PAK5 - PAK5

PAK5
Белок PAK7 PDB 2f57.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPAK5, PAK7, p21 (RAC1) активированная киназа 7, p21 (RAC1) активированная киназа 5
Внешние идентификаторыOMIM: 608038 MGI: 1920334 ГомолоГен: 22211 Генные карты: PAK5
Расположение гена (человек)
Хромосома 20 (человек)
Chr.Хромосома 20 (человек)[1]
Хромосома 20 (человек)
Геномное расположение PAK5
Геномное расположение PAK5
Группа20p12.2Начните9,537,389 бп[1]
Конец9,839,041 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PAK7 213990 s в формате fs.png

PBB GE PAK7 210721 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_020341
NM_177990

NM_172858
NM_001360382
NM_001360384

RefSeq (белок)

NP_065074
NP_817127

NP_766446
NP_001347311
NP_001347313

Расположение (UCSC)Chr 20: 9,54 - 9,84 МбChr 2: 136.08 - 136.39 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Серин / треонин-протеинкиназа PAK 5 является фермент что у людей кодируется PAK5 ген.[5][6][7]

Фермент PAK5 является одним из трех членов семейства PAK группы II. серин /треонин киназы,[8][9] и эволюционно сохраненный по видам.[10]

Открытие

ПАК5 изначально был клонированный как специфическая для мозга киназа с преобладающей экспрессией в мозг с предполагаемой ролью в нейрит рост в нейрональные клетки.[8][9] Селективность передачи сигналов PAK5 была признана его способностью стимулировать Киназа JNK но нет стр.38 или Киназы ERK.[9]

Генные и сплайсированные варианты

Ген PAK5, самый длинный среди семейства PAK, содержит всего 12 экзоны из которых четыре экзона относятся к 5’-UTR, а оставшиеся 8 экзонов относятся к кодирование белков (Гена из обзора). Альтернативный сплайсинг экзонов гена PAK5 генерирует три транскрипта, и один из транскриптов кодирует 719 аминокислоты длинный белок (Ген из обзора). Сплайсинг экзона мышиного PAK5 генерирует три транскрипта, два из которых кодируют идентичные 719 аминокислот длиной. полипептид в то время как транскрипт размером 2,0 КБ не является кодирующим РНК с сохранением интрон.

Белковые домены

Похожий на PAK4, PAK5 состоит из киназа, а CDC42 /Rac1 интерактивный переплет (CRIB) мотив.[11]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства PAK протеинкиназ Ser / Thr. Известно, что члены семейства PAK являются эффекторами Rac / Cdc42 GTPases, которые участвуют в регуляции цитоскелет динамика, распространение и выживаемость клеток сигнализация. Эта киназа содержит мотив интерактивного связывания CDC42 / Rac1 (CRIB) и, как было показано, связывает CDC42 в присутствии GTP.

Эта киназа преимущественно экспрессируется в головном мозге. Он способен стимулировать рост нейритов и, таким образом, может играть роль в развитии нейритов. Эта киназа связана с сетями микротрубочек и индуцирует микротрубочка стабилизация. Субклеточная локализация этой киназы строго регулируется во время развития клеточного цикла. Описаны альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие один и тот же белок.[7]

Генетическое удаление PAK5 с делецией PAK6 или без нее у мышей, как было показано, связано с дефектным движение, объем памяти, и обучение.[12][13] PAK5 коэкспрессируется с ДИСК1, а психоз ген риска, и этот путь, вероятно, будет участвовать в модуляции синапс пластичность.[14] Физиологический уровень PAK5 связан с общей физической активностью у мышей, поскольку было показано, что делеция PAK5 у мышей связана с повышенной активностью при амфетамин стимуляция.[15] PAK5 также считается одним из генетических вариантов, регулирующих экспрессию генов (eQTL ) и его выражение ассоциируется с заторможенным глюкоза -регулируемая секреция инсулин в ячейках INS1.[16]

Регуляторы разведки и добычи

Экспрессия PAK5 положительно регулируется Аврора-А и оба PAK5 и Aurora-A совместно активируются в плоскоклеточная карцинома пищевода.[17] Уровни PAK5 регулируются miR-129 в гепатокацинома раковые клетки,[18] и за счет связывания длинной некодирующей РНК Колоректальная неоплазия дифференциально экспрессируется (CRNDE) до miR-186 в глиома клетки.[19]

Цели переработки и сбыта

Фосфорилаты PAK5 Пачин-1 и Синаптоянин-1 и регулирует синаптические торговля пузырьками.[20] PAK5-опосредованное фосфорилирование GATA1 на S161 и S187 способствует Эпителиально-мезенхимальный переход.[21] PAK5 фосфорилирование p120-катенин at S288 играет роль в ремоделировании цитоскелета.[22] В добавок к цитоплазма PAK5 также локализуется в митохондриях и фосфорилирует BAD по S112.[23] PAK5 подавляет активность MARK2 / Par1 и модулирует динамику микротрубочек.[24]

Клиническое значение

Уровни PAK5 активируются в остеосаркома,[25] гепатоцеллюлярные карциномы,[26] рак желудка,[27] глиома,[28] плоскоклеточный рак пищевода,[29] рак толстой кишки,[30] рак яичников,[31] и рак молочной железы.[32] Есть также примеры активации PAK5 с усилением функции. мутации при немелкоклеточном раке легких.[33] PAK5 способствует выживанию клеток и чувствительности раковых клеток к химиотерапия.[17][31][34][35]

Примечания

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000101349 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039913 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Дэн К., Нат Н., Либерто М., Минден А. (январь 2002 г.). «PAK5, новая специфическая для мозга киназа, способствует разрастанию нейритов в клетках N1E-115». Молекулярная и клеточная биология. 22 (2): 567–77. Дои:10.1128 / MCB.22.2.567-577.2002. ЧВК  139731. PMID  11756552.
  6. ^ Нагасе Т., Исикава К., Кикуно Р., Хиросава М., Номура Н., Охара О. (октябрь 1999 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XV. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК исследования. 6 (5): 337–45. Дои:10.1093 / днарес / 6.5.337. PMID  10574462.
  7. ^ а б "Ген Entrez: киназа 7, активированная PAK7 p21 (CDKN1A)".
  8. ^ а б Дэн К., Нат Н., Либерто М., Минден А. (январь 2002 г.). «PAK5, новая специфическая для мозга киназа, способствует разрастанию нейритов в клетках N1E-115». Молекулярная и клеточная биология. 22 (2): 567–77. Дои:10.1128 / mcb.22.2.567-577.2002. ЧВК  139731. PMID  11756552.
  9. ^ а б c Панди А., Дан I, Кристиансен Т.З., Ватанабе Н.М., Волдби Дж., Кадзикава Э., Хосрави-Фар Р., Благоев Б., Манн М. (май 2002 г.). «Клонирование и характеристика PAK5, нового члена подсемейства p21-активируемой киназы-II млекопитающих, который преимущественно экспрессируется в головном мозге». Онкоген. 21 (24): 3939–48. Дои:10.1038 / sj.onc.1205478. PMID  12032833.
  10. ^ Кумар А., Молли П.Р., Пакала С.Б., Буй Нгуен Т.М., Раяла С.К., Кумар Р. (июль 2009 г.). «Нить ПАК от амебы к млекопитающим». Журнал клеточной биохимии. 107 (4): 579–85. Дои:10.1002 / jcb.22159. ЧВК  2718766. PMID  19350548.
  11. ^ Кумар Р., Ли Д.К. (2016). PAKs в прогрессировании рака человека: от начала до терапии рака к будущей онкобиологии. Достижения в исследованиях рака. 130. С. 137–209. Дои:10.1016 / bs.acr.2016.01.002. ISBN  9780128047897. PMID  27037753.
  12. ^ Фурнари М.А., Джобс М.Л., Некрасова Т., Минден А., Вагнер Г.К. (2013). «Функциональный дефицит у мышей с нокаутом PAK5, PAK6 и PAK5 / PAK6». PLOS ONE. 8 (4): e61321. Дои:10.1371 / journal.pone.0061321. ЧВК  3620390. PMID  23593460.
  13. ^ Некрасова Т., Джобс М.Л., Тинг Дж.Х., Вагнер Г.К., Минден А. (октябрь 2008 г.). «Целенаправленное нарушение генов Pak5 и Pak6 у мышей приводит к дефициту обучения и передвижения». Биология развития. 322 (1): 95–108. Дои:10.1016 / j.ydbio.2008.07.006. PMID  18675265.
  14. ^ Моррис Д.В., Пирсон Р.Д., Кормикан П., Кенни Е.М., О'Душлейн С.Т., Перро Л.П. и др. (Июнь 2014 г.). «Унаследованная дупликация гена p21 протеин-активируемой киназы 7 (PAK7) является фактором риска психоза». Молекулярная генетика человека. 23 (12): 3316–26. Дои:10.1093 / hmg / ddu025. ЧВК  4030770. PMID  24474471.
  15. ^ Фурнари М.А., Джобс М.Л., Некрасова Т., Минден А., Вагнер Г.К. (апрель 2014 г.). «Дифференциальная чувствительность мышей с двойным нокаутом Pak5, Pak6 и Pak5 / Pak6 к стимулирующим эффектам амфетамина и изменениям массы тела, вызванным физической нагрузкой». Пищевая неврология. 17 (3): 109–15. Дои:10.1179 / 1476830513Y.0000000072. ЧВК  4365912. PMID  23710594.
  16. ^ Фадиста Дж., Викман П., Лааксо Е. О., Моллет И. Г., Эсгерра Дж. Л., Танеера Дж., Сторм П., Осмарк П., Ладенвалл С., Прасад РБ, Ханссон КБ, Финотелло Ф, Увебрант К., Офори Дж. К., Ди Камилло Б., Крус Ю., Силио CM, Ханссон О., Элиассон Л., Розенгрен А.Х., Ренстрём Э., Волльхейм CB, Groop L (сентябрь 2014 г.). «Глобальный геномный и транскриптомный анализ островков поджелудочной железы человека выявил новые гены, влияющие на метаболизм глюкозы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (38): 13924–9. Дои:10.1073 / pnas.1402665111. ЧВК  4183326. PMID  25201977.
  17. ^ а б Хэ С., Фэн М., Лю М., Ян С., Янь С., Чжан В., Ван З, Ху Ц., Сюй Ц., Чен Л., Чжу Х, Сюй Н. (1 декабря 2014 г.). «Р21-активированная киназа 7 опосредует устойчивость клеток плоскоклеточного рака пищевода к цисплатину со сверхэкспрессией Aurora-A». PLOS ONE. 9 (12): e113989. Дои:10.1371 / journal.pone.0113989. ЧВК  4250179. PMID  25436453.
  18. ^ Чжай Дж, Цюй С., Ли Х, Чжун Дж, Чен Х, Цюй З, Ву Д. (август 2015 г.). «miR-129 подавляет рост и инвазию опухолевых клеток, воздействуя на PAK5 в гепатоцеллюлярной карциноме». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 464 (1): 161–7. Дои:10.1016 / j.bbrc.2015.06.108. PMID  26116538.
  19. ^ Чжэн Дж, Ли XD, Ван П, Лю XB, Сюэ YX, Ху Y, Ли Z, Ли ZQ, Ван Чж, Лю YH (сентябрь 2015 г.). «CRNDE влияет на злокачественные биологические характеристики стволовых клеток глиомы человека, отрицательно регулируя miR-186». Oncotarget. 6 (28): 25339–55. Дои:10.18632 / oncotarget.4509. ЧВК  4694835. PMID  26231038.
  20. ^ Strochlic TI, Concilio S, Viaud J, Eberwine RA, Wong LE, Minden A, Turk BE, Plomann M, Peterson JR (март 2012 г.). «Идентификация нейронных субстратов предполагает участие Pak5 в транспортировке синаптических пузырьков». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (11): 4116–21. Дои:10.1073 / pnas.1116560109. ЧВК  3306725. PMID  22371566.
  21. ^ Ли И, Ке Цюй, Шао И, Чжу Г, Ли И, Гэн Н, Цзинь Ф, Ли Ф (февраль 2015 г.). «GATA1 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход в клетках рака груди посредством онкогенной передачи сигналов PAK5». Oncotarget. 6 (6): 4345–56. Дои:10.18632 / oncotarget.2999. ЧВК  4414194. PMID  25726523.
  22. ^ Вонг Л. Е., Рейнольдс А. Б., Диссанаяка Н. Т., Минден А. (август 2010 г.). «p120-катенин является партнером связывания и субстратом для киназ группы B Pak». Журнал клеточной биохимии. 110 (5): 1244–54. Дои:10.1002 / jcb.22639. PMID  20564219. S2CID  24567609.
  23. ^ Коттерэ С., Джаффер З.М., Бизер А., Чернофф Дж. (Август 2003 г.). «p21-Активированная киназа 5 (Pak5) локализуется в митохондриях и ингибирует апоптоз путем фосфорилирования BAD». Молекулярная и клеточная биология. 23 (16): 5526–39. Дои:10.1128 / mcb.23.16.5526-5539.2003. ЧВК  166342. PMID  12897128.
  24. ^ Matenia D, Griesshaber B, Li XY, Thiessen A, Johne C, Jiao J, Mandelkow E, Mandelkow EM (сентябрь 2005 г.). «Киназа PAK5 является ингибитором MARK / Par-1, который приводит к стабильным микротрубочкам и динамическому актину». Молекулярная биология клетки. 16 (9): 4410–22. Дои:10.1091 / mbc.E05-01-0081. ЧВК  1196348. PMID  16014608.
  25. ^ Хан К., Чжоу И, Ган Чж, Ци В.X, Чжан Дж.Дж., Фен Т, Мэн В., Цзян Л., Шен З, Мин DL (декабрь 2014 г.). «p21-активированная киназа 7 является онкогеном в остеосаркоме человека». Cell Biology International. 38 (12): 1394–402. Дои:10.1002 / cbin.10351. ЧВК  4410679. PMID  25052921.
  26. ^ Фанг З.П., Цзян Б.Г., Гу XF, Чжао Б., Ге Р.Л., Чжан Ф.Б. (январь 2014 г.). «Р21-активированная киназа 5 играет важную роль в пролиферации и канцерогенности гепатоцеллюлярной карциномы человека». Acta Pharmacologica Sinica. 35 (1): 82–8. Дои:10.1038 / aps.2013.31. ЧВК  4075737. PMID  23685956.
  27. ^ Гу Дж, Ли К, Ли М, Ву Х, Чжан Л., Дин Кью, Ву В, Ян Дж, Му Дж, Вэнь Х, Дин Кью, Лу Дж, Хао И, Чен Л., Чжан В, Ли С, Лю Ю (Январь 2013). «Роль активированной p21 киназы 7 в развитии рака желудка». Журнал FEBS. 280 (1): 46–55. Дои:10.1111 / фев.12048. PMID  23106939. S2CID  38130015.
  28. ^ Гу Х, Ван Ч, Ван Х, Ма Г, Ли И, Цуй Л., Чен И, Чжао Б, Ли К. (12 января 2015 г.). «Эффективное ингибирование развития глиомы человека посредством подавления PAK5, опосредованного РНК-интерференцией». Международный журнал биологических наук. 11 (2): 230–7. Дои:10.7150 / ijbs.9193. ЧВК  4308408. PMID  25632266.
  29. ^ Хэ С, Лю М., Чжан В., Сюй Н, Чжу Х (2016). «Избыточная экспрессия p21-активированной киназы 7 связана с метастазами в лимфатические узлы при плоскоклеточном раке пищевода». Биомаркеры рака. 16 (2): 203–9. Дои:10.3233 / CBM-150557. PMID  26682509.
  30. ^ Gong W, An Z, Wang Y, Pan X, Fang W, Jiang B, Zhang H (август 2009 г.). «Активированная Р21 киназа 5 сверхэкспрессируется во время прогрессирования колоректального рака и регулирует адгезию и миграцию клеток колоректальной карциномы». Международный журнал рака. 125 (3): 548–55. Дои:10.1002 / ijc.24428. PMID  19415746. S2CID  42711385.
  31. ^ а б Ли Д., Яо Х, Чжан П. (ноябрь 2013 г.). «Сверхэкспрессия P21-активированной киназы 5 (PAK5) способствует устойчивости к паклитакселу эпителиального рака яичников». Молекулярная и клеточная биохимия. 383 (1–2): 191–9. Дои:10.1007 / s11010-013-1767-7. PMID  23877225. S2CID  5938617.
  32. ^ Ван ХХ, Ченг Кью, Чжан С.Н., Цянь Х.Й., Ву Дж.X., Тиан Х., Пей Д.С., Чжэн Дж.Н. (октябрь 2013 г.). «Передача сигналов PAK5-Egr1-MMP2 контролирует миграцию и инвазию в клетки рака груди». Биология опухоли. 34 (5): 2721–9. Дои:10.1007 / s13277-013-0824-х. PMID  23696025. S2CID  15521185.
  33. ^ Fawdar S, Trotter EW, Li Y, Stephenson NL, Hanke F, Marusiak AA, Edwards ZC, Ientile S, Waszkowycz B, Miller CJ, Brognard J (июль 2013 г.). «Целевой скрининг генетической зависимости облегчает идентификацию действенных мутаций в FGFR4, MAP3K9 и PAK5 при раке легких». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (30): 12426–31. Дои:10.1073 / pnas.1305207110. ЧВК  3725071. PMID  23836671.
  34. ^ Ван Х, Гун В., Цин Х, Гэн И, Ван Х, Чжан И, Пэн Л., Чжан Х, Цзян Б. (декабрь 2010 г.). «p21-активированная киназа 5 ингибирует апоптоз, вызванный камптотецином в клетках колоректальной карциномы». Биология опухоли. 31 (6): 575–82. Дои:10.1007 / s13277-010-0071-3. PMID  20567954. S2CID  6344093.
  35. ^ Zhang DG, Zhang J, Mao LL, Wu JX, Cao WJ, Zheng JN, Pei DS (май 2015 г.). «Активированная p21 киназа 5 влияет на апоптоз, индуцированный цисплатином, и пролиферацию в клетках гепатоцеллюлярной карциномы». Биология опухоли. 36 (5): 3685–91. Дои:10.1007 / s13277-014-3007-5. PMID  25560489. S2CID  11752910.