Рипасудил - Ripasudil

Рипасудил
Ripasudil.svg
Клинические данные
Торговые наименованияGlanatec
Другие именаК-115
Маршруты
администрация		Актуальные (офтальмологический раствор )
Идентификаторы
PubChem CID
ChemSpider
КЕГГ
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС18FN3О2S
Молярная масса323.39 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Рипасудил (торговое наименование Glanatec), а производная из фасудил, это ингибитор ро-киназы препарат (ранее известный как К-115)[1] используется для лечения глаукома и глазная гипертензия.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия рипасудила влияет на внутриглазное давление, или ВГД ", напрямую воздействуя на трабекулярная сеть, тем самым увеличивая обычный отток через Канал Шлемма." [2] Проще говоря, это лекарство "оттока", которое снижает ВГД, стимулируя движение водянистая влага от ресничное тело подальше от глаз.[3] Это селективный rho-ассоциированная спиральная спираль, содержащая протеинкиназа 1 (ROCK1) ингибитор, где ROCK1 является «важным последующим эффектором трифосфатов Rhoguanosine (GTP)»,[2] белки, которые играют важную роль в контроле сокращения гладкой мышечной ткани. S-конфигурация в положении 2 1,4-диазепанового кольца рипасудила - вот что придает лекарству характерный эффект.[4]

Рипасудил был первоначально разработан на основе фасудила, так как оба соединения имеют одинаковую структуру ядра 5- (1,4-диазепан-1-илсульфонил) изохинолина. Фасудил уже был признан мощным ингибитором Rho-киназы, но после изучения химических производных фасудила разработчики обнаружили, что включение атома фтора в положение C4 изохинолин фрагмента и хирального присоединения метильной группы к положению C2 ’1,4-диазепан фрагмент резко улучшил фармакологическое действие. Короче говоря, «рипасудил показал гораздо более сильную и селективную ингибирующую активность Rho-киназы, чем фасудил».[5]

Согласно отчету, представленному японцам Агентство фармацевтики и медицинского оборудования Что касается Glanatec, гидрат гидрохлорида рипасудила не показал сродства связывания с рецепторами адренергический, ангиотензин II, эндотелин, глутамат, гистамин, мускариновый, или же простаноид разнообразие. Это отсутствие близости также относится к Ca2+ и K+ каналы, карбоангидраза, и HMG-CoA редуктаза.[6]

Информация о токсичности собрана в следующих таблицах.

Токсичность при однократном приеме[6][7]
Маршрут доставкиГендерная специфика
ОбразецУстныйИ.В.Мужскойженский
Мышь ALD122,55 мг / кг> 20,42 мг / кгНет данных
Крыса ALD87,70 мг / кг20,42 мг / кгНет данных
Собака MTDНет данных<25 мг / кг18 мг / кг
Токсичность при повторной дозе[6][7]
ОбразецРежим дозированияПродолжительность исследованияNOAELКомментарии
КроликиДважды в день в правом глазу26 недель1.0%Нет смертности при всех дозах. После введения в глаз симптомы включали гипермию бульбарный и папебральная конъюнктива, белые пятна в хрусталике.
СобакиОдин раз в день в правый глаз и внутрь13 недель2,0% в глаза, 7,5 мг / кг / день внутрьСмертности не наблюдалось.
ОбезьянаОдин раз в день в правый глаз52 недели2.0%Смертность наблюдается.
Крысы1 раз в день перорально4 недели10 или 30 мг / кг / день для мужчин и женщинСмертность наблюдается при пероральном приеме 90 мг / кг / сут.

Рипасудил не влиял на дыхательную или неврологическую функцию. Хотя исследования канцерогенности препарата не проводились, разработчики считали его неканцерогенным из-за его быстрого выведения и, следовательно, отсутствия накопления в тканях, а также отсутствия воспалительной реакции в глазах после введения.[6]

Фармакокинетика

Период полувыведения рипасудила у человека составляет от 0,49 до 0,73 часа, и он преимущественно выводится с мочой.

История

Рипасудил (в форме гидрата гидрохлорида рипасудила) был одобрен PMDA Японии 26 сентября 2014 года. Glanatec, торговое название одобренного препарата, имеет форму 0,4% раствора рипасудила в глазных каплях, что эквивалентно 4 г. рипасудила на 1000 мл раствора. Раствор разработан, продается и распространяется Kowa Pharmaceuticals, но само соединение было обнаружено D. Western Therapeutics Institute,[2] компания, которая специализируется на соединениях, ингибирующих протеинкиназу.[8]

В сентябре 2002 года компания Kowa заключила лицензионное соглашение с D. Western Therapeutics Institute, Inc. в отношении глобальных прав на рипасудил.[2] Согласно этому соглашению, D. Western Therapeutics Institute имеет право получать промежуточные платежи от Kowa.

5 июня 2012 г. компании Kowa был выдан патент США (№ 8,193,193, озаглавленный «Агент для профилактики или лечения глаукомы») на применение рипасудила у пациентов с глаукомой.[9] По состоянию на 25 июня 2013 года Glanatec является зарегистрированной федеральной торговой маркой США, принадлежащей Kowa.[10]

Дополнительные медицинские применения

Доказано, что рипасудил имеет дополнительное медицинское применение помимо снижения ВГД и облегчения симптомов глаукомы и глазной гипертензии. Например, в марте 2016 года было показано, что препарат продвигает эндотелиальная клетка роговицы (CEC) пролиферация в культивируемых клетках человека, а также заживление ран и регенерация эндотелия на модели раны кролика.[11] Экспериментаторы полагали, что эти характеристики могут предотвратить или улучшить падение плотности ЦИК, связанное с операцией по удалению катаракты или травмой роговицы. Это предотвратит появление ряда симптомов, включая общую затуманенность, отек роговицы, или кератопатия, и, как правило, улучшит выздоровление послеоперационного пациента.

По состоянию на 2016 год было показано, что рипасудил предотвращает чрезмерное рубцевание после операции по фильтрации глаукомы, ослабляя активацию конъюнктивы. фибробласты.[12] Препарат также проходил клиническую экспертизу на предмет его способности облегчать симптомы диабетическая ретинопатия в начале 2014 года.[2]

Побочные эффекты

Наиболее частым нежелательным явлением, зарегистрированным в исследованиях фазы III рипасудила, было легкое. гиперемия конъюнктивы. Кроме того, до 3,8% участников испытания сообщили о раздражении глаз после использования препарата, а до 5,7% сообщили о кровоизлиянии в конъюнктиву. Сообщалось о нескольких случаях «ненормального ощущения в глазах».[13] На клеточном уровне Okumura et al. обнаружил, что рипасудил производит "гутты -подобные «образования в глазных эндотелиальных клетках после введения, что было приписано» образованию выпячиваний вдоль внутриклеточных границ, вызванное уменьшением актомиозин сократимость ЦИК ". [14] Однако эти морфологические изменения глаза считались временными и поэтому быстро обращались, в отличие от симптомов. Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса, расстройство, за которое можно принять эти кратковременные симптомы.

Рекомендации

  1. ^ Танихара Х., Иноуэ Т., Ямамото Т., Куваяма Й., Абэ Х., Суганами Х., Арайе М. (июнь 2015 г.). «Эффекты снижения внутриглазного давления ингибитора Rho киназы, рипасудила (K-115), в течение 24 часов при первичной открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии: рандомизированное открытое перекрестное исследование». Acta Ophthalmologica. 93 (4): e254-60. Дои:10.1111 / aos.12599. PMID  25487877.
  2. ^ а б c d е Гарнок-Джонс КП (декабрь 2014 г.). «Рипасудил: первое мировое одобрение». Наркотики. 74 (18): 2211–5. Дои:10.1007 / s40265-014-0333-2. PMID  25414122.
  3. ^ "ГЛАНАТЕК® офтальмологический раствор 0,4% | D.Western Therapeutics Institute, Inc". Д. Вестернский терапевтический институт, Inc.. Получено 2016-11-21.
  4. ^ Исобе Т., Мизуно К., Канеко Ю., Охта М., Коиде Т., Танабе С. (август 2014 г.). «Влияние K-115, ингибитора ро-киназы, на динамику водянистой влаги у кроликов». Текущие исследования глаз. 39 (8): 813–22. Дои:10.3109/02713683.2013.874444. PMID  24502505.
  5. ^ Шарма Р. (4 августа 2016 г.). "Аюраджан: Рипасудил | Ингибитор киназы | Ингибитор ROCK | Лечение глаукомы | Лечение глазной гипертензии". Аюраджан. Получено 2016-11-21.
  6. ^ а б c d "新 薬 の 承認 に 関 す る 情報". www.pmda.go.jp. Получено 2016-11-21.
  7. ^ а б «Рипасудила гидрохлорид гидрат - Фармакодия». www.pharmacodia.com. Получено 2016-11-21.
  8. ^ "Бизнес по открытию и разработке лекарств | D.Western Therapeutics Institute, Inc". Д. Вестернский терапевтический институт, Inc.. Получено 2016-11-21.
  9. ^ США 8193193, Mizuno K, Mastumoto J, «Средство для профилактики или лечения глаукомы», опубликовано 7 мая 2009 г., присвоено Kowa Company. 
  10. ^ «Подать заявку на товарный знак. Найдите товарный знак». trademarkia.com. Получено 2016-11-21.
  11. ^ Окумура Н., Окадзаки Ю., Иноуэ Р., Какутани К., Накано С., Киношита С., Коидзуми Н. (март 2016 г.). «Влияние глазных капель ингибитора Rho-ассоциированной киназы (рипасудила) на заживление эндотелиальных ран роговицы». Исследовательская офтальмология и визуализация. 57 (3): 1284–92. Дои:10.1167 / iovs.15-18586. PMID  26998714.
  12. ^ Футакучи А., Иноуэ Т., Фудзимото Т., Иноуэ-Мочита М., Кавай М., Танихара Х. (август 2016 г.). «Влияние рипасудила (К-115), ингибитора киназы Rho, на активацию фибробластов конъюнктивы человека». Экспериментальные исследования глаз. 149: 107–115. Дои:10.1016 / j.exer.2016.07.001. PMID  27394186.
  13. ^ Танихара, Х (2014). «Фаза 3 рандомизированных клинических исследований ингибитора киназы Rho, K-115, в комбинации с тимололом или латанопростом при первичной открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии». Всемирный офтальмологический конгресс.
  14. ^ Окумура Н., Окадзаки Ю., Иноуэ Р., Накано С., Фулвуд, штат Нью-Джерси, Киношита С., Коидзуми Н. (ноябрь 2015 г.). «Глазные капли с ингибитором Rho-ассоциированной киназы (рипасудил) временно изменяют морфологию эндотелиальных клеток роговицы». Исследовательская офтальмология и визуализация. 56 (12): 7560–7. Дои:10.1167 / iovs.15-17887. PMID  26618648.