NT5M - NT5M
5 ', 3'-нуклеотидаза, митохондриальная, также известная как 5 '(3') - дезоксирибонуклеотидаза, митохондриальная (mdN) или дезокси-5'-нуклеотидаза 2 (dNT-2), является фермент что у людей кодируется NT5M ген. Этот ген кодирует 5' нуклеотидаза который локализует к митохондриальный матрикс. Этот фермент дефосфорилаты 5'- и 2 '(3') - фосфаты урацил и тимин дезоксирибонуклеотиды. Ген находится внутри Синдром Смита – Магениса область на хромосоме 17.[5][6]
Структура
В кДНК mdN кодирует полипептид массой 25,9 кДа, и кристаллическая структура этого фермента показывает 196-длинный аминокислота последовательность в зрелом белке.[7][8] Первые 32 аминокислоты, которые содержат митохондриальные последовательность нацеливания, удаляются во время обработки преждевременного белка для его импорта в митохондриальный матрикс. Фермент, вероятно, димер белок, образованный взаимодействием альфа- и бета-петель между ядрами двух мономеры. Каждый мономер состоит из большого и малого домена, соединенных двумя петлями. Большой домен формирует альфа / бета Россманн фолд а также 2 спиральные петли в складке, тогда как малый домен образует усеченный четырехспиральный пучок, который вставляется между бета-прядь и альфа-спираль в большом домене. Активный сайт находится в щели между двумя доменами и связывает магний ион координируется тремя экзогенными лиганды, а фосфат ion и два воды молекулы в октаэдрической форме.[8]
mdN - одна из семи 5'-нуклеотидаз, идентифицированных у человека, каждая из которых отличается тканевой специфичностью, субклеточным расположением, первичная структура и субстрат специфичность.[8][9] Из семи цитозольный аналог mdN, cdN, наиболее тесно связан с mdN. Их гены, NT5M и NT5C, поделитесь тем же экзон /интрон организации и их аминокислота последовательности идентичны на 52%.[7][8] Кроме того, mdN структурно напоминает членов семейства HAD, несмотря на отсутствие значительного сходства последовательностей.[8]
Функция
Этот фермент участвует в дефосфорилировании нуклеозидтрифосфатов, особенно 5'- и 2 '(3') - фосфатов урацила и тимина. дезоксирибонуклеотиды (dUMPs и dTMPs).[7][8][10] Благодаря этой функции mdN регулирует размер пулов пиримидин-дезоксирибонуклеотидов в митохондриях в сочетании с митохондриальными клетками. тимидин киназа, как часть субстратного цикла тимидин (dTTP) / dTMP. Поскольку избыток dTTP приводит к отклонению митохондриальная ДНК репликация, регуляторная роль mdN служит для поддержания уровней dTTP для обеспечения правильной репликации митохондриальной ДНК.[9][10]
Подобно другим митохондриальным ферментам, mdN мРНК находится в сердце, мозг, и мышца, и в меньшей степени в почка и поджелудочная железа, а его нет в плацента, печень, и легкое.[7] Хотя этот фермент встречается повсеместно, активность mdN обнаружена только в тканях мозга и сердца.[7][8]
Клиническое значение
Поскольку NT5M ген расположен в области синдрома Смита – Магениса на 17 хромосоме, мутации в этом гене может способствовать болезни. Более того, его расположение может указывать на то, что в заболевание вовлечен митохондриальный компонент.[7]Белок mdN необходим для противодействия накоплению dTTP, поскольку избыток dTTP связан с митохондриальными клетками. генетическое заболевание.[10] Кроме того, функция дефосфорилирования этого фермента может быть применена к противораковое средство и противовирусное средство лечения, которые используют нуклеозид аналоги.[8][9] Эти методы лечения зависят от киназа активация аналогов, которые затем включаются в ДНК опухоль ячейка или вирус действовать как терминаторы цепи ДНК.[9] mdN можно использовать для поддержания концентраций аналогов нуклеозидов на низком уровне, чтобы избежать митохондриальной токсичности. Таким образом, следует использовать только аналоги, 5'-фосфаты которых быстро и специфически разлагаются mdN.[8][9]
Взаимодействия
mdN связывает и дефосфорилирует урацил и тимин дезоксирибонуклеотиды.[7][8]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000205309 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032615 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "UniProtKB: Q9NPB1 (NT5M_HUMAN)".
- ^ «Энтрез Ген: NT5M 5 ', 3'-нуклеотидаза, митохондриальная».
- ^ а б c d е ж грамм Rampazzo C, Gallinaro L, Milanesi E, Frigimelica E, Reichard P, Bianchi V (июль 2000 г.). «Дезоксирибонуклеотидаза в митохондриях: участие в регуляции пулов dNTP и возможная связь с генетическим заболеванием». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (15): 8239–44. Дои:10.1073 / пнас.97.15.8239. ЧВК 26931. PMID 10899995.
- ^ а б c d е ж грамм час я j Ринальдо-Маттис А., Рампаццо С., Райхард П., Бьянки В., Нордлунд П. (октябрь 2002 г.). «Кристаллическая структура митохондриальной дезоксирибонуклеотидазы человека». Структурная биология природы. 9 (10): 779–87. Дои:10.1038 / nsb846. PMID 12352955. S2CID 29533643.
- ^ а б c d е Валлден К., Рузененте Б., Ринальдо-Маттис А., Бьянки В., Нордлунд П. (июль 2005 г.). «Структурные основы субстратной специфичности митохондриальной дезоксирибонуклеотидазы человека». Структура. 13 (7): 1081–8. Дои:10.1016 / j.str.2005.04.023. PMID 16004879.
- ^ а б c Gallinaro L, Crovatto K, Rampazzo C, Pontarin G, Ferraro P, Milanesi E, Reichard P, Bianchi V (сентябрь 2002 г.). «Митохондриальная 5'-дезоксирибонуклеотидаза человека. Избыточное производство в культивируемых клетках и функциональные аспекты». Журнал биологической химии. 277 (38): 35080–7. Дои:10.1074 / jbc.M203755200. PMID 12124385.