CMAH - CMAH

CMAHP
Идентификаторы
ПсевдонимыCMAHP, CMAH, CSAH, гидроксилаза цитидинмонофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты, псевдоген
Внешние идентификаторыMGI: 103227 Генные карты: CMAHP
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

8418

12763

Ансамбль

ENSG00000168405

ENSMUSG00000016756

UniProt

Q9Y471

Q61419

RefSeq (мРНК)

н / д

NM_001111110
NM_001284519
NM_001284520
NM_007717

RefSeq (белок)

н / д

NP_001104580
NP_001271448
NP_001271449
NP_031743

Расположение (UCSC)н / дChr 13: 24.33 - 24.48 Мб
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цитидин монофосфо-N-гидроксилаза ацетилнейраминовой кислоты (Cmah) является фермент который закодирован CMAH ген.[4][5][6] У большинства млекопитающих фермент гидроксилаты N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac), производящий N-гликолилнейраминовая кислота (Neu5Gc).[5] Neu5Ac и Neu5Gc являются млекопитающими белки клеточной поверхности которые являются частью сиаловая кислота семья.[7] В CMAH эквивалент у людей - это псевдоген (CMAHP);[8] в нормальных тканях человека Neu5Gc не обнаруживается.[5] Этот недостаток имеет ряд предполагаемых последствий для людей, включая ускорение роста мозга и улучшение самопознания человека. иммунная система.[9][10] Включение Neu5Gc из красного мяса и молочных продуктов в ткани человека было связано с хроническими заболеваниями, включая диабет 2 типа и хроническое воспаление.[11][12]

Открытие

В биосинтез путь Neu5Gc из Neu5Ac был открыт Шоу и Шауэром в 1988 г.,[13] в то время как белок и Последовательности ДНК для Neu5Gc, Neu5Ac и CMAHP были описаны Ири и другие. в 1998 г.[5]

Эволюция

Геномный анализ показывает, что CMAH гены присутствуют только в дейтеростомы, некоторые одноклеточные водоросли и немного бактерии.[14] CMAH родственники были потеряны во многих других линиях deuterostome, включая оболочки, многие группы рыб, аксолотль, большинство рептилий и всех птиц.[14] У млекопитающих ген отсутствует или нефункционален у обезьян Нового Света, европейского ежа, хорьков, некоторых летучих мышей, кашалота и утконоса.[14] У этих животных отсутствует функциональная CMAH ген не экспрессируют Neu5Gc.[14]

Отсутствие Neu5Gc у людей связано с длиной 92 п.н. удаление из экзон человеческого гена CMAH [5]. Последовательности, кодирующие мышь, свинью и шимпанзе CMAH были исследованы с использованием кДНК методы клонирования и оказались очень похожими.[14] Тем не менее гомологичный кДНК человека отличается от этих кДНК делецией 92 п.н. в 5'-области.[14] Эта делеция, соответствующая экзону 5 гена гидроксилазы мыши, вызывает мутация сдвига рамки и преждевременное прекращение полипептидная цепь в людях.[5] Neu5Gc, по-видимому, не обнаруживается в тканях человека, потому что усеченная версия гидроксилазы человека мРНК не может кодировать активный фермент.[13]

Делеция, деактивировавшая этот ген, произошла примерно в 3,2 раза. моя, после расхождения людей с африканскими большие обезьяны, и быстро устремился к фиксация в человеческой популяции.[9] Происхождение этого псевдогена у людей указывает на еще один глубокий раскол в Африке, датируемый 2,9 млн лет назад, со сложной последующей историей.[9]

Половой отбор могли способствовать фиксации нефункциональных CMAH в людях.[15] Эта гипотеза была проверена на мышах с самками, несущими нефункциональные CMAH демонстрирующие репродуктивную несовместимость с самцами, несущими функциональные CMAH из-за анти-Neu5Gc антитела мигрируют в женские половые пути и разрушают Neu5Gc-положительную сперму.[15]

Функция у других млекопитающих

Сиаловые кислоты, такие как Neu5Ac и Neu5Gc, являются концевыми компонентами углеводных цепей гликоконъюгаты участвует в лиганд-рецептор, ячейка – ячейка, а также взаимодействия клеток с патогенами.[4] Было показано, что Neu5Gc участвует во множестве процессов у мышей, включая белковый обмен, преобразование сигнала, метаболизм большинства органических молекул и иммунитета.[7]

Группа крови кошки AB

Смотрите также: Группа крови (не человек)

В группа крови поскольку кошка в основном покрывается системой группы крови AB, определяемой аллелями CMAH, которыми обладает кошка. Большинство типов A, по-видимому, преобладает над рецессивным типом B, который чаще встречается только у некоторых пород. Тип «AB», по-видимому, выражается третьим рецессивным аллелем.[16]

Функция у человека

Neu5Gc был обнаружен в нормальных тканях человека, а более крупные количества обнаружены в тканях плода.[10] и раковые[17] ткани. Исследования показывают, что Neu5Gc может быть отличным маркером раковых клеток.[17] Так как Neu5Gc можно сделать только функциональным CMAH, который не присутствует у людей, исследователи искали альтернативные источники Neu5Gc у людей.[18] Текущие исследования показывают, что Neu5Gc включается в ткани человека при потреблении красного мяса и молочных продуктов.[18][11] Этот процесс регистрации включает макропиноцитоз, доставка в лизосома, и экспорт бесплатного Neu5Gc в цитозоль через транспортер сиалина.[18][12]

Поскольку Neu5Gc отличается от Neu5Ac только одним кислородом, человек обращается с ним как с нативной сиаловой кислотой. биохимические пути.[12] Однако иммунная система работает иначе; у всех людей есть различные количества разнообразного спектра антител против Neu5Gc.[11] Если Neu5Gc постоянно включается в ткани из-за диеты, богатой красным мясом и молочными продуктами, антитела против Neu5Gc вызывают хроническое воспаление, особенно в кровеносных сосудах и слизистой оболочке полых органов.[11] Эти сайты также являются обычным местом для атеросклероз и эпителиальные карциномы Оба эти явления связаны с употреблением красного мяса и молочных продуктов и усугубляются хроническим воспалением.[19] Употребление красного мяса и хроническое воспаление также связаны с такими заболеваниями, как диабет 2 типа и возрастные зависимости. дегенерация желтого пятна, поэтому Neu5Gc также может быть связан с развитием этих нарушений.[11][12]

Последние данные показывают, что гипоксический условия в карциномы может повышать экспрессию лизосомального транспортера сиаловой кислоты, необходимого для включения Neu5Gc в ткани человека.[19][12] Кроме того, факторы роста может активировать усиленный макропиноцитоз, что может увеличить включение Neu5Gc.[12] Исследования показали, что ткани плода также способны поглощать Neu5Gc из источников питания матери, что может объяснять повышенные уровни Neu5Gc у плода человека.[19]

Наличие Neu5Gc в различных биотерапия полученные из продуктов животного происхождения могут повлиять на здоровье человека и все еще изучаются.[11] Некоторые осложнения могут включать реакции иммунной гиперчувствительности, уменьшенный период полураспада биотерапевтического в обращении, иммунный комплекс образование, повышение концентрации антител Neu5Gc, усиление иммунореактивность против биотерапевтического полипептида и напрямую загружает больше Neu5Gc в ткани.[19]

Последствия для эволюции человека

Псевдогены, такие как CMAH можно использовать для изучения аллель фиксация и демографическая история.[20] Анализ CMAH гаплотип разнообразие использовалось для изучения демографической истории человечества во время Плио-плейстоцен.[20]

Функциональная потеря CMAH после того, как отличие человека от человекообразных обезьян имеет несколько последствий для его роли в человеческом развитии, в том числе менее ограниченный рост мозга и повышенная выносливость при беге, две черты, которые считаются важными для эволюции человека.[9][21] У большинства млекопитающих CMAH выражение подавляется в головном мозге, а экспериментальная активация CMAH смертельно опасен для мышей.[9] Экспериментальный CMAH потеря у мышей увеличивает беговую выносливость и снижает мышечную усталость, что могло быть полезно для Гомо во время фиксации гена.[21]

Последствия для патогенности

Потеря Neu5Gc у людей могла способствовать устойчивости к универсальным патогены и увеличился патогенность патогенов, специфичных для человека.[22] Специфично для человека холера, который использует сиаловые кислоты хозяина для запуска желудочно-кишечного ответа, предпочтительно использует Neu5Ac и ингибируется Neu5Gc.[22]

Нефункционализация из CMAH сделал людей более восприимчивыми к некоторым вирусы за счет уменьшения разнообразия сиаловой кислоты.[10] Вирусы, которые связываются с Neu5Ac перед проникновением в клетку, усиливаются за счет высокой плотности Neu5Ac, которая снизилась бы, если бы другие сиаловые кислоты присутствовали в организме человека. клеточные мембраны.[10] Например, самая серьезная форма малярия в людях, P. falciparum, связывается с Neu5Ac на мембране красные кровяные тельца.[10][19] В отличие от этих негативных эффектов, потеря CMAH должны фактически защищать людей от любого вируса, нацеленного на Neu5Gc, например, тех, которые вызывают диарейные заболевания в животноводстве[10] , Кишечная палочка K99, трансмиссивный гастроэнтерит, коронавирус (TGEV),[19] и обезьяний вирус 40 (SV40).[19]

Рекомендации

  1. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000016756 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ а б Кавано Т., Кояма С., Такемацу Х., Кодзуцуми Й., Кавасаки Х., Кавасима С. и др. (Июль 1995 г.). «Молекулярное клонирование гидроксилазы цитидинмонофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты. Регулирование видоспецифической и тканеспецифической экспрессии N-гликолилнейраминовой кислоты». Журнал биологической химии. 270 (27): 16458–63. Дои:10.1074 / jbc.270.27.16458. PMID  7608218.
  5. ^ а б c d е ж Ирие А., Кояма С., Козуцуми Ю., Кавасаки Т., Сузуки А. (июнь 1998 г.). «Молекулярная основа отсутствия N-гликолилнейраминовой кислоты в организме человека». Журнал биологической химии. 273 (25): 15866–71. Дои:10.1074 / jbc.273.25.15866. PMID  9624188.
  6. ^ «Ген Entrez: CMAH цитидинмонофосфат-N-ацетилнейраминовая кислота гидроксилаза (CMP-N-ацетилнейраминовая монооксигеназа)».
  7. ^ а б Квон Д. Н., Чанг Б. С., Ким Дж. Х. (2014). «Экспрессия генов и анализ путей воздействия дезактивации CMAH на легкие, почки и сердце мыши». PLOS ONE. 9 (9): 1–13. Bibcode:2014PLoSO ... 9j7559K. Дои:10.1371 / journal.pone.0107559. ЧВК  4167996. PMID  25229777.
  8. ^ «CMAHP цитидинмонофосфо-N-ацетилнейраминовая кислота гидроксилаза, псевдоген [Homo sapiens (человек)]». NCBI GenBank. 12 октября 2019.
  9. ^ а б c d е Чоу Х.Х., Хаякава Т., Диаз С., Крингс М., Индриати Э., Лики М. и др. (Сентябрь 2002 г.). «Инактивация гидроксилазы CMP-N-ацетилнейраминовой кислоты произошла до расширения мозга во время эволюции человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (18): 11736–41. Bibcode:2002PNAS ... 9911736C. Дои:10.1073 / pnas.182257399. ЧВК  129338. PMID  12192086.
  10. ^ а б c d е ж Варки А (2001). «Потеря N-гликолилнейраминовой кислоты в организме человека: механизмы, последствия и значение для эволюции гоминидов». Американский журнал физической антропологии. Дополнение 33: 54–69. Дои:10.1002 / ajpa.10018. ЧВК  7159735. PMID  11786991.
  11. ^ а б c d е ж Падлер-Каравани В., Ю Х, Цао Х, Чохавала Х, Карп Ф, Варки Н. и др. (Октябрь 2008 г.). «Разнообразие специфичности, численности и состава антител против Neu5Gc у нормальных людей: потенциальные последствия для болезни». Гликобиология. 18 (10): 818–30. Дои:10.1093 / glycob / cwn072. ЧВК  2586336. PMID  18669916.
  12. ^ а б c d е ж Варки А (май 2010 г.). «Доклад на коллоквиуме: уникальная человеческая эволюция генетики и биологии сиаловой кислоты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 Дополнение 2 (приложение 2): 8939–46. Bibcode:2010PNAS..107.8939V. Дои:10.1073 / pnas.0914634107. ЧВК  3024026. PMID  20445087.
  13. ^ а б Шоу Л., Шауэр Р. (июнь 1988 г.). «Биосинтез N-гликолоилнейраминовой кислоты происходит путем гидроксилирования CMP-гликозида N-ацетилнейраминовой кислоты». Биологическая химия Хоппе-Зейлер. 369 (6): 477–86. Дои:10.1515 / bchm3.1988.369.1.477. PMID  3202954.
  14. ^ а б c d е ж Пери С., Кулкарни А., Фейертаг Ф., Бернинсоне П.М., Альварес-Понсе Д. (январь 2018 г.). «Филогенетическое распределение гидроксилазы CMP-Neu5Ac (CMAH), фермента, синтезирующего провоспалительный ксеноантиген человека Neu5Gc». Геномная биология и эволюция. 10 (1): 207–219. Дои:10.1093 / gbe / evx251. ЧВК  5767959. PMID  29206915.
  15. ^ а б Гадери Д., Спрингер С.А., Ма Ф., Коэн М., Секрест П., Тейлор Р. Э., Варки А., Гагнё П. (2011). «Половой отбор по женскому иммунитету против отцовских антигенов может исправить потерю функции аллелей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (43): 17743–48. Bibcode:2011PNAS..10817743G. Дои:10.1073 / pnas.1102302108. ЧВК  3203784. PMID  21987817.
  16. ^ Бигиньоли Б., Ниини Т., Гран Р.А., Педерсен Н.С., Миллон Л.В., Полли М. и др. (Июнь 2007 г.). «Мутации цитидинмонофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты гидроксилазы (CMAH), связанные с группой крови домашней кошки AB». BMC Genetics. 8: 27. Дои:10.1186/1471-2156-8-27. ЧВК  1913925. PMID  17553163.
  17. ^ а б Малых Ю.Н., Шауэр Р., Шоу Л. (2001). «N-Гликолилнейраминовая кислота в опухолях человека». Биохимия. 83 (7): 623–34. Дои:10.1016 / s0300-9084 (01) 01303-7. PMID  11522391.
  18. ^ а б c Tangvoranuntakul P, Gagneux P, Diaz S, Bardor M, Varki N, Varki A, Muchmore E (октябрь 2003 г.). «Поглощение человеком и включение иммуногенной нечеловеческой диетической сиаловой кислоты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (21): 12045–50. Bibcode:2003ПНАС..10012045Т. Дои:10.1073 / pnas.2131556100. ЧВК  218710. PMID  14523234.
  19. ^ а б c d е ж грамм Варки А (апрель 2009 г.). «Множественные изменения в биологии сиаловой кислоты в ходе эволюции человека». Журнал гликоконъюгатов. 26 (3): 231–45. Дои:10.1007 / s10719-008-9183-z. ЧВК  7087641. PMID  18777136. S2CID  13169985.
  20. ^ а б Хаякава Т., Аки И., Варки А., Сатта Ю., Такахата Н. (2005). «Фиксация человеческого псевдогена CMP-N-ацетилнейраминовой кислоты гидроксилазы и значение разнообразия гаплотипов для эволюции человека». Генетика. 172 (2): 1139–46. Дои:10.1534 / генетика.105.046995. ЧВК  1456212. PMID  16272417.
  21. ^ а б Окерблом Дж., Флетес В., Патель Х. Х., Шенк С., Варки А., Брин Э. К. (2018). «Человекоподобная инактивация Cmah у мышей увеличивает выносливость при беге и снижает утомляемость мышц: последствия для эволюции человека». Труды Королевского общества B: биологические науки. 285 (1886): 20181656. Дои:10.1098 / rspb.2018.1656. ЧВК  6158528. PMID  30209232.
  22. ^ а б Алиссон-Сильва Ф., Лю Дж. З., Диаз С. Л., Дэн Л., Гаро М. Г., Марчеллетта Р., Чен Х и др. (2018). «Эволюционная потеря эпителиальной экспрессии Neu5Gc и видоспецифическая восприимчивость к холере». Патогены PLOS. 14 (6): 1–20. Дои:10.1371 / journal.ppat.1007133. ЧВК  6023241. PMID  29912959.

дальнейшее чтение