективную димеризацию с Bax». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 92 (17): 7834–8. Bibcode:1995PNAS ... 92.7834S. Дои:10.1073 / пнас.92.17.7834. ЧВК  41240. PMID  7644501.
  8. ^ а б c d е ж грамм час Вестфаль, Д; Kluck, RM; Девсон, Г. (февраль 2014 г.). «Строительные блоки апоптотической поры: как Bax и Bak активируются и олигомеризуются во время апоптоза». Гибель клеток и дифференциация. 21 (2): 196–205. Дои:10.1038 / cdd.2013.139. ЧВК  3890949. PMID  24162660.
  9. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность BAX». Архивировано из оригинал 24 сентября 2015 г.. Получено 20 декабря 2009.
  10. ^ Гросс А., Джокель Дж., Вей М.С., Корсмейер С.Дж. (июль 1998 г.). «Принудительная димеризация BAX приводит к его транслокации, митохондриальной дисфункции и апоптозу». EMBO J. 17 (14): 3878–85. Дои:10.1093 / emboj / 17.14.3878. ЧВК  1170723. PMID  9670005.
  11. ^ Hsu YT, Wolter KG, Youle RJ (апрель 1997 г.). «Перераспределение Bax и Bcl-X (L) от цитозоля к мембране во время апоптоза». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 94 (8): 3668–72. Bibcode:1997PNAS ... 94.3668H. Дои:10.1073 / пнас.94.8.3668. ЧВК  20498. PMID  9108035.
  12. ^ Нечуштан А., Смит С.Л., Хсу Ю.Т., Юле Р.Дж. (май 1999 г.). «Конформация C-конца Bax регулирует субклеточную локализацию и гибель клеток». EMBO J. 18 (9): 2330–41. Дои:10.1093 / emboj / 18.9.2330. ЧВК  1171316. PMID  10228148.
  13. ^ а б Пьерра Б., Симонен М., Куэто М., Местан Дж., Ферриньо П., Хайм Дж. (Январь 2001 г.). «SH3GLB, новое семейство белков, связанных с эндофилином, с доменом SH3». Геномика. 71 (2): 222–34. Дои:10.1006 / geno.2000.6378. PMID  11161816.
  14. ^ Wolter KG, Hsu YT, Smith CL, Nechushtan A, Xi XG, Youle RJ (декабрь 1997 г.). «Движение Bax из цитозоля в митохондрии во время апоптоза». J. Cell Biol. 139 (5): 1281–92. Дои:10.1083 / jcb.139.5.1281. ЧВК  2140220. PMID  9382873.
  15. ^ а б Ши И, Чен Дж, Вен Ч, Чен Р, Чжэн И, Чен Кью, Тан Х (июнь 2003 г.). «Идентификация сайта белок-белок контакта и способ взаимодействия человеческого VDAC1 с белками семейства Bcl-2». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 305 (4): 989–96. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 00871-4. PMID  12767928.
  16. ^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). «Дефицит апоптотических эффекторов Bax и Bak указывает на путь аутофагической гибели клеток, инициированный фотоповреждением эндоплазматического ретикулума». Аутофагия. 2 (3): 238–40. Дои:10.4161 / авто.2730. PMID  16874066.
  17. ^ МакАртур, Кейт; Уайтхед, Лахлан В .; Heddleston, John M .; Ли, Люси; Падман, Бенджамин С .; Оршот, Альт; Geoghegan, Niall D .; Чаппаз, Стефан; Дэвидсон, София; Сан Чин, Хуэй; Lane, Rachael M .; Драмиджанин, Мария; Saunders, Tahnee L .; Сугиана, Канни; Лессене, Ромина; Osellame, Laura D .; Чу, Тенг-Леонг; Дьюсон, Грант; Лазару, Майкл; Рамм, Георг; Лессен, Гийом; Райан, Майкл Т .; Роджерс, Келли Л .; ван Делфт, Марк Ф .; Кайл, Бенджамин Т. (22 февраля 2018 г.). «Макропоры BAK / BAX способствуют образованию митохондриальных грыж и оттоку мтДНК во время апоптоза». Наука. 359 (6378): eaao6047. Дои:10.1126 / science.aao6047. PMID  29472455.
  18. ^ а б Вен Ц., Ли И, Сюй Д, Ши И, Тан Х (март 2005 г.). «Специфическое расщепление Mcl-1 каспазой-3 в апоптозе, индуцированном лигандом, индуцирующим апоптоз (TRAIL), в Т-клетках лейкемии Jurkat». J. Biol. Chem. 280 (11): 10491–500. Дои:10.1074 / jbc.M412819200. PMID  15637055.
  19. ^ Мияшита Т., Краевский С., Краевская М., Ван Х. Г., Лин Х. К., Либерманн Д. А., Хоффман Б., Рид Дж. К. (июнь 1994 г.). «Опухолевый супрессор p53 является регулятором экспрессии генов bcl-2 и bax in vitro и in vivo». Онкоген. 9 (6): 1799–805. PMID  8183579.
  20. ^ Сельвакумаран М., Линь Х.К., Мияшита Т., Ван Х.Г., Краевски С., Рид Дж. К., Хоффман Б., Либерман Д. (июнь 1994 г.). «Немедленное раннее повышение экспрессии bax с помощью p53, но не TGF beta 1: парадигма для различных путей апоптоза». Онкоген. 9 (6): 1791–8. PMID  8183578.
  21. ^ Мияшита Т., Рид Дж. С. (январь 1995 г.). «Опухолевый супрессор р53 является прямым активатором транскрипции человеческого гена bax». Клетка. 80 (2): 293–9. Дои:10.1016/0092-8674(95)90412-3. PMID  7834749. S2CID  14495370.
  22. ^ а б Штробель Т., Тай Ю.Т., Корсмейер С., Каннистра С.А. (ноябрь 1998 г.). «BAD частично отменяет устойчивость к паклитакселу в раковых клетках яичников человека». Онкоген. 17 (19): 2419–27. Дои:10.1038 / sj.onc.1202180. PMID  9824152.
  23. ^ Hoetelmans RW (2004). «Ядерные партнеры Bcl-2: Bax и PML». ДНК клетки биол. 23 (6): 351–4. Дои:10.1089/104454904323145236. PMID  15231068.
  24. ^ Линь Б., Коллури С.К., Линь Ф., Лю В., Хан Й.Х., Цао Х, Доусон М.И., Рид Дж.С., Чжан XK (2004). «Превращение Bcl-2 из протектора в убийцу путем взаимодействия с ядерным сиротским рецептором Nur77 / TR3». Клетка. 116 (4): 527–40. Дои:10.1016 / S0092-8674 (04) 00162-X. PMID  14980220. S2CID  17808479.
  25. ^ Komatsu K, Miyashita T, Hang H, Hopkins KM, Zheng W, Cuddeback S, Yamada M, Lieberman HB, Wang HG (2000). «Человеческий гомолог S. pombe Rad9 взаимодействует с BCL-2 / BCL-xL и способствует апоптозу». Nat. Cell Biol. 2 (1): 1–6. Дои:10.1038/71316. PMID  10620799. S2CID  52847351.
  26. ^ Чжан Х., Ниммер П., Розенберг С.Х., Нг С.К., Джозеф М. (2002). «Разработка высокопроизводительного анализа поляризации флуоресценции для Bcl-x (L)». Анальный. Биохим. 307 (1): 70–5. Дои:10.1016 / S0003-2697 (02) 00028-3. PMID  12137781.
  27. ^ Гиллиссен Б., Эссманн Ф., Граупнер В., Штарк Л., Радецки С., Дёркен Б., Шульце-Остхофф К., Даниэль П. Т. (2003). «Индукция гибели клеток с помощью гомолога только BH3 Bcl-2 Nbk / Bik опосредуется полностью Bax-зависимым митохондриальным путем». EMBO J. 22 (14): 3580–90. Дои:10.1093 / emboj / cdg343. ЧВК  165613. PMID  12853473.
  28. ^ Чжан Х., Коуэн-Джейкоб С.В., Симонен М., Гринхалф В., Хайм Дж., Мейхак Б. (2000). «Структурная основа BFL-1 для его взаимодействия с BAX и его антиапоптотического действия в клетках млекопитающих и дрожжей». J. Biol. Chem. 275 (15): 11092–9. Дои:10.1074 / jbc.275.15.11092. PMID  10753914.
  29. ^ Каддебэк С.М., Ямагути Х., Комацу К., Мияшита Т., Ямада М., Ву С., Сингх С., Ван Х.Г. (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика Bif-1. Новый белок, содержащий 3 домен с гомологией Src, который ассоциируется с Bax». J. Biol. Chem. 276 (23): 20559–65. Дои:10.1074 / jbc.M101527200. PMID  11259440.
  30. ^ Марзо И., Бреннер С., Замзами Н., Юргенсмайер Дж. М., Сусин С.А., Виейра Х.Л., Превост М.С., Се З., Мацуяма С., Рид Дж. К., Кремер Г. (1998). «Bax и транслокатор адениновых нуклеотидов взаимодействуют в митохондриальном контроле апоптоза». Наука. 281 (5385): 2027–31. Bibcode:1998Научный ... 281.2027М. Дои:10.1126 / science.281.5385.2027. PMID  9748162.
  31. ^ Susini L; и другие. (Август 2008 г.). «TCTP защищает от апоптозной гибели клеток, подавляя функцию bax». Разница в гибели клеток. 15 (8): 1211–20. Дои:10.1038 / cdd.2008.18. PMID  18274553.
  32. ^ Номура М., Симидзу С., Сугияма Т., Нарита М., Ито Т., Мацуда Н., Цудзимото Ю. (2003). «14-3-3 Взаимодействует напрямую с проапоптотическим Bax и отрицательно регулирует его». J. Biol. Chem. 278 (3): 2058–65. Дои:10.1074 / jbc.M207880200. PMID  12426317.
  33. ^ Хоппинс, Сюзанна; Эдлих, Франк; Cleland, Megan M .; Банерджи, Суджай; Маккаффери, Дж. Майкл; Юл, Ричард Дж .; Нуннари, Джоди (2011). «Растворимая форма Bax регулирует слияние митохондрий посредством гомотипических комплексов MFN2». Молекулярная клетка. 41 (2): 150–160. Дои:10.1016 / j.molcel.2010.11.030. ЧВК  3072068. PMID  21255726.
  34. ^ а б Миньяр, V; Lalier, L; Париж, F; Валлетт, FM (29 мая 2014 г.). «Биоактивные липиды и контроль проапоптотической активности Bax». Смерть и болезнь клеток. 5 (5): e1266. Дои:10.1038 / cddis.2014.226. ЧВК  4047880. PMID  24874738.

внешняя ссылка

  • Человек BAX расположение генома и BAX страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q07812 (Регулятор апоптоза человека BAX) на PDBe-KB.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q07813 (Регулятор апоптоза мыши BAX) на PDBe-KB.