Субтеломер - Subtelomere

Субтеломеры представляют собой сегменты ДНК между теломерными крышками и хроматином.

Структура

Теломеры специализированы белок –ДНК конструкции присутствуют на концах эукариотический хромосомы, которые предотвращают их деградацию и сквозную хромосомный слияние. Вводные курсы биологии часто описывают теломеры как тип хромосомных аглет. Наиболее позвоночное животное теломерная ДНК состоит из длинных (ТТАггг ) n повторов переменной длины, часто около 3-20 килобайт. Субтеломеры сегменты ДНК между теломерными крышками и хроматин. Каждая хромосома имеет две субтеломеры, непосредственно прилегающие к длинным (TTAGGG) n повторам. Субтеломеры считаются наиболее дистальными (наиболее удаленными от центромера ) области уникальной ДНК на хромосоме, и они представляют собой необычно динамичную и изменчивую мозаику мультихромосомных блоков последовательности. Субтеломеры таких разнообразных видов, как люди, Плазмодий falciparum, Drosophila melanogaster или Saccharomyces cerevisiae, структурно похожи в том, что они состоят из различных повторяющихся элементов, но протяженность субтеломер и последовательность элементов сильно различаются у разных организмов.[1] В дрожжах (С. cerevisiae) субтеломеры состоят из двух доменов: проксимального и дистального (теломерного). Эти два домена различаются по содержанию последовательностей и степени гомологии с другими концами хромосомы, и они часто разделены отрезком вырожденных теломерных повторов (TTAGGG) и элементом, называемым «ядро X», который находится на всех концах хромосомы и содержит автономно реплицирующаяся последовательность (ARS) и сайт связывания ABF1.[2][3] Проксимальный домен состоит из различных межхромосомных дупликаций (<1-30 kb ) этот регион может содержать гены, такие Pho, Мел, Mal и открытые рамки для чтения (ORF).[4] Дистальный домен состоит из 0-4 тандемных копий высококонсервативного Y 'элемента, который содержит другие ORF, количество и хромосомное распределение Y' элементов варьируется среди штаммов дрожжей.[5] Между ядром X и элементом Y 'или ядром X и последовательностью TTAGGG часто имеется набор из 4 «субтеломерных повторяющихся элементов» (STR): STR-A, STR-B, STR-C и STR-D, который состоит из множественные копии теломерного мотива позвоночных TTAGGG.[6] Эта двухдоменная структура удивительно похожа на субтеломерную структуру в хромосомах 20p, 4q и 18p человека, в которых проксимальные и дистальные субтеломерные домены разделены участком вырожденных повторов TTAGGG, но картина, которая вырисовывается при изучении субтеломер других хромосомы человека указывает на то, что двухдоменная модель не применима повсеместно.[1]

Свойства

Эта структура с повторяющимися последовательностями отвечает за частые события дупликации (которые создают новые гены) и события рекомбинации, лежащие в основе разнообразия комбинаций. Эти специфические свойства представляют собой механизмы, которые создают разнообразие в индивидуальном масштабе и, следовательно, способствуют адаптации организмов к окружающей среде. Например, в Плазмодий falciparum в течение межфазный из эритроцитарная стадия, хромосомные конечности собраны на периферии ядра клетки, где они часто подвергаются удаление и теломеры эффект позиции (TPE). Это событие в дополнение к экспансии и делеции субтеломерных повторов приводит к полиморфизму размера хромосом, и, таким образом, субтеломеры претерпевают эпигенетический и генетический контроль. Благодаря свойствам субтеломер, Плазмодий falciparum уклоняется от иммунитета хозяина, варьируя антигенный и адгезивный характер инфицированных эритроцитов (см. Субтеломерные транскрипты).[7][8]

Вариации субтеломер

Вариации субтеломерных регионов в основном являются вариациями STR из-за рекомбинация крупномасштабных участков, ограниченных (TTAGGG) n-подобными повторяющимися последовательностями, которые играют важную роль в рекомбинации и транскрипции. Гаплотип (Варианты последовательности ДНК) и различия в длине, следовательно, наблюдаются между людьми.

Субтеломерные транскрипты

Субтеломерные транскрипты псевдогены (транскрибированные гены, производящие последовательности РНК, не транслируемые в белок) и генные семьи. У людей они кодируют обонятельные рецепторы, тяжелые цепи иммуноглобулина, и протеины с цинковыми пальцами. У других видов несколько паразитов, таких как Плазмодий и Trypanosoma brucei разработали сложные механизмы уклонения, чтобы адаптироваться к враждебной среде, создаваемой хозяином, например, открывая переменную поверхность антигены чтобы избежать иммунной системы. Гены, кодирующие поверхностные антигены у этих организмов, расположены в субтеломерных областях, и было высказано предположение, что это предпочтительное местоположение облегчает переключение и экспрессию генов, а также создание новых вариантов.[9][10] Например, гены, принадлежащие вар семья в Плазмодий falciparum (возбудитель малярии) код для PfEMP1 (Плазмодий falciparum белок мембраны эритроцитов 1 ), главный фактор вирулентности эритроцитарный этапы вар гены в основном локализованы в субтеломерных регионах. Антигенная изменчивость управляется эпигенетическими факторами, включая транскрипцию моноаллельной var в отдельных пространственных доменах на периферии ядра (ядерная пора ), дифференциал гистон отметки на идентичных в остальном var генах, и var заглушить опосредовано теломерным гетерохроматин. Другие факторы, такие как некодирующая РНК, продуцируемая в субтеломерных областях, прилегающих или внутри вар гены также могут способствовать антигенная вариация.[11][12] В Trypanosoma brucei (возбудитель сонной болезни), гликопротеин с переменной поверхностью (VSG) антигенная вариация является важным механизмом, используемым паразитом для уклонения от иммунной системы хозяина. Экспрессия VSG носит исключительно субтеломерный характер и происходит либо за счет активации молчащего гена VSG in situ, либо за счет перестройки ДНК, которая вставляет внутреннюю молчащую копию гена VSG в активный сайт теломерной экспрессии. Чтобы контрастировать с Плазмодий falciparum, в Trypanosoma brucei, антигенная изменчивость регулируется эпигенетическими и генетическими факторами.[13][14] В Pneumocystis jirovecii семейство генов основного поверхностного гликопротеина (MSG) вызывает антигенную изменчивость. Гены глутамата натрия похожи на коробки на концах хромосом, и только ген глутамата натрия на уникальном локус UCS (восходящая консервативная последовательность) записано. Различные гены MSG могут занимать сайт экспрессии (UCS), предполагая, что рекомбинация может взять ген из пула молчаливых доноров и установить его на сайт экспрессии, возможно, через кроссоверы, активируя транскрипцию нового гена MSG и изменяя поверхностный антиген Pneumocystis jirovecii. Переключение в сайте экспрессии, вероятно, обеспечивается субтеломерным расположением экспрессируемых и молчащих генов MSG. Второе семейство субтеломерных генов, MSR, строго не регулируется на уровне транскрипции, но может вносить вклад в фенотипическое разнообразие. Антигенная изменчивость P. jirovecii преобладает генетическая регуляция.[15][16]

Патологическое значение

Потеря теломерной ДНК в результате повторяющихся циклов деления клеток связана с старение или старение соматических клеток. Напротив, линия зародыша и рак клетки обладают ферментом, теломераза, который предотвращает деградацию теломер и поддерживает целостность теломер, делая эти типы клеток очень долгоживущими.

У человека роль субтеломерных нарушений продемонстрирована в фасциально-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (FSHD), Болезнь Альцгеймера, и своеобразные синдромальные заболевания (порок развития и умственная отсталость). Например, FSHD связан с делецией в субтеломерной области хромосомы 4q. Серия от 10 до> 100 т.п.н. повторов локализована в нормальном субтеломере 4q, но пациенты с ЛЛД имеют только 1-10 единиц повторов. Считается, что эта делеция вызывает заболевание из-за эффекта положения, который влияет на транскрипцию соседних генов, а не из-за потери самого массива повторов.[1]

Преимущества и эффекты

Субтеломеры - это сегменты ДНК, расположенные перед теломеры и после хроматин. Субтеломеры гомологичны другим субтеломерам, которые расположены в разных хромосомах и являются типом сменный элемент; Сегменты ДНК, которые могут перемещаться по геному. Хотя субтеломеры псевдогены и не кодируют белок, они обеспечивают эволюционное преимущество за счет диверсификации генов. Дублирование, рекомбинация и делеция субтеломеров позволяет создавать новые гены и новые хромосомные свойства.[1] Преимущества субтеломер были изучены у разных видов, таких как Plasmodium_falciparum,[1] Drosophila melanogaster,[1] Saccharomyces cerevisiae,[1] поскольку они имеют генетические элементы, аналогичные человеческим, не считая длины и последовательности.[1] Субтеломеры могут иметь такую ​​же роль у растений, поскольку такое же преимущество было обнаружено у обычных бобовых растений, известных как Phaseolus vulgaris.[17]

Различные разновидности субтеломеров часто перестраиваются во время мейотической и митотической рекомбинации, указывая тем самым, что субтеломеры часто перетасовываются, что вызывает новые и быстрые генетические изменения в хромосомах.[1] У Saccharomyces cerevisiae область хромосомы 7L размером 15 т.п.н. в субтеломерах поддерживает жизнеспособность клеток при удалении теломеразы, в то время как удаление последних 15 т.п. старение.[18] Нокаут субтеломеров у делящихся дрожжей, Schizosaccharomyces pombe клетки не препятствуют митозу и мейозу, указывая на то, что субтеломеры не нужны для деления клеток.[19] Они пока не нужны для митоза и мейоза, субтеломеры используют рекомбинацию клеточной ДНК. Нокаут субтеломер в клетках Schizosaccharomyces pombe не влияет на регуляцию множественных стрессовых реакций при лечении высокими дозами гидроксимочевина, камптотецин, ультрафиолетовая радиация, и тиабендазол.[19] Нокаут субтеломер в клетках Schizosaccharomyces pombe не влияет на длину теломер, указывая тем самым, что они не играют роли в регуляции длины.[19] Однако субтеломеры сильно влияют на время репликации теломер.[20] Нокаут субтеломер в клетках Schizosaccharomyces pombe после потери теломеразы не влияет на выживаемость клеток, указывая на то, что субтеломеры не являются необходимыми для выживания клеток.[19] Объяснение того, почему субтеломеры не нужны после потери теломеразы, заключается в том, что хромосомы могут использовать внутрихромосомную или межхромосомную циркуляризацию.[21] или HAATI[22] для поддержания хромосомной стабилизации. Однако использование межхромосомной циркуляризации порождает хромосомную нестабильность, создавая два центромеры в одной хромосоме, вызывая хромосомный разрыв во время митоза. В ответ на это хромосома может индуцировать инактивацию центромеры, чтобы препятствовать образованию двух центромер, но это может вызвать гетерохроматин формирование центромер. Гетерохроматин может быть вредным, если он попадает в место, где он не должен находиться. Субтеломеры несут ответственность за блокирование гетерохроматина от попадания в эухроматин область, край. Субтеломеры могут смягчить эффекты инвазии гетерохроматина, распределяя гетерохроматин вокруг концов субтеломеров. Без субтеломеров гетерохроматин распространялся бы по области субтеломер, подходя слишком близко к важным генам. На этом расстоянии гетерохроматин может заставить замолчать гены, находящиеся поблизости, что приводит к более высокой чувствительности к осмотический стресс.[19]

Субтеломеры выполняют важные функции с Шугошин протеин. Шугошин является центромерным белком для сегрегации хромосом во время мейоза и митоза. Существует два типа протеина Шугошин: SGOL1 и SGOL2. Sgo1 экспрессируется только в мейозе 1 для центромерного сцепления сестринских хромосом,[23] в то время как Sgo2, экспрессируемый в мейозе и митозе, отвечает за сегрегацию хромосом на центромерах в M фазе. У делящихся дрожжей Sgo2 локализуется не только в центромерах, но и в субтеломерах. Sgo2 взаимодействует с субтеломерами во время интерфазы; середина фазы G2 и играет главную роль в формировании «бугорка», который представляет собой сильно конденсированное тело хроматина. Sgo2 остается в субтеломерах, в клетках которых отсутствует теломерная ДНК. Sgo2 подавляет экспрессию субтеломерных генов, проходящих иначе, чем у H3K9me3 - Swi6-опосредованный гетерохроматин. Sgo2 также оказывает репрессивное влияние на время репликации субтеломеров путем подавления Sld3,[24] фактор репликации, в начале репликации[25]. Таким образом, Sgo2 регулирует экспрессию и репликацию генов, чтобы гарантировать правильную экспрессию субтеломерных генов и время репликации.

Анализ

Анализ субтеломер, особенно секвенирование и профилирование субтеломер пациентов, затруднен из-за повторяющихся последовательностей, длины участков и отсутствия баз данных по теме.

Субтеломер copy.jpg[оригинальное исследование? ]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я Меффорд, Хизер С .; Траск, Барбара Дж. (Февраль 2002 г.). «Сложная структура и динамическая эволюция субтеломеров человека». Природа Обзоры Генетика. 3 (2): 91–102. Дои:10.1038 / nrg727. PMID  11836503.
  2. ^ Louis, E.J .; Наумова, Э. С .; Ли, А .; Наумов, Г .; Хабер, Дж. Э. (март 1994). «Хромосомный конец в дрожжах: его мозаичность и влияние на рекомбинационную динамику». Генетика. 136 (3): 789–802. ЧВК  1205885. PMID  8005434.
  3. ^ Уолмсли, Ричард В .; Chan, Clarence S.M .; Тай, Бик-Квун; Питес, Томас Д. (июль 1984 г.). «Необычные последовательности ДНК, связанные с концами дрожжевых хромосом». Природа. 310 (5973): 157–160. Bibcode:1984 Натур. 310..157Вт. Дои:10.1038 / 310157a0. PMID  6377091.
  4. ^ Куассак, Эрик; Мелье, Эвелин; Робино, Сильвиана; Неттер, Пьер (декабрь 1996). «Последовательность фрагмента ДНК размером 39 411 п.н., покрывающего левый конец хромосомы VII Saccharomyces cerevisiae». Дрожжи. 12 (15): 1555–1562. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0061 (199612) 12:15 <1555 :: AID-YEA43> 3.0.CO; 2-Q. PMID  8972578.
  5. ^ Louis, E.J .; Хабер, Дж. Э. (июль 1992 г.). «Структура и эволюция субтеломерных Y 'повторов у Saccharomyces Cerevisiae». Генетика. 131 (3): 559–574. ЧВК  1205030. PMID  1628806.
  6. ^ Луи, Эдвард Дж. (Декабрь 1995 г.). «Концы хромосом Saccharomyces cerevisiae». Дрожжи. 11 (16): 1553–1573. Дои:10.1002 / год.320111604. PMID  8720065.
  7. ^ Рубио, Дж. П.; Томпсон, Дж. К.; Cowman, A F (1 августа 1996 г.). «Гены var Plasmodium falciparum расположены в субтеломерной области большинства хромосом». Журнал EMBO. 15 (15): 4069–4077. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00780.x. ЧВК  452127. PMID  8670911.
  8. ^ Су, Синь-чжуань; Heatwole, Virginia M .; Wertheimer, Samuel P .; Гине, Франсуаз; Herrfeldt, Jacqueline A .; Петерсон, Дэвид С .; Ravetch, Jeffrey A .; Веллемс, Томас Э. (июль 1995 г.). «Большое разнообразие генов семейства var кодирует белки, участвующие в цитоадгезии и антигенной изменчивости эритроцитов, инфицированных плазмодием falciparum». Ячейка. 82 (1): 89–100. Дои:10.1016/0092-8674(95)90055-1. PMID  7606788.
  9. ^ Кано, Мария Изабель Н. (сентябрь 2001 г.). «Биология теломер трипаносоматид: вопросов больше, чем ответов». Тенденции в паразитологии. 17 (9): 425–429. Дои:10.1016 / S1471-4922 (01) 02014-1. PMID  11530354.
  10. ^ Barry, J.D .; Имбирь, M.L .; Burton, P .; Маккаллох Р. (январь 2003 г.). «Почему гены непредвиденных обстоятельств паразита часто связаны с теломерами?». Международный журнал паразитологии. 33 (1): 29–45. Дои:10.1016 / S0020-7519 (02) 00247-3. PMID  12547344.
  11. ^ Шерф, Артур; Лопес-Рубио, Хосе Хуан; Ривьер, Лоик (октябрь 2008 г.). «Антигенная вариация в Plasmodium falciparum». Ежегодный обзор микробиологии. 62 (1): 445–470. Дои:10.1146 / annurev.micro.61.080706.093134. PMID  18785843.
  12. ^ Гизетти, Жюльен; Шерф, Артур (май 2013 г.). «Молчание, активация, равновесие и переключение! Механизмы антигенной изменчивости в». Клеточная микробиология. 15 (5): 718–726. Дои:10,1111 / cmi.12115. ЧВК  3654561. PMID  23351305.
  13. ^ Кросс, Джордж А. М. (апрель 1996 г.). «Антигенная вариация в трипаносомах: секреты всплывают медленно». BioEssays. 18 (4): 283–291. Дои:10.1002 / bies.950180406. PMID  8967896.
  14. ^ Руденко, Г. (1 октября 2000 г.). «Полиморфные теломеры африканской трипаносомы Trypanosoma brucei». Сделки Биохимического Общества. 28 (5): 536–540. Дои:10.1042 / bst0280536. ЧВК  3375589. PMID  11044370.
  15. ^ Стрингер, Джеймс Р. (2014). «Субтеломеры Pneumocystis carinii». Субтеломеры. С. 101–115. Дои:10.1007/978-3-642-41566-1_5. ISBN  978-3-642-41565-4.
  16. ^ Портной, Д. А .; Стрингер, Джеймс Р .; Кили, Скотт П. (1 февраля 2001 г.). «Генетика экспрессии поверхностных антигенов у пневмоцистных клеток». Инфекция и иммунитет. 69 (2): 627–639. Дои:10.1128 / IAI.69.2.627-639.2001. ЧВК  97933. PMID  11159949.
  17. ^ Chen, Nicolas W. G .; Теро, Винсент; Рибейро, Тьяго; Магделенат, Гислен; Эшфилд, Том; Иннес, Роджер У .; Педроса-Харанд, Андреа; Жеффруа, Валери (14 августа 2018 г.). «Субтеломеры фасоли являются горячими точками рекомбинации и способствуют эволюции генов устойчивости». Границы науки о растениях. 9: 1185. Дои:10.3389 / fpls.2018.01185. ЧВК  6102362. PMID  30154814.
  18. ^ Жоливе, Паскаль; Серхал, Камар; Граф, Марко; Эберхард, Стефан; Сюй, Чжоу; Люк, Брайан; Тейшейра, Мария Тереза ​​(12 февраля 2019 г.). «Субтеломерная область влияет на теломеразонегативное репликативное старение у Saccharomyces cerevisiae». Научные отчеты. 9 (1): 1845. Bibcode:2019НатСР ... 9.1845J. Дои:10.1038 / с41598-018-38000-9. ЧВК  6372760. PMID  30755624.
  19. ^ а б c d е Таширо, Санки; Нишихара, Юки; Куго, Кадзуто; Охта, Кунихиро; Кано, Джунко (13 октября 2017 г.). «Субтеломеры представляют собой гарантию экспрессии генов и хромосомного гомеостаза». Исследования нуклеиновых кислот. 45 (18): 10333–10349. Дои:10.1093 / нар / gkx780. ЧВК  5737222. PMID  28981863.
  20. ^ Пикере-Стефан, Лор; Рикуль, Мишель; Hempel, William M .; Сабатье, Лауре (2 сентября 2016 г.). «Время репликации теломер человека сохраняется во время иммортализации и находится под влиянием соответствующих субтеломеров». Научные отчеты. 6 (1): 32510. Bibcode:2016НатСР ... 632510П. Дои:10.1038 / srep32510. ЧВК  5009427. PMID  27587191.
  21. ^ Ван, Сяожун; Бауман, Питер (22 августа 2008 г.). «Слияние хромосом после потери теломер опосредовано однонитевым отжигом». Молекулярная клетка. 31 (4): 463–473. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.05.028. PMID  18722173.
  22. ^ Джайн, деванши; Хебден, Анна К .; Nakamura, Toru M .; Миллер, Кайл М .; Купер, Джулия Промисел (сентябрь 2010 г.). «Уцелевшие HAATI заменяют канонические теломеры блоками родового гетерохроматина». Природа. 467 (7312): 223–227. Bibcode:2010Натура.467..223J. Дои:10.1038 / природа09374. PMID  20829796.
  23. ^ Ватанабэ, Ёсинори (июль 2005 г.). «Сцепление сестринских хроматид вдоль плеч и центромер». Тенденции в генетике. 21 (7): 405–412. Дои:10.1016 / j.tig.2005.05.009. PMID  15946764.
  24. ^ Брук, Ирина; Каплан, Дэниел Л. (6 ноября 2015 г.). «Белок инициации репликации Sld3 / Treslin управляет сборкой геликазы вилки репликации во время S-фазы». Журнал биологической химии. 290 (45): 27414–27424. Дои:10.1074 / jbc.M115.688424. ЧВК  4646389. PMID  26405041.
  25. ^ Таширо, Санки; Ханда, Тэцуя; Мацуда, Ацуши; Бан, Такуто; Такигава, Тору; Миясато, Кадзуми; Исии, Кодзиро; Куго, Кадзуто; Охта, Кунихиро; Хираока, Ясуши; Масуката, Хисао; Кано, Джунко (25 января 2016 г.). «Шугошин формирует специализированный домен хроматина в субтеломерах, который регулирует время транскрипции и репликации». Nature Communications. 7 (1): 10393. Bibcode:2016НатКо ... 710393T. Дои:10.1038 / ncomms10393. ЧВК  4737732. PMID  26804021.

внешние ссылки