Селинексор - Selinexor

Селинексор
Скелетная формула селинексора
Клинические данные
Торговые наименованияXpovio
Другие именаКПТ-330
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa619044
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: N (еще не классифицировано)
  • Следует избегать использования
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Связывание с белками95%
МетаболизмПеченочный окисление, глюкуронизация и спряжение CYP3A4, UGT и GST
Устранение период полураспада6–8 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС11F6N7О
Молярная масса443.313 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Селинексор (ГОСТИНИЦА ), продается под торговой маркой Xpovio, это селективный ингибитор ядерного экспорта используется как анти-рак препарат, средство, медикамент. Он работает путем привязки к экспорт 1 и тем самым блокируя транспорт нескольких белков, участвующих в росте раковых клеток из ядро клетки к цитоплазма, что в конечном итоге останавливает клеточный цикл и приводит к апоптоз.[1] Это первый препарат с таким механизм действия.[2][3]

Наиболее частыми побочными реакциями у людей с диффузной большой B-клеточной лимфомой (DLBCL), за исключением лабораторных отклонений, были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, снижение веса, запор, рвота и гипертермия.[4]

Селинексор получил ускоренное утверждение США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в июле 2019 года для использования в сочетании с кортикостероидом дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой (RRMM), которые получали не менее четырех предшествующих терапий и чье заболевание устойчиво к нескольким другим формам лечения, включая по меньшей мере два ингибитора протеасом, по меньшей мере два иммуномодулирующих агента и моноклональное антитело против CD38.[5] В клинических испытаниях это было связано с высокой частотой тяжелых побочных эффектов, в том числе: низкое количество тромбоцитов и низкий уровень натрия в крови.[3][6][7]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) считает, что это первое в своем классе лекарство.[8]

Медицинское использование

Селинексор разрешен к применению в сочетании со стероидом. дексаметазон у людей с рецидивом или рефрактерным множественная миелома которые ранее получали не менее четырех курсов лечения и чье заболевание невосприимчиво к как минимум двум ингибиторам протеосом, как минимум двум иммуномодулирующим агентам и моноклональным антителам против CD38 (так называемая «четырехрефрактерная» или «пентарефрактерная» миелома) ,[9] для которых нет других вариантов лечения.[3][6] Это первый препарат, одобренный для этого показания.[10]

В июне 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило дополнительное показание для селинексора для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), если не указано иное, включая DLBCL, возникающую из фолликулярной лимфомы, после, по крайней мере, двух линий системной терапии.[4]

Побочные эффекты

В клиническом исследовании, используемом для подтверждения одобрения FDA, селинексор был связан с высокими показателями панцитопения, включая лейкопения (28%), нейтропения (34%, тяжелые в 21%), тромбоцитопения (74%, тяжелая у 61% пациентов) и анемия (59%).[6][11] Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами были желудочно-кишечные реакции (тошнота, анорексия, рвота и диарея), гипонатриемия (низкий уровень натрия в крови, встречающийся у 40% пациентов) и утомляемость.[11][12] Более чем у половины всех пациентов, получавших препарат, развились инфекции, в том числе со смертельным исходом. сепсис.[11] Однако эти данные взяты из открытое испытание, и, таким образом, его нельзя сравнивать с плацебо или напрямую связывать с лечением.[требуется медицинская цитата ]

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥20%) у людей с диффузной крупноклеточной B-лимфомой (DLBCL), за исключением лабораторных отклонений, были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, снижение веса, запор, рвота и гипертермия.[4] Лабораторные отклонения 3-4 степени степени в ≥15% включали тромбоцитопению, лимфопению, нейтропению, анемию и гипонатриемию.[4] Серьезные побочные реакции возникали у 46% людей, чаще всего в результате инфекции.[4] Тромбоцитопения была основной причиной изменения доз.[4] Желудочно-кишечная токсичность развилась у 80% людей, а гипонатриемия любой степени - у 61%.[4] Центральные неврологические побочные реакции наблюдались у 25% людей, включая головокружение и изменения психического статуса.[4]

Информация о назначении содержит предупреждения и меры предосторожности при тромбоцитопении, нейтропении, желудочно-кишечной токсичности, гипонатриемии, серьезной инфекции, неврологической токсичности и токсичности для эмбриона и плода.[4][11]

Механизм действия

Схематическое изображение Выполнить цикл ядерного транспорта. Селинексор подавляет этот процесс на ядерном экспортном рецепторе (вверху справа).

Как и другие селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE), selinexor работает путем привязки к экспорт 1 (также известный как XPO1 или CRM1). XPO1 - это кариоферин который выполняет ядерный транспорт нескольких белков, в том числе опухолевые супрессоры, онкогены, и белки, участвующие в управлении ростом клеток, из ядро клетки к цитоплазма; это часто чрезмерно выраженный и его функция неправильно регулируется при нескольких типах рака.[1] Ингибируя белок XPO1, SINE приводят к накоплению опухолевых супрессоров в ядре злокачественных клеток и снижают уровни онкогенных продуктов, которые стимулируют пролиферацию клеток. Это в конечном итоге приводит к остановке клеточного цикла и гибели раковых клеток от апоптоз.[1][2][11] В пробиркеэтот эффект, по-видимому, щадил нормальные (незлокачественные) клетки.[1][12]

Подавление XPO1 влияет на множество различных клеток в организме, что может объяснить частоту побочных реакций на селинексор.[2] Например, тромбоцитопения - это механистический и дозозависимый эффект, возникающий из-за того, что селинексор вызывает накопление фактора транскрипции STAT3 в ядре гемопоэтические стволовые клетки, предотвращая их дифференциацию в зрелые мегакариоциты (клетки, продуцирующие тромбоциты) и таким образом замедляя производство новых тромбоцитов.[2]

Химия

Селинексор - полностью синтетический малая молекула соединение, разработанное с помощью дизайн лекарств на основе структуры процесс, известный как принудительная стыковка. Он привязан к цистеин остаток в сигнал ядерного экспорта бороздка экспортина 1. Хотя эта связь ковалентный, это медленно обратимый.[1]

История

Селинексор был разработан Karyopharm Therapeutics, фармацевтической компанией, специализирующейся на разработке лекарств, предназначенных для ядерный транспорт. Он был одобрен в США в июле 2019 г.[13][5][14] на основе клинического исследования фазы IIb, проведенного в одной группе. FDA решило предоставить ускоренное одобрение, несмотря на предыдущую рекомендацию Консультативного комитета FDA, которая проголосовала 8–5 за отсрочку утверждения препарата до тех пор, пока не станут известны результаты продолжающегося исследования фазы III.[3]

Селинексор в комбинации с дексаметазоном получил ускоренное одобрение и был предоставлен орфанный препарат обозначение.[5] FDA предоставило Karyopharm Therapeutics одобрение Xpovio.[5]

В июне 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило дополнительное показание для селинексора для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), если не указано иное, включая DLBCL, возникающую из фолликулярной лимфомы, после, по крайней мере, двух линий системной терапии.[4]

Одобрение было основано на SADAL (KCP-330-009; NCT02227251), многоцентровом одноранговом открытом исследовании с участием участников с DLBCL после двух-пяти системных схем.[4] Участники получали селинексор 60 мг перорально в первый и третий дни каждой недели.[4]

Исследование

Селинексор под кодовым названием КПТ-330 прошел несколько доклинических испытаний. животные модели рака, в том числе панкреатический рак, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, лимфомы, и острые и хронические лейкемии.[15] На людях ранние клинические испытания (фаза I) были проведены в неходжкинская лимфома, взрывной кризис, и широкий спектр запущенных или рефрактерных солидных опухолей, включая рак толстой кишки, рак головы и шеи, меланома, рак яичников, и рак простаты.[15] Сострадательное использование у пациентов с острый миелоидный лейкоз также не поступало.[15]

Основное клиническое испытание, которое поддержало одобрение селинексора для людей с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой, представляло собой открытое исследование 122 пациентов, известное как исследование STORM.[11] У всех включенных пациентов пациенты получали в среднем семь предыдущих схем лечения, включая обычные химиотерапия, таргетная терапия с бортезомиб, карфилзомиб, леналидомид, помалидомид, а моноклональное антитело (даратумумаб или же изатуксимаб );[9] почти все также подверглись трансплантация гемопоэтических стволовых клеток но болезнь продолжала прогрессировать.[11] В общая скорость отклика составило 26%, включая два строгих полных ответа; 39% пациентов имели минимальный ответ или лучше. Средняя продолжительность ответа составила 4,4 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования - 3,7 месяца, а медиана общей выживаемости - 8,6 месяца.[16]

По состоянию на 2019 год продолжаются испытания фазы I / II и III,[3][15][17] включая использование селинексора при других формах рака и в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми при множественной миеломе.[2]

По состоянию на май 2020 года он находится в клинические испытания для лечения COVID-19 в местах, включая больницы, такие как Больница Лихай Вэлли.[18]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Фунг Х.Й., Чук Ю.М. (август 2014 г.). «Атомарная основа распознавания, выпуска и запрета CRM1-груза». Семинары по биологии рака. 27: 52–61. Дои:10.1016 / j.semcancer.2014.03.002. ЧВК  4108548. PMID  24631835.
  2. ^ а б c d е Ганди У. Х., Сенапедис В., Балоглу Э, Унгер Т. Дж., Чари А., Фогл Д., Корнелл РФ (май 2018 г.). «Клинические последствия воздействия на ядерный экспорт, опосредованный XPO1, при множественной миеломе». Клиническая лимфома, миелома и лейкемия. 18 (5): 335–345. Дои:10.1016 / j.clml.2018.03.003. PMID  29610030.
  3. ^ а б c d е Feuerstein A (3 июля 2019 г.). «FDA одобряет новый препарат против множественной миеломы, несмотря на опасения по поводу токсичности». СТАТ. Получено 6 июля 2019.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л «FDA одобряет селинексор для лечения рецидивов / рефрактерных диффузных больших В-клеток». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 22 июн 2020. Получено 24 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ а б c d «FDA одобряет новый метод лечения рефрактерной множественной миеломы». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 3 июля 2019. В архиве из оригинала 20 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  6. ^ а б c Mulcahy N (3 июля 2019 г.). «FDA одобряет селинексор для лечения рефрактерной множественной миеломы». Medscape. Получено 6 июля 2019.
  7. ^ "Снимки испытаний лекарств: Xpovio". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 16 июля 2019. В архиве из оригинала 20 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  8. ^ «Новые разрешения на лекарственную терапию 2019». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 31 декабря 2019 г.. Получено 15 сентября 2020.
  9. ^ а б Чим С.С., Кумар С.К., Орловски Р.З., Кук Г., Ричардсон П.Г., Герц М.А. и др. (Февраль 2018). «Лечение рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы: новые агенты, антитела, иммунотерапия и не только». Лейкемия. 32 (2): 252–262. Дои:10.1038 / leu.2017.329. ЧВК  5808071. PMID  29257139.
  10. ^ Barrett J (3 июля 2019 г.). «Новое лечение рефрактерной множественной миеломы, одобренное FDA». Аптека Таймс. Получено 7 июля 2019.
  11. ^ а б c d е ж грамм «Xpovio-selinexor таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. 19 августа 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  12. ^ а б Chen C, Siegel D, Gutierrez M, Jacoby M, Hofmeister CC, Gabrail N и др. (Февраль 2018). «Безопасность и эффективность селинексора при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема». Кровь. 131 (8): 855–863. Дои:10.1182 / кровь-2017-08-797886. PMID  29203585.
  13. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Xpovio». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 26 июля 2019 г.. Получено 24 июн 2020.
  14. ^ «История одобрения FDA Xpovio (selinexor)». Drugs.com. 3 июля 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  15. ^ а б c d Парих К., Цанг С., Сехри А., Лю Д. (октябрь 2014 г.). «Селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE) - новый класс противораковых средств». Журнал гематологии и онкологии. 7: 78. Дои:10.1186 / s13045-014-0078-0. ЧВК  4200201. PMID  25316614.
  16. ^ Чари А., Вогл Д.Т., Гавриатопулу М., Нука А.К., Йи А.Дж., Хафф К.А. и др. (Август 2019 г.). «Пероральный селинексор-дексаметазон для лечения тройной рефрактерной множественной миеломы». Медицинский журнал Новой Англии. 381 (8): 727–738. Дои:10.1056 / NEJMoa1903455. PMID  31433920.
  17. ^ «Клинические испытания KPT-330 OR Selinexor». ClinicalTrials.gov. Получено 20 ноября 2019.
  18. ^ LVHN среди первых участников тестирования лекарства от рака в качестве лечения COVID-19, Сайт LVHN, 7 мая 2020 г.

внешняя ссылка

  • «Селинексор». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.